口服降糖药物的应用修改

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1、口服降糖药物的应用口服降糖药物的应用口服降糖药物的应用口服降糖药物的应用2007.042007.04口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分 糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平

2、平平平, , , ,以防止和延缓并发症的发生和发展以防止和延缓并发症的发生和发展以防止和延缓并发症的发生和发展以防止和延缓并发症的发生和发展 临床实践证明临床实践证明临床实践证明临床实践证明: : : : 单纯饮食和运动疗法仅对少部分的单纯饮食和运动疗法仅对少部分的单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2 2 2型糖尿病患型糖尿病患型糖尿病患者发病初期有效。者发病初期有效。者发病初期有效。大部分大部分大部分( ( (约占约占约占90%90%90%以上以上以上) ) )的的的2 2 2型糖型糖型糖尿病患者是需用药物治疗的尿病患者是需用药物治疗的尿病患者是需用药物治疗的口服抗糖口服抗糖口服抗糖口服抗糖尿病

3、药尿病药尿病药尿病药( ( ( (OAD)OAD)OAD)OAD)降糖药降糖药( (OHA)OHA)抗高血抗高血糖药糖药( (AHA)AHA)SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈)双胍类(二甲双胍)糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮). . .口服抗糖尿病药（口服抗糖尿病药（OADOAD）类型类型理想的理想的理想的理想的口服抗糖尿病药口服抗糖尿病药口服抗糖尿病药口服抗糖尿病药应具备：应具备：应具备：应具备：良好的安全性和满意的降糖效果良好的安全性和满意的降糖效果良好的安全性和满意的降糖效果良好的安全性

4、和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从方便的服药方法，具有很好的口服药依从方便的服药方法，具有很好的口服药依从方便的服药方法，具有很好的口服药依从 性，便于长期遵医嘱治疗性，便于长期遵医嘱治疗性，便于长期遵医嘱治疗性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量提高病人的生活质量提高病人的生活质量提高病人的生活质量评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应评价抗糖尿病药物

5、疗效的新标准除降血糖外还应能减少能减少能减少能减少 细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸浓度）浓度）浓度）浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶作用、减少血栓形成增加纤溶作用、减少血栓形成增加纤溶作用、减少血栓形成增加纤溶作用、减少血栓形成各类口服抗糖尿病药的作用部位

6、各类口服抗糖尿病药的作用部位各类口服抗糖尿病药的作用部位各类口服抗糖尿病药的作用部位诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂 磺脲类药物（磺脲类药物（SulfonylureasSulfonylureas，SUSU）作用机制作用机制作用机制作用机制 1.1.1.1.对胰岛的作用对胰岛的作用对胰岛的作用对胰岛的作用刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 与细胞膜上SU- R结合抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道 K+外流减少, -cell膜

7、除极 Ca2+通道开放, Ca2+内流 INS分泌颗粒外排 INS分泌增加 故故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛细胞 2.2.2.2.胰外降血糖作用胰外降血糖作用胰外降血糖作用胰外降血糖作用 改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、 骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。M Mllerller等通过测等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BGPI

8、/BG来确来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。也说明其胰外作用最强。研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其磺脲类药物，其PI/BG PI/BG 比值的排列顺序如下：比值的排列顺序如下： 格列美脲格列美脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列齐特格列齐特 格列本脲格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。表明格列美脲的胰外作用最强。磺脲类药物种类磺脲类药物种类磺脲类药物种类磺脲类药物种类qq第一代第一代第一代第一代甲磺丁脲甲磺丁脲甲磺

9、丁脲甲磺丁脲 ( ( ( ( tolbutamidetolbutamidetolbutamidetolbutamide)( D860)( D860)( D860)( D860)氯磺丙脲氯磺丙脲氯磺丙脲氯磺丙脲 ( ( ( ( chlorpropamidechlorpropamidechlorpropamidechlorpropamide) ) ) )qq第二代第二代第二代第二代格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲 ( ( ( ( glibenclamideglibenclamideglibenclamideglibenclamide)()()()(优降糖优降糖优降糖优降糖) ) ) )格列奇特格列

10、奇特格列奇特格列奇特 ( ( ( ( gliclazidegliclazidegliclazidegliclazide)()()()(达美康达美康达美康达美康 ) ) ) )格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪 ( ( ( ( glipizideglipizideglipizideglipizide)()()()(美吡达美吡达美吡达美吡达 ) ) ) )格列喹酮格列喹酮格列喹酮格列喹酮 ( ( ( ( gliquidonegliquidonegliquidonegliquidone)()()()(糖适平糖适平糖适平糖适平 ) ) ) )qq第三代第三代第三代第三代 格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲

11、 ( ( ( ( glimepirideglimepirideglimepirideglimepiride)()()()(亚莫利亚莫利亚莫利亚莫利) ) ) )磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学化学化学化学化学 成分成分成分成分 格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲 格列奇特格列奇特格列奇特格列奇特 格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 格列喹酮格列喹酮格列喹酮格列喹酮 格列美格列美格列美格列美脲脲脲脲 ( ( 优降糖）优降糖）优降糖）优降糖） ( (达美康达美康达美康达美康 ) ( ) (美吡达美

12、吡达美吡达美吡达) () (瑞易宁瑞易宁瑞易宁瑞易宁) () (糖适平糖适平糖适平糖适平) ) (亚莫利亚莫利亚莫利亚莫利)达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间 3434h 34h 12h 612h 23h h 34h 12h 612h 23h 23h23h半衰期半衰期半衰期半衰期 612612h 612h 24h h 612h 24h 24h24h 1.53h 9h1.53h 9h药效时间药效时间药效时间药效时间 16241624h 1020h 812h 24 h 812h h 1020h 812h 24 h 812h 24h24h清除途径清除途径清除途径清除途径 50%50%尿尿尿尿 6070

13、% 6070%尿尿尿尿 90% 90%尿尿尿尿 90% 90%尿尿尿尿 5% 5%尿尿尿尿 60%60%尿尿尿尿 50%50%粪便粪便粪便粪便 2030% 2030%粪便粪便粪便粪便 10% 10%粪便粪便粪便粪便 10% 10%粪便粪便粪便粪便 95% 95%粪便粪便粪便粪便 40%40%粪便粪便粪便粪便代谢物代谢物代谢物代谢物 有降糖作用有降糖作用有降糖作用有降糖作用 抑制血小板抑制血小板抑制血小板抑制血小板 抑制血小板抑制血小板抑制血小板抑制血小板 聚集降血糖聚集降血糖聚集降血糖聚集降血糖 聚集降血糖脂聚集降血糖脂聚集降血糖脂聚集降血糖脂降糖效果降糖效果降糖效果降糖效果 + + + +

14、+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使持续时间长导致永久性神经损害，老年人使持续时间长导致永久性神经损害，老年人使持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始。用应从小剂量开始。用应从小剂量开始。用应从小剂量开始。格列

15、苯脲格列苯脲 格列奇特格列奇特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 格列喹酮格列喹酮 格列美脲格列美脲低血糖低血糖 + + + + + + + + +各种药物低血糖危险：各种药物低血糖危险：磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，血液学异常：溶血性贫血，血小板减少， 粒细胞缺乏粒细胞缺乏粒细胞缺乏粒细胞缺乏肝功

16、能异常（偶见）肝功能异常（偶见）肝功能异常（偶见）肝功能异常（偶见）体重增加体重增加体重增加体重增加磺脲类药物应用磺脲类药物应用磺脲类药物应用磺脲类药物应用非肥胖的非肥胖的非肥胖的非肥胖的2 2 2 2型糖尿病的首选（型糖尿病的首选（型糖尿病的首选（型糖尿病的首选（临床选择用药临床选择用药临床选择用药临床选择用药依据各依据各依据各依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用可与其他降糖药物联合应用可与其他降糖药物联合应用可与其他降糖药物联合应用在下

17、列情况下不宜使用在下列情况下不宜使用在下列情况下不宜使用在下列情况下不宜使用 a .1a .1a .1a .1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 b .b .b .b .妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期 c .c .c .c .肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全 d .d .d .d .有严重感染有严重感染有严重感染有严重感染、创伤创伤创伤创伤、应激应激应激应激 格列奈类药物（格列奈类药物（MeglitinideMeglitinide）作用机制作用机制作用机制作用机制以瑞格列奈以瑞格列奈以瑞格列奈以瑞格列奈( ( ( (诺和龙诺和龙诺和龙诺和龙) ) ) )为例，与为例，与

18、为例，与为例，与SUSUSUSU比较：比较：比较：比较：相同点：相同点：相同点：相同点： 也是通过与也是通过与SUR1SUR1结合结合，关闭，关闭 细胞膜中细胞膜中ATPATP依赖性钾通道依赖性钾通道, ,使使细胞膜去极化细胞膜去极化, , 钙通道开钙通道开放放钙离子内流增加钙离子内流增加, ,最终最终促进促进细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 格列奈类药物（格列奈类药物（MeglitinideMeglitinide）作用机制作用机制作用机制作用机制不同点：不同点：不同点：不同点： 1.1.格列奈类药物与格列奈类药物与SUR1SUR1的结合位点与的结合位点与SUSU不同，不同，与与SUR1SUR1的

19、结合和解离速度更快、作用时间更短、亲的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。和力更强。 2.2.可可模模拟拟正正常常人人生生理理性性胰胰岛岛素素分分泌泌, ,口口服服给给药药后后能能迅迅速速经经胃胃肠肠道道吸吸收收入入血血,15,15分分钟钟起起效效,1,1小小时时内内达达峰峰值值浓浓度度, ,半半衰衰期期仅仅1 1小小时时左左右右, ,约约经经4 4小小时时基基本本代谢清除代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。两餐之间不刺激胰岛素释放。 3.3.仅仅在在葡葡萄萄糖糖浓浓度度为为3 3 1010mmolmmol/L/L时时才才具具有有刺刺激胰岛素分泌作用激胰岛素分泌作用 瑞格列奈的特点：

20、瑞格列奈的特点：v具有双重作用具有双重作用, ,既可降低餐时高血糖又可降低既可降低餐时高血糖又可降低餐餐时游离脂肪酸时游离脂肪酸, ,有助于餐后血糖下降和改善有助于餐后血糖下降和改善IRIR及及细胞的脂毒性细胞的脂毒性v 有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究胞凋亡研究胞凋亡研究胞凋亡研究RissoRisso A et al. Am J A et a

21、l. Am J PhysiolPhysiol Endo & Endo & MetaboMetabo 2001; 281: 924-930. 2001; 281: 924-930. 血糖波动的临床意义血糖波动的临床意义正常葡萄糖正常葡萄糖 (5mM) 高葡萄糖高葡萄糖 (20mM)间歇间歇高葡萄糖高葡萄糖 (5/20mM)14 日日试试 验验 设设 计计Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. A = 正常葡萄糖正常葡萄糖 (5 mM)B = 高葡萄糖高葡萄糖 (20mM)C = 正常和高葡萄糖交替正常和高葡萄糖交

22、替 (5/20 mM)培养培养培养培养14141414日后的日后的日后的日后的人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞形态形态形态形态Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. 间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常增加内皮细胞凋亡增加内皮细胞凋亡Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. 在持续高葡萄糖培养环境中，在持续高葡萄糖培养环境中，在持续高葡萄糖培养环境中，在持续高葡萄糖培养环

23、境中，人脐静脉内皮人脐静脉内皮人脐静脉内皮人脐静脉内皮细胞细胞细胞细胞抑制凋亡基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2下降，促凋亡基因下降，促凋亡基因下降，促凋亡基因下降，促凋亡基因BaxBax表达增加表达增加表达增加表达增加间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡更多更多更多更多 Bcl-2Bcl-2几乎不能检测到几乎不能检测到几乎不能检测到几乎不能检测到BaxBax的表达更强的表达更强的表达更强的表达更强总结：血糖波动对内皮细胞的总结：血糖波动

24、对内皮细胞的损伤比持损伤比持续高糖状况还要严重续高糖状况还要严重Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. 研究结论研究结论研究结论研究结论瑞格列奈（诺和龙）的应用瑞格列奈（诺和龙）的应用瑞格列奈（诺和龙）的应用瑞格列奈（诺和龙）的应用0.54.0mg0.54.0mg0.54.0mg0.54.0mg，餐前餐前餐前餐前015015015015分钟服用，一日最大剂量分钟服用，一日最大剂量分钟服用，一日最大剂量分钟服用，一日最大剂量16161616mgmgmgmg以餐后血糖升高为主的以餐后血糖升高为主的以餐后血糖升高为主

25、的以餐后血糖升高为主的2 2 2 2型糖尿病患者，也可用于不型糖尿病患者，也可用于不型糖尿病患者，也可用于不型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。无活性代谢产物无活性代谢产物无活性代谢产物无活性代谢产物, 92%, 92%, 92%, 92%随胆汁排出随胆汁排出随胆汁排出随胆汁排出, , , ,仅仅仅仅 8% 8% 8% 8%经肾排泄故经肾排泄故经肾排泄故经肾排泄故适用于适用于适用于适用于2 2 2 2型糖尿病肾病者、老年糖尿

26、病患者。型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。疗效和安全性疗效和安全性疗效和安全性疗效和安全性瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低餐后血糖5.75.7mmoLmmoL/L/L瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖降低空腹血糖降低空腹血糖4.14.1mmoLmmoL/L/L瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈 降低降低降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%较少发生低血糖较少发生低血糖较少发生低血糖较少发生低血糖与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素

27、联用，增与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增加降糖效果。加降糖效果。加降糖效果。加降糖效果。使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依从性好。从性好。从性好。从性好。作用机制作用机制作用机制作用机制1.1.1.1.降血糖的作用机制降血糖的作用机制降血糖的作用机制降血糖的作用机制 (1)(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生

28、的结果。素的抵抗，抑制糖异生的结果。 ( (2)2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。双胍类药物双胍类药物( (BiguanideBiguanide）: :二甲双胍二甲双胍( (MetforminMetformin) ) 作用机制作用机制作用机制作用机制 1. 1. 1. 1.降血糖的作用机制降血糖的作用机制降血糖的作用机制降血糖的作用机制 (3)(3)、其它机制、其它机制 减轻体重是双胍类药物减轻体重是双

29、胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。糖作用不依赖于体重的下降。 双胍类药物双胍类药物( (BiguanideBiguanide）: :二甲双胍（二甲双胍（MetforminMetformin) )作用机制作用机制作用机制作用机制 (1)(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固

30、醇（脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-CLDL-C）和增加和增加高密度脂蛋白胆固醇（高密度脂蛋白胆固醇（HDL-CHDL-C）。）。与降糖及减轻体重无关。与降糖及减轻体重无关。 (2) (2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物激活物抑制物1 1（plasminogenplasminogen-activator inhibitor 1-activator inhibitor 1，PAI1PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。浓度、降低血小板的密度和聚集能力。双胍类药物双胍类药物( (BiguanideBiguanide）: :

31、二甲双胍（二甲双胍（MetforminMetformin) )2.2.2.2.降糖外的作用降糖外的作用降糖外的作用降糖外的作用二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学口服后口服后口服后口服后60606060从小肠迅速吸收从小肠迅速吸收从小肠迅速吸收从小肠迅速吸收达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间1 1 1 13 3 3 3h h h h半衰期为半衰期为半衰期为半衰期为1.51.51.51.54.04.04.04.0h h h h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢在体内不与血浆蛋白

32、结合，不在肝脏进行代谢口服后口服后口服后口服后2424242436363636h h h h全部以原形从尿中排出全部以原形从尿中排出全部以原形从尿中排出全部以原形从尿中排出 肾功不好肾功不好肾功不好肾功不好 肌肝清除率低者，药物半率期延长肌肝清除率低者，药物半率期延长肌肝清除率低者，药物半率期延长肌肝清除率低者，药物半率期延长 肾小球清除率低者，药物在血肾小球清除率低者，药物在血肾小球清除率低者，药物在血肾小球清除率低者，药物在血中蓄积中蓄积中蓄积中蓄积适应症适应症适应症适应症 (1)(1)、肥胖、肥胖/ /超重超重T2DT2D患者患者经运动及食疗经运动及食疗, ,血糖控制不血糖控制不良者为首

33、选药物；良者为首选药物；(2)(2)、在非肥胖、在非肥胖/ /超重的超重的T2DT2D患者，患者，磺脲类降糖药失磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药效者与双胍类联合用药, ,可能获得良效；可能获得良效；双胍类药物双胍类药物( (BiguanideBiguanide）: :二甲双胍（二甲双胍（MetforminMetformin) )适应症适应症适应症适应症 (3)(3)、T1DT1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖稳定血糖, ,改善胰岛素的敏感性改善胰岛素的敏感

34、性, ,减少胰岛素用量减少胰岛素用量; ;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGTIGT）向糖尿病发向糖尿病发展，可用于展，可用于IGTIGT患者。患者。双胍类药物双胍类药物( (BiguanideBiguanide）: :二甲双胍（二甲双胍（MetforminMetformin) )禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症1 1、糖尿病急性并发症、糖尿病急性并发症: :酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等酸性酸中毒等; ; 2 2、重度感染、手术、外伤等应激状态时、重度感

35、染、手术、外伤等应激状态时, ,应暂时停用应暂时停用, ,改用胰岛素治疗为宜改用胰岛素治疗为宜; ; T1DT1D不宜单独使用本品不宜单独使用本品; ;3 3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病、在肝肾功能不全、缺氧性疾病( (心衰、肺气肿、休心衰、肺气肿、休克克) )时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒酸酸中毒; ;双胍类药物双胍类药物( (BiguanideBiguanide）: :二甲双胍（二甲双胍（MetforminMetformin) )禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症双胍类药物双胍类药物( (BiguanideBiguanide）: :二

36、甲双胍（二甲双胍（MetforminMetformin) )4 4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；适用本药；5 5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6 6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。乳酸增高。副作用副作用副作用副作用 1 1、消化道反应、消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增

37、，饭中服用可以减轻不良反应；用可以减轻不良反应；2 2、乳酸性酸中毒、乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；血及老年人中多见；3 3、过敏反应。、过敏反应。双胍类药物双胍类药物( (BiguanideBiguanide）: :二甲双胍（二甲双胍（MetforminMetformin) )延缓葡萄糖吸收的药物：延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase-glucosidase inhibitor inhibitor，AGIAGI） 包括阿卡波糖（包括阿卡波糖（包括阿卡波糖（包括阿卡波糖（AcarboseAcarb

38、oseAcarboseAcarbose, , , ,拜糖平拜糖平拜糖平拜糖平）、）、）、）、伏格列伏格列伏格列伏格列波糖波糖波糖波糖（VogliboseVogliboseVogliboseVoglibose, , , ,倍欣倍欣倍欣倍欣）和米格列醇（和米格列醇（和米格列醇（和米格列醇（MiglitolMiglitolMiglitolMiglitol）。）。）。）。 AGIAGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占水化合物的热能占50%50%以上，以上，AGIAGI的降糖效果更为明的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降显。

39、长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。糖作用温和，效果持续。 降糖机制降糖机制降糖机制降糖机制 (1)(1)、AGIAGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的皮细胞刷状缘的- -糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）酶）, ,延缓延缓- -糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血

40、糖高峰低平，降低餐后血糖。血糖。 (2) (2)、AGIAGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。降低空腹血糖。 (3)(3)、另另有有报报告告认认为为, , AGIAGI除除降降糖糖作作用用外外, ,甘甘油油三三酯酯含含量量也也可可下下降降, ,可可能能通通过过纠纠正正餐餐后后血血糖糖, ,抑抑制制碳碳水水化化合合诱诱导导肝肝脏合成甘油三酯。脏合成甘油三酯。-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase-glucosidase in

41、hibitor inhibitor，AGIAGI）降糖机制降糖机制降糖机制降糖机制-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase-glucosidase inhibitor inhibitor，AGIAGI）与磺脲类药物不同的是与磺脲类药物不同的是: : 在降血糖时不刺激胰岛素分泌在降血糖时不刺激胰岛素分泌, ,有报告认为尚可有报告认为尚可降低血胰岛素水平降低血胰岛素水平, ,对轻中度超重式肥胖型对轻中度超重式肥胖型2 2型糖尿型糖尿病病, ,在单独饮食和运动治疗效果不佳时在单独饮食和运动治疗效果不佳时, ,糖苷酶糖苷酶- -抑抑制剂也可作为首选药物。制剂也可作为首选药物。与双胍类药物

42、不同的是与双胍类药物不同的是 : : 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间1 1 1 11.51.51.51.5h h h h半衰期半衰期半衰期半衰期2.79.62.79.62.79.62.79.6h h h h降低餐后高血糖降低餐后高血糖降低餐后高血糖降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌不促进胰岛素分泌不促进胰岛素分泌不促进胰岛素分泌大部分从消化道排出，肾排泄大部分从消化道排出，肾排泄大部分从消化道排出，肾排泄大部分从消化道排出，肾排泄2

43、 2 2 2适应症适应症适应症适应症-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase-glucosidase inhibitor inhibitor，AGIAGI） (1)(1)、空腹血糖在、空腹血糖在6.1-7.86.1-7.8mmolmmol/L/L、餐后血糖升高餐后血糖升高为主的为主的T2DT2D患者，是单独使用患者，是单独使用AGIAGI的最佳适应症。对于空的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。岛素合用。 (2) (2)、T1DT1D患者患者, ,与与胰岛素合用胰岛素合用, ,助于使血糖保持平

44、助于使血糖保持平稳。稳。 (3) (3)、治疗糖耐量低减（、治疗糖耐量低减（IGTIGT）患者，可延缓或减患者，可延缓或减少少T2DT2D发生。发生。禁忌症或不适应症禁忌症或不适应症禁忌症或不适应症禁忌症或不适应症-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase-glucosidase inhibitor inhibitor，AGIAGI）n 不能单独应用治疗不能单独应用治疗T1DMT1DM和重型和重型T2DM;T2DM;n 严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者; ;n 低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝低体

45、重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药; ; n 由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。n 妊娠及哺乳期妇女妊娠及哺乳期妇女; ;n 18 18岁以下儿童岁以下儿童。副作用副作用副作用副作用 n 胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药; n 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用

46、时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。n AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase-glucosidase inhibitor inhibitor，AGIAGI）胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（ThiazolidinedionesThiazolidinedionesThiazolidinedionesThiazolidinedi

47、ones，TZDTZDTZDTZD） TZDTZDTZDTZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体作用于肌肉、脂肪组织的核受体作用于肌肉、脂肪组织的核受体作用于肌肉、脂肪组织的核受体- - - -过氧化物酶增殖体激过氧化物酶增殖体激过氧化物酶增殖体激过氧化物酶增殖体激活受体活受体活受体活受体（PPARPPARPPARPPAR），），），），TZDTZDTZDTZD与受体结合后形成活化复合物，与受体结合后形成活化复合物，与受体结合后形成活化复合物，与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，增加众多影响糖代谢的相关基因的

48、转录和蛋白质的合成，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用最终增加胰岛素的作用最终增加胰岛素的作用最终增加胰岛素的作用促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1 GLUT1 GLUT1 GLUT1 和和和和GLUT4 GLUT4 GLUT4 GLUT4 介导的葡萄糖摄介导的葡萄糖摄介导的葡萄糖摄介导的葡萄糖摄取取取取减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用作用机制作用机制作用机制作用机制胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂种类种类药名药名药名药名 商品名商品名商品

49、名商品名 mg /mg /片片片片 常用剂量常用剂量常用剂量常用剂量 每日次每日次每日次每日次数数数数罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮 文迪雅文迪雅文迪雅文迪雅 4 4 mg 4mg 48 mg 8 mg 1 1吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮 艾汀艾汀艾汀艾汀 瑞彤瑞彤瑞彤瑞彤 15 15 mg 1545 mg mg 1545 mg 1 1.注意事项注意事项: :v无胰岛素存在时无胰岛素存在时, ,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）v与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 v有致肝功能异常的报道，应严密观察，

50、一旦发现立即有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药停药噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学达峰时间为达峰时间为达峰时间为达峰时间为1 1h h半衰期半衰期半衰期半衰期3 34 4h h排泄途径：约排泄途径：约排泄途径：约排泄途径：约6464从尿中排出，约从尿中排出，约从尿中排出，约从尿中排出，约2323从从从从粪便中排除粪便中排除粪便中排除粪便中排除临床应用临床应用临床应用临床应用 胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。 2.与

51、SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。 3.与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 4.与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（ThiazolidinedionesThiazolidinediones，TZDTZD）临床应用临床应用临床应用临床应用n糖耐量减低糖耐量减低( (IGT)IGT)的治疗。的治疗。 IGTIGT的特点为轻度高血糖的特点为轻度高血糖, ,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗, ,从病理

52、生理角度从病理生理角度来说此类药会有良好的效果来说此类药会有良好的效果; ; n非胰岛素糖尿病抵抗。除糖尿病外非胰岛素糖尿病抵抗。除糖尿病外, ,曾有妊娠糖尿病、曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗胰岛素抵抗, ,使用本类药也有益。使用本类药也有益。n目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1 1型型糖尿病。糖尿病。噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（ThiazolidinedionesThiazolidinediones，TZDTZD）副作用副作用副作用副作用n水肿、水潴留和

53、体重增加： 水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。性升高有关。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。 故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。使用大剂量时。n肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但的肝脏毒性，但TZDTZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在的肝损害；在TZDTZD使用前后应定期检查肝功能。使用前后应定

54、期检查肝功能。噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（ThiazolidinedionesThiazolidinediones，TZDTZD）小结：不宜服用口服降糖药的情况小结：不宜服用口服降糖药的情况小结：不宜服用口服降糖药的情况小结：不宜服用口服降糖药的情况妊娠，哺乳期妊娠，哺乳期妊娠，哺乳期妊娠，哺乳期不推荐不推荐不推荐不推荐18181818岁以下的少年儿童使用岁以下的少年儿童使用岁以下的少年儿童使用岁以下的少年儿童使用严重肝、肾功能不全（胰岛素治疗）严重肝、肾功能不全（胰岛素治疗）严重肝、肾功能不全（胰岛素治疗）严重肝、肾功能不全（胰岛素治疗）严重感染，急性心梗，大手术等应激状态严重感染，急性心梗

55、，大手术等应激状态严重感染，急性心梗，大手术等应激状态严重感染，急性心梗，大手术等应激状态糖尿病急性代谢紊乱（糖尿病急性代谢紊乱（糖尿病急性代谢紊乱（糖尿病急性代谢紊乱（DKADKADKADKA，非酮症高渗性昏迷等非酮症高渗性昏迷等非酮症高渗性昏迷等非酮症高渗性昏迷等) ) ) )联合用药的必要性联合用药的必要性联合用药的必要性联合用药的必要性IDF 2005血糖控制目标：血糖控制目标：HbA1c6.5%餐前餐前6.1mmol/L餐后餐后8.0mmol/Ln由于口服降糖药有一定的最大疗效，单一药物（SU或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或T2D逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部分

56、糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。口服药的联合用药原则口服药的联合用药原则口服药的联合用药原则口服药的联合用药原则单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血糖，应尽早考虑联合用药糖，应尽早考虑联合用药糖，应尽早考虑联合用药糖，应尽早考虑联合用药不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避短，避免同类药物联用短，避免同类药物

57、联用短，避免同类药物联用短，避免同类药物联用一般可二联，必要时可三联一般可二联，必要时可三联一般可二联，必要时可三联一般可二联，必要时可三联口服药的联合用药原则口服药的联合用药原则口服药的联合用药原则口服药的联合用药原则全面控制多重危险因素，预防和控制糖尿全面控制多重危险因素，预防和控制糖尿全面控制多重危险因素，预防和控制糖尿全面控制多重危险因素，预防和控制糖尿病的并发症的发生和进展。兼顾血糖、血病的并发症的发生和进展。兼顾血糖、血病的并发症的发生和进展。兼顾血糖、血病的并发症的发生和进展。兼顾血糖、血脂、血压、体重等多项指标脂、血压、体重等多项指标脂、血压、体重等多项指标脂、血压、体重等多项

58、指标联合用药时需要注意服药时间和服药方法联合用药时需要注意服药时间和服药方法联合用药时需要注意服药时间和服药方法联合用药时需要注意服药时间和服药方法联合用药过程中应重视病情监测，并根据联合用药过程中应重视病情监测，并根据联合用药过程中应重视病情监测，并根据联合用药过程中应重视病情监测，并根据病情进行调整病情进行调整病情进行调整病情进行调整联合用药方案联合用药方案联合用药方案联合用药方案 双胍类双胍类双胍类双胍类磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类 诺和龙诺和龙诺和龙诺和龙 噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮 因二者都引起钠水儲留和体因二者都引起钠水儲留和体因二者都引起钠水儲留和体因二者都引起钠水儲留和体 重增加因重增加因重增加因重增加因 此在联合使用时需要注此在联合使用时需要注此在联合使用时需要注此在联合使用时需要注 意在合并心功差的意在合并心功差的意在合并心功差的意在合并心功差的 患者尤为重要患者尤为重要患者尤为重要患者尤为重要糖苷酶抑制剂类糖苷酶抑制剂类糖苷酶抑制剂类糖苷酶抑制剂类 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 谢谢 谢！谢！