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1、质质量控制量控制实验实验室管理室管理DESIGNED BY BOYA1 质量控制质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。什么是什么是“质量控制质量控制” ？2 实验室实验室 是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实、客观、准确的检验数据，为质量评估提供依据。实验室实验室 有别于其他部门，是用数据说话的部门，具有不可替代的作用。因此，实验室首先要有良好的职业行为，公正、客观地报告每一项，每一系列的数据和结果；其次数据必须正确、可靠、可追
2、溯。3 人测环法料机实验室管理的核心要素实验室管理的核心要素组织机构、人员培训、上岗资格确认、岗位职责适宜的设备、设备的校验、维护样品、标准品、对照品、试剂试液管理质量标准、操作SOP、方法验证、检验记录等实验室布局、设施与环境检测误差控制、OOS/OOT调查4 第1章1、人第2章2、机第3章3、料第4章4、法第5章5、环第6章6、测目目录录CONTENTS5 第1章1、人第2章2、机第3章3、料第4章4、法第5章5、环第6章6、测目目录录CONTENTS6 合理的组织结构合理的组织结构 应建立分工合理，职责清晰的实验室组织机构；能够独立独立地完成实验室的检测工作，并对检测结果及报告负责。7
3、人员要人员要求求教育背景教育背景相关专业、学历要求岗位职责岗位职责熟悉岗位职责资质确认资质确认动物饲养、高压操作、微生物/无菌检验基本技能基本技能操作技能、仪器操作培训培训专业培训、资质培训、操作培训知识知识知识积累、学习能力8 第1章1、人第2章2、机第3章3、料第4章4、法第5章5、环第6章6、测目目录录CONTENTS9 仪器设备管仪器设备管理理仪器设备确认仪器（包括硬件、软件）性能能够满足试验要求仪器性能确认量值溯源，保证测量设备准确可靠外部/内部校准定期维护保养，保证仪器设备正常运行维护及时记录，便于追溯检验过程使用记录10 01实验室应配备能正确进行抽样和检验所需要的仪器设备。02
4、实验室使用的仪器设备的种类、数量、各种参数应能满足所承担的药品检验的需要，并有必需的备品、备件和附件。03仪器的量程、精度和分辨率等应能达到被测样品的标准技术指标的要求，并经计量检定部门检定合格。04实验室所使用的软件也是实验室设备的一部分。设备管理基本要求设备管理基本要求11 仪器验证确认仪器验证确认n制定仪器验证确认管理程序；n规定仪器验证确认的周期；n制定仪器验证确认方案；n仪器软件也需要进行确认。验证确认设计确认DQ安装确认IQ性能确认PQ运行确认OQ采购管理；URS确认；验收确认；验收安装；仪器变更安装地点；仪器故障维修后安装；仪器运行确认；定期确认；仪器故障维修后确认；仪器性能确认
5、；定期确认；仪器故障维修后性能确认；12 仪器校准仪器校准要求要求v 第九十条第九十条应应当按照操作当按照操作规规程和校准程和校准计计划定划定期期对对生生产产和和检验检验用衡器、量具、用衡器、量具、仪仪表、表、记录记录和控制和控制设设备备以及以及仪仪器器进进行校准和行校准和检查检查，并保存相关，并保存相关记录记录。校准。校准的量程范的量程范围应围应当涵盖当涵盖实际实际生生产产和和检验检验的使用范的使用范围围。v第九十一条第九十一条应应当确保生当确保生产产和和检验检验使用的关使用的关键键衡衡器、量具、器、量具、仪仪表、表、记录记录和控制和控制设备设备以及以及仪仪器器经过经过校准，校准，所得出的数
6、据准确、可靠。所得出的数据准确、可靠。v第九十二条第九十二条应应当使用当使用计计量量标标准器具准器具进进行校准，行校准，且所用且所用计计量量标标准器具准器具应应当符合国家有关当符合国家有关规规定。校准定。校准记记录应录应当当标标明所用明所用计计量量标标准器具的名称、准器具的名称、编编号、校准有号、校准有效期和效期和计计量合格量合格证证明明编编号，确保号，确保记录记录的可追溯性。的可追溯性。v第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。校准有效期。v第九十四条不得使用未
7、经校准、超过校准有第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。制的设备、仪器。v 第二百二十一条第二百二十一条 质量控制实验室应当至少有质量控制实验室应当至少有下列详细文件下列详细文件7.仪器校准和设备使用、清洁、维仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。护的操作规程及记录。 13 仪器校准要求仪器校准要求校准要求校准要求内内/外部校准外部校准分析仪器的校准可以分为内部校准和外部校准； 外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。标准的制定标准的制定国家强制校准的，根据国家计量检定规程进行
8、校准；非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应在仪器校准规程中详细规定量值溯源量值溯源实验室应建立对测量标准、作为测量标准物质以及用作检测和校准的测量及检测设备进行使用、校准、控制等系统管理，保证量值的有效传递。用于实验分析的设备、仪器，测量仪表都应该进行校准，包括简单的测量仪器如温度计，密度计，熔点仪，和复杂的分析仪器如HPLC，TOC等14 分析天平校准要求示例分析天平校准要求示例METTLER AX205 分析天平 ：可读性：0.00001g ， 称量范围10mg200g 接受标准接受标准 校准周期校准周期 测试方法测试方法 项目项目不得超过不得超过0.15mg 每年每年 用用100
9、g的标准砝码进行称量，的标准砝码进行称量，计算不同位置的示值误差。计算不同位置的示值误差。 偏载偏载不得超过不得超过0.15mg 每年每年 用用200g的标准砝码称量的标准砝码称量6次，次，计算最大示值与最小示值的差计算最大示值与最小示值的差值值重复性重复性 0.01g M 5g: 0.05mg 5g M 20g: 0.1mg 20g M 200g: 0.15mg 每年每年 称量标准砝码组：称量标准砝码组：10mg，1g，5g，20g，100g，200g，计算示值误差。计算示值误差。 线性线性 -每月每月按使用说明书规定进行按使用说明书规定进行 内置校准功能内置校准功能 0.001g (根据根
10、据USP不确定度不确定度0.1%的要的要求求) 每天每天1g（E2） 天平日检天平日检 0.1mg (根据根据USP不确定度不确定度0.1%的要的要求求) 100mg（E2） 符合检定要求符合检定要求 每年每年JJG 1036-2008 国家强制检定国家强制检定 15 第1章1、人第2章2、机第3章3、料第4章4、法第5章5、环第6章6、测目目录录CONTENTS16 取样的重要性取样的重要性物料污染取样操作不规范，可能会给物料带入污染、混淆的风险，从而影响产品质量样品污染取样操作不规范，可能会污染样品，从而影响检验结果，如无菌试验、热原试验等人员安全取样操作不规范，有可能会导致人员的伤害，如
11、烫伤、有毒有害物质吸入等不具代表性取样不规范，所取样品不具代表性，检测结果不可信17 SEO物料取样应在专用的取样间中进行能够防止污染及交叉污染洁净度级别应不低于被取物料的生产环境Photography 用已清洁的器具无菌物料取样器具必须无菌SEO经过专门的取样知识的培训有相应的安全防护防止污染及交叉污染Photography 整个取样过程能够熟练地操作，并在取样过程中辨识风险点，防止污染及交叉污染及混淆SEO取样原则取样原则取样取样控制点控制点取样环境取样环境取取样样人人员员取样器具取样器具取样文件取样文件有相应的取样程序文件取样记录、环境监测记录取样标签等取样技术取样技术随机取样原则无菌样
12、品需包含最初、最终及偏差样品GB/T2828.1-2012、 ISO2859-1计算抽样检验程序取样的控取样的控制点制点18 检验过程出现偏差检验过程正常调查 结束（储运部）来货请检（QA）下达检验指令QC取样样品分发检验流程图检验流程图19 样品接收、编号、登记样品分发、使用、登记样品留样剩余样品处置样品管理流程样品管理流程20 使用使用发放发放效期效期储存储存购进购进验验收收进行验收检查、编号登记进行验收检查、编号登记过期或变质进行处置过期或变质进行处置制定合理的有效期并根据要求制定合理的有效期并根据要求进行储存进行储存从有资质从有资质/合格供应商购进合格供应商购进使用发放、记录使用编号使
13、用发放、记录使用编号处置处置标准物质、试剂、试液管理标准物质、试剂、试液管理21 毒剧药品、易制毒品管理毒剧药品、易制毒品管理接收、发放、使用有记录双人双锁、视频监控单独区域存放管理原则管理原则接收、发放、使用都有详细清晰的记录。单独区域存放、双人双锁、废物废液需要有资质机构处置，防止污染环境及人员22 第1章1、人第2章2、机第3章3、料第4章4、法第5章5、环第6章6、测目目录录CONTENTS23 实验室文件系统管理实验室文件系统管理系统协调从整体出发设计、编制文件，对影响检测质量的全部因素进行有效地控制，严密、协调，构成一个有机整体。文件制定的原则文件制定的原则系统、科学、可操作可操作
14、性所编制的文件应便于实施、检查、记录和追溯。科学合理对照相关标准和规范的要求，结合检验工作的特点和管理的现状，做到科学合理，有效地指导检验工作24 实验室文件系统类别实验室文件系统类别检验标准、实验室管理制度类检验操作规程仪器操作、维护、校验规程检验记录或报告原始数据25 要求：及时、完整、规范、可控记录管理记录管理记录记录 是所取得的结果是所取得的结果或提供完成活动的证据性文件或提供完成活动的证据性文件 是质量体系文件是质量体系文件 执行结果的客观证据执行结果的客观证据 是可追溯性是可追溯性 的依据的依据 是采取纠正措施是采取纠正措施 和预防措施的依据和预防措施的依据 是质量要求满足程度是质
15、量要求满足程度 或质量体系运行或质量体系运行 有效性的客观证据有效性的客观证据 是检测能力是检测能力 的客观证据的客观证据26 检验方法验证确认检验方法验证确认v分析方法分析方法验证验证的目的是的目的是判断采用的分析方法是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能否科学、合理，是否能有效有效评评价价产产品的内在品的内在质质量。量。v从本质上讲，方法验证从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检的分析方法能否符合检测项目的要求测项目的要求。2
16、7 检验方法验证确认检验方法验证确认药品检验依据药品检验依据中国药典国家标准注册标准行业标准内控标准方法验证方法验证对方法学参数进行全面验证，以证明方法适用于拟定的检验用途方法确认方法确认证明药典分析方法适用于被测样品，被测样品的质量可控，方法可行，同时还证明方法使用人员有能力成功地操作药典分析方法不需做确认的不需做确认的药典方法药典方法干燥失重、炽灼残渣、重金属、pH测定、相对密度、粘度、手工滴定123428 内容内容鉴别鉴别杂质定量杂质定量杂质限度杂质限度含量含量溶出溶出度度验证验证确认确认准确度-精密度-重复性-中间精密度-专属性-检测限-定量限-线性-范围-耐用性-检验方法验证确认检验
17、方法验证确认29 第1章1、人第2章2、机第3章3、料第4章4、法第5章5、环第6章6、测目目录录CONTENTS30 实验室布局、设施与环境实验室布局、设施与环境原则：应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。实验室常包括：理化检验室、生化检验室、滴定液标定室、分析天平室、精密仪器室、试剂存放室、干烤室、留样室、样品储藏室、培养室等。还应根据品种需要分别设置微生物限度检查室、无菌检查室、阳性菌室、高压灭菌室、实验动物房等。PCR实验室、病毒检测实验室等应该是独立区域。31 1 23 4理化实验室特殊检验需要对样品进
18、行前处理、提取的，应设置足够的气体排放设施；检验过程中排放有毒气体的仪器设备，应配备有效的气体排放收集罩。滴定液标定室应有温湿度监控设施，并有记录；非水滴定等过程应在有气体排放及收集的区域进行。 天平室、精密仪器室有防静电、防振动、防潮湿等设施；液相色谱仪等应有排气设施；红外分光光度计应有除湿设施；有温湿度记录。无菌/微生物检定室无菌室、微生物限度室应按洁净度要求设置洁净区或无菌隔离器；阳性实验室应设置生物安全柜；生物污染区应保持相对负压。32 第1章1、人第2章2、机第3章3、料第4章4、法第5章5、环第6章6、测目目录录CONTENTS33 控制检测误差控制检测误差质量控制的质量控制的核心
19、核心目的，是把分析测试目的，是把分析测试的误差控制在的误差控制在允允许范围内，保证分析许范围内，保证分析结果有一定的精密度和准确度，使分结果有一定的精密度和准确度，使分析数据在给定的置信水平内，析数据在给定的置信水平内，通过分通过分析数据反映样品的质量特性。析数据反映样品的质量特性。34 v测量的准确是相对的，绝对的准测量的准确是相对的，绝对的准确是不存在的。确是不存在的。v误差是可以控制的，受控的误差误差是可以控制的，受控的误差是允许的。是允许的。v好的检验员应该对自己在实验室好的检验员应该对自己在实验室的每一个操作做到心中有数。的每一个操作做到心中有数。v管理出质量，控制出质量。管理出质量
20、，控制出质量。控制检测误差控制检测误差35 误差的来源误差的来源误差常常不是独立的，而是联合作用的误差常常不是独立的，而是联合作用的v标准误差标准误差：测试总是相对进行的，基准物、参考物质、 标准器等，它们本身体现出来的量值就有误差，存在不确定度。v装置误差装置误差：仪器的转换系统、传输系统、指示系统对测量和被测量单位的影响；制造仪器的误差；仪器调试不良的误差。v环境误差环境误差：工作环境、仪器的使用条件等引起测量的误差。v人员误差人员误差：测试人员感觉器官的差异、敏感性和固有习惯等产生的误差。v方法误差方法误差：方法本身不够完善引起的误差。36 误差的分类和特点误差的分类和特点 系统误差系统
21、误差由确定原因引起；具有倾向性；重复出现，有一定规律不对称性不服从正态分布增加测量次数不能抵偿随机误差随机误差由偶然因素引起无倾向性不固定对称性测定次数足够符合正态分布抵偿性：误差的算术均值随测量次数的无限增加而趋于零。过失误差过失误差由失误造成的误差；实验室管理（如AD、CAPA等）、人员培训可以有效减少过失误差37 系统误差影响分析的准确度，系统误差影响分析的准确度，随机误差影响分析的精密度，从而影响分析的准确度随机误差影响分析的精密度，从而影响分析的准确度38 实验室内质控实验室内质控应考虑应考虑检验量检验结果的用途检验检测方法本身的稳定性和复杂性对技术人员经验的依赖程度人员能力和经验、
22、人员数量和变动情况新采用的方法实验室间质控实验室间质控应考虑应考虑定期使用标准物质（参考物质）进行监控和使用次级标准物质（参考物质）进行内部质量控制进行实验室间的比对或能力验证计划使用相同的或不同的方法进行重复检测对留样进行再次检测检测结果质量保证检测结果质量保证39 实验室质控图实验室质控图40 OOS调查调查GMP第二百二十四条第二百二十四条质量控制实验室应当建质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，规程进行完整的调查，并有相应的记录。并有相应的记录。 41 OOS调查调
23、查OOS定义：检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形，成为超标定义：检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形，成为超标结果。结果。OOE定义：检验结果超出历史的、预期的或先前趋势的结果，成为超预期定义：检验结果超出历史的、预期的或先前趋势的结果，成为超预期结果。结果。OOT定义：指随着时间变化，在质量标准限度内，但是超出历史的预期或定义：指随着时间变化，在质量标准限度内，但是超出历史的预期或先前的趋势，成为超趋势结果。先前的趋势，成为超趋势结果。 分析错误产品错误样品错误未知错误01020304OOS来源42 OOS调查原则：调查原则：1、检验数据或结果应默认为有效（无论它是否符合质
24、量标准），不能随意丢弃。2、一旦出现OOS结果，必须进行调查。即使已根据该结果判定产品为不合格。3、OOS调查应规定时限要求。4、若实验室调查没有找到原因，应开展外源性调查 43 OOS调查流程调查流程调调查查阶段阶段1 实验室初步调查，证明是否为明显的分析错误。经过以上初始调查，应得到明确的结论证明OOS是否为明显的试验室错误引起，否则，需进行到调研阶段2。如调研阶段1证明OOS非明显的试验室错误引起，则立即向相关部门发出OOS通知单。调调查查阶段阶段2 此阶段包括全面实验室调查和外源性调查。进一步的实验室调查报告应规定的时限内完成。当调查不能按时完成时，需有阶段报告，详细描述需要增加的工作和完成时间。44
