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1、FGFR的下游信号通路：RASRafMapk信号通路目录RASRafMapk信号通路的组成1此信号通路的信号传导过程2RASRafMapk信号通路与肿瘤的关系31、RASRafMapk信号通路的组成1、Grb2(接头蛋白) 信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子和下游信号转导分了，通过蛋白质相互作用结构域介导蛋白质的相互作用。2、Sos(鸟苷酸交换因子)SOS是低分子量G蛋白的正调节因子，含有可以被Grb2的SH3识别和结合的模体结构。在Ras通路中SOS结合到Grb2后被活化，作用于低分子量G蛋白开关Ras，促进Ras蛋白释放GDP结合GTP。3、Ras(GTP结合蛋白)
2、 RAS蛋白是一种小的GTP结合蛋白，具有GTP酶结构域，结合GTP为失活状态，结合GTP为活化态，所以RAS蛋白具有分子开关的作用。4、Mapk系统 包括MAPKKK/Raf、MAPKK、 MAPK/ERK Ras与Raf结合并激活Raf Raf结合并磷酸化MAPKK的Ser/Thr使之激活 MAPKK磷酸化MAPK的Ser/Thr使之激活。2、RASRafMapk信号通路http:/ 肿瘤中 ERKs调节着细胞的增殖、分化和存活，是多种生长因子（EGF、NGF、PDGF等）的下游蛋白，ERK和其信号途径在肿瘤侵袭和转移过程中起中介和放大信号的作用，一方面接受大量来自生长因子、丝裂原、环境刺
3、激等的信号，另一方面通过ERK信号级联反应作用于核转录因子如AP-1、NF-B等，调控基因表达。在许多人类的癌症（如口腔癌、黑色素瘤 、乳腺癌等）中都可发现ERK的过度激活。 MAPK通路将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，调节细胞生长、分化、增殖、凋亡和迁移等。目前，已开始寻找针对ERK途径中各个环节的抑制物，用以切断信号转导的途径，来抑制肿瘤。 2、原因： 受体酪氨酸激酶的异常激活或RAS或RAF基因的获得性功能突变。3、通路的靶点： RAS、Raf、Mapk等4、抑制ERK/MAPK信号转导途径的方法:(1) 利用抑制剂破坏主要靶蛋白的结构和功能 Ras蛋白必须经过“法尼基转移酶”法尼基
4、化后才能成长为成熟蛋白，参与Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路，调控细胞的增殖和恶性转化。故，抑制“法尼基转移酶”可以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖。上游信号酪氨酸激酶或性其他通路通路前SAS成熟的Ras蛋白激活的Raf蛋白激活的MEK激活的MAPK其他通路细胞核的转录因子激活法尼酰基转移酶抑制剂Raf激酶抑制剂MAPK抑制剂(2)抑制靶蛋白之间的相互作用,阻止信号转导 Raf-l的活化需要Ras效应子结构域和Raf-l的Ras结合结构域,以及Raf-l半胧氨酸富集区和Ras的另外一个区域(可能是一个法尼基团)的相互作用。人工合成的,ulindac衍生物、肤、高亲合力的抗体R
5、NAaPtamer(一类由核糖核酸组成的化合物,可以直接与目标蛋白结合并抑制该蛋白的活性)作用于这些部位,可阻止Ras和Raf的相互作用;亦可人工合成一段肤,竟争结合ERK在MEK上的结合位点,抑制ERK的活化。(3)利用反义核苷酸技术使靶分子功能缺失从而阻断级联反应 人类所有癌症中约有30%发现Ras突变,其大多数的点突变存在于Ras与鸟昔酸发生相互作用的结构域。突变型Ras蛋白对抗GAP对其内源活性的负调节,在失控细胞中连续产生活跃的有丝分裂信号。利用反义核昔酸技术阻断突变的Ras蛋白与其信号分子GEF、GrbZ一505等的相互作用,增加GAP的活性,使Ras与GAP的结合中止,从而阻断该
6、信号转导途径,抑制肿瘤细胞的生长。ERK抑制剂RAS抑制剂Raf抑制剂FR180204是ATP竞争性ERK1和ERK2抑制剂arglabin（法尼酰基转移酶抑制剂）索拉非尼（一种多靶点激酶抑制剂，可以同时抑制VEGFR-2,3，PDGFR，Raf和Flt-3）去氢钩藤碱(Corynoxeine)是是ERK1/2高效抑制剂Salirasib是S-farnesyl cysteine的类似物，能干扰活性GTP与Ras的结合。BRAF inhibitor（BRAF抑制剂对BRAF有很好抑制活性。）TIC10(ONC201 isomer)是口服活性的稳定化合物，能抑制Akt和ERK，能透过血脑屏障，可诱导TRAILOncrasin-1是高效的抗癌抑制剂，能低浓度下杀死各种K-Ras突变型人肺癌细胞。
