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1、药物不良反应检测与药物警戒研药药药药品品品品DrugDrugDrugDrug 用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的重要武器。重要武器。药品是一把药品是一把双刃剑双刃剑治疗治疗作用作用不良不良反应反应药品不良反应的定义和分类药品不良反应的定义和分类 药品不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) WHOWHO：为了预防、诊断、治疗疾病或调节人体的生理功能，人：为了预防、诊断、治疗疾病或调节人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期
2、望的有害反应。在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。我国：质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的我国：质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应。无关的有害反应。 药物过量药物过量药物滥用药物滥用不依从用药不依从用药用药差错用药差错假劣药假劣药不包括不包括：药品不良事件药品不良事件 (Adverse Drug Event, ADE)指药物使用期间所发生的任何不利的医疗事件。指药物使用期间所发生的任何不利的医疗事件。包括：包括：ADRADR药物过量药物过量/ /用药差错用药差错药物滥用药物滥用不依从用药不依从用药假劣药假劣药药品不良反应与事件的关系药品不
3、良反应与事件的关系药品不良事件药品不良事件 药品不良反应药品不良反应 ADE ADR 因果关系：因果关系： 未必一定有未必一定有 肯定有肯定有 原因：原因： 不限定于药品不限定于药品 仅限定于药品仅限定于药品 样本量：样本量： 近期、突发、群体近期、突发、群体 迁延、散发、个体迁延、散发、个体 性质：性质： 假劣药、超适应征、假劣药、超适应征、 超剂量、疗程超剂量、疗程 潜在的、正常的潜在的、正常的 影响：影响： 极大极大 较小较小 责任：责任： 有有 无无 可预知性：可预知性： 可预警可预警 可防范可防范 药源性疾病药源性疾病药源性疾病药源性疾病（ drug induced disease,
4、DID ） 是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，产生各种体征和临床症状的疾病。质性损害，产生各种体征和临床症状的疾病。 ADRADR与药源性疾病的关系与药源性疾病的关系 特特 性性 ADR ADR 药源性疾病药源性疾病反应程度反应程度 可轻可重可轻可重 均较重均较重持续时间持续时间 可长可短可长可短 均较长均较长发生条件发生条件正常剂量正常剂量/ /用法用法 正常正常/ /超量超量/ /误服误服/ /错用错用药源性疾病和药品不良反应，药源性疾病和药品
5、不良反应，难以划分难以划分。抽象地说，前者是后者一定条件下形成的抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物终产物”。一般说来，一般说来，ADRADR出现较快，消退也快出现较快，消退也快药源性疾病的分类药源性疾病的分类1.1.按照病因学分按照病因学分与剂量相关的药源性疾病与剂量相关的药源性疾病与剂量不相关的药源性疾病与剂量不相关的药源性疾病2.2.按照病理学分按照病理学分功能性药源性疾病功能性药源性疾病器质性药源性疾病器质性药源性疾病 新的药品不良反应：新的药品不良反应：（New adverse drug reactions ） 是是指指药药品品说说明明书书中中未未载载明明的的不不良良反反应应
6、。即即说说明明书书是是判判断断某某不不良良反反应应是是否否为为新新的的药药品品不不良良反反应的唯一依据。应的唯一依据。药品严重不良反应药品严重不良反应/ /事件：事件： （Serious Adverse Event ，SAE ） 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应： 引起死亡；引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。导致住院或住院时间延长。药品群体不良反应药品群体不良
7、反应/ /事件事件X是指是指同一药品同一药品在使用过程中，在在使用过程中，在相对集中的相对集中的时间、区域内，对一定数量人群时间、区域内，对一定数量人群的身体健康的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。紧急处置的事件。X同一药品同一药品：是指同一生产企业生产的同一药：是指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。品名称、同一剂型、同一规格的药品。 药物不良反应发生频率药物不良反应发生频率 国国际际医医学学科科学学组组织织委委员员会会(Counsil for International Organization of
8、Medical Sciences ，CIOMS)推推荐荐用用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率: :v 10%：十分常见十分常见(very common) v1 % ,10 %：常见常见(common, frequent)v0.1 % , 1 % ：偶见偶见 (uncommon, infrequent)v0.01 % , 0. 1 % ：罕见罕见 (rare)v 82.1%其中其中24种药物合用者为最多，个别用到种药物合用者为最多，个别用到6种以上种以上合并用药发生合并用药发生ADRs明显高于单独用药明显高于单独用药(4.6:1)5种药物并用时，种
9、药物并用时，ADRs发生率为发生率为4.2%610种药物并用时，种药物并用时，ADRs发生率发生率7.4%20种药物并用时，种药物并用时，ADRs发生率为发生率为40%不良反应的合并用药分布不良反应的合并用药分布 （二）机体方面的原因（二）机体方面的原因1 1）种族和民族：代谢酶的多态性）种族和民族：代谢酶的多态性2 2）性性别别：在在药药物物性性皮皮炎炎中中，男男性性发发病病者者多多于于女女性性(3:2)(3:2)；西西咪咪替替丁丁可可引引起起男男性性乳乳房房发发育育；氯氯霉霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3 3倍倍3 3）年龄：老年人、婴幼儿等）年龄：
10、老年人、婴幼儿等4 4）个体差异：遗传异常）个体差异：遗传异常v男性男性47.3%，女性，女性52.7%v15岁以下岁以下14.3%；1630岁岁11.6%v3145岁岁18.8%；4660岁岁20.5%v61岁以上岁以上34.8%v除除61岁以上组外，各年龄段均为女性略高于男性岁以上组外，各年龄段均为女性略高于男性不良反应的性别、年龄分布不良反应的性别、年龄分布 5 5）病理状态：）病理状态：腹腹泻泻时时，口口服服药药的的吸吸收收差差，作作用用小小；便便秘秘者者，口口服服药药物物在在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应肝肝肾肾功功能
11、能减减退退时时，显显著著延延长长或或加加强强许许多多药药物物的的作作用用，甚甚至至引起中毒引起中毒 患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应 有有中中耳耳炎炎病病史史的的，小小剂剂量量的的氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素即即可可引引起起的的听神经损害听神经损害患患慢慢性性气气喘喘病病的的患患者者中中，对对阿阿司司匹匹林林的的过过敏敏反反应应发发生生率率达达28% 28% （三）其他（三）其他 生生产产生生活活环环境境：直直接接影影响响人人体体的的生生理理功功能能，也也可可影影响响药药物的体内过程或与药物发生相互作用。物的体内过程或与药
12、物发生相互作用。饮饮食食：富富含含脂脂肪肪的的食食物物促促进进脂脂溶溶性性药药物物的的吸吸收收；富富含含酪酪胺类食物增强儿茶酚胺类药的作用等。胺类食物增强儿茶酚胺类药的作用等。 生活习惯：生活习惯：饮酒、吸烟等也影响药物的作用。饮酒、吸烟等也影响药物的作用。上上市市前前临临床床试试验验的的局局限限性性：观观察察对对象象样样本本量量有有限限、观观察察时间短、病种单一、多数情况下排除老人、孕妇和儿童时间短、病种单一、多数情况下排除老人、孕妇和儿童药品不良反应药品不良反应/ /药源性疾病的处理药源性疾病的处理停用致病药物停用致病药物排除致病药物排除致病药物拮抗致病药物拮抗致病药物调整治疗方案调整治疗
13、方案对症治疗对症治疗 药源性耳聋药源性耳聋v我国有我国有5000-8000万残疾人，万残疾人，听力残疾约占听力残疾约占1/3，其中，其中60-80%与药物有关与药物有关v氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是致是致耳聋的主要药物耳聋的主要药物“千手观音千手观音”2121位演员中位演员中1818人因药致聋人因药致聋 药品不良反应药品不良反应/ /事件的危害事件的危害震惊世界的化学药物中毒震惊世界的化学药物中毒“反应停反应停(thalidomide )事件事件”震惊世界的化学药物中毒震惊世界的化学药物中毒:反应停反应停(thalidomide)事件事件19571957年德国研制专利药沙利度胺，商品名称
14、年德国研制专利药沙利度胺，商品名称“反应停反应停”，作为镇静药治疗妊娠初期的恶，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等，以非处方药销售，先后有心、呕吐等，以非处方药销售，先后有2020多多个国家应用。但以后陆续出现畸胎儿。个国家应用。但以后陆续出现畸胎儿。本世纪国外发生的重大药害事件本世纪国外发生的重大药害事件年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数1890 欧美亚欧美亚 甘汞甘汞 通便、驱虫、通便、驱虫、 汞中毒汞中毒 死亡儿童死亡儿童1950 制牙粉制牙粉 585人人1900 欧美欧美 蛋白银蛋白银 消毒、抗炎消毒、抗炎 银质沉着症银质沉着症1949 100
15、人人1930 各国各国 醋酸铊醋酸铊 头癣头癣 铊中毒铊中毒 半数用药者半数用药者1960 死亡死亡(1万人万人)1922 各国各国 氨基比林氨基比林 退热、止痛退热、止痛 粒细胞缺乏粒细胞缺乏 死亡死亡2082人人1970 1940 各国各国 硫代硫酸硫代硫酸 风湿病、哮喘风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓肝、肾、骨髓 约约1/3用药者用药者 金钠金钠 损害损害1935 欧美欧美 二硝基酚二硝基酚 减肥减肥 白内障白内障 近万人失明近万人失明1970 死亡死亡9人人1937 美美 磺胺酏磺胺酏 抗菌消炎抗菌消炎 肝肾损害肝肾损害 358人中毒人中毒 (含甘二醇含甘二醇) 107人死亡人死亡1953
16、欧美加欧美加 非那西丁非那西丁 止痛退热止痛退热 肾损害、溶血肾损害、溶血 肾病肾病2000人人 死亡死亡500人人年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数1954 法法 二磺二二磺二 疥、粉刺疥、粉刺 神经毒性、神经毒性、 中毒中毒270人人 乙基锡乙基锡 脑炎、失明脑炎、失明 死亡死亡110人人 1956 美美 三苯乙醇三苯乙醇 高血脂症高血脂症 白内障、阳痿、白内障、阳痿、 1000人，人， 脱发脱发 占占11956 欧南美欧南美 反应停反应停 妊娠反应妊娠反应 海豹样畸胎海豹样畸胎 1万人万人1961 日本日本 死亡死亡5000人人1967 欧欧 氨苯
17、氨苯 减肥减肥 肺动脉高压肺动脉高压 70用药者用药者 唑啉唑啉1960 英美澳英美澳 异丙肾异丙肾 止喘止喘 心率失常、心率失常、 死亡死亡3500人人 气雾剂气雾剂 心衰心衰 1963 日本日本 氯碘喹啉氯碘喹啉 肠炎肠炎 脊髓病变、脊髓病变、 中毒中毒7856人人1972 失明失明 死亡死亡51933 美美 乙烯雌酚乙烯雌酚 保胎保胎 阴道腺癌阴道腺癌(女女) 300人人1972 1968 美美 心得宁心得宁 抗心率失常抗心率失常 眼、粘膜损害眼、粘膜损害 2257人人1979共计共计 16种种 死亡万人死亡万人18901980 伤残万人伤残万人 近年的药品不良反应近年的药品不良反应/
18、/事件事件|20002000年苯丙醇胺（年苯丙醇胺（PPAPPA）召回事件）召回事件|20012001年西伐他汀（拜斯亭）事件年西伐他汀（拜斯亭）事件|20012001年马兜铃酸（关木通）事件年马兜铃酸（关木通）事件 用木通代替关木通用木通代替关木通|20042004年罗非昔布（万络）事件年罗非昔布（万络）事件|20062006年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件|20062006年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡1111人）人） 灭菌温灭菌温度不达标度不达标|20062006年亮菌甲素注射液（齐二药）事件（死亡年亮菌甲素注射液
19、（齐二药）事件（死亡1313人）二甘人）二甘醇（代替丙二醇）醇（代替丙二醇）草酸草酸肾衰肾衰|20102010年上海阿瓦斯汀事件年上海阿瓦斯汀事件眼内炎眼内炎 假药假药 根据根据WHO调查发现，各国调查发现，各国住院病人住院病人ADR发生率发生率10-20%，其，其中中5发生严重发生严重ADR。药源性死亡药源性死亡占住院死亡人数的占住院死亡人数的3.6%-25%。 美国每年住院病人美国每年住院病人发生的严重发生的严重ADR占占6.7%，致死致死ADR占占0.32% ；药源性死亡药源性死亡高居美国人口死亡的第高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。脏病、癌症
20、、中风和肺部疾病。我国是药品不良反应的重灾区，我国是药品不良反应的重灾区，住院病人住院病人ADR发生率发生率10-30%，每年约有，每年约有500-1000万住院病人发生万住院病人发生ADR，其中严重的，其中严重的ADR可达可达2550万件，约有万件，约有20万人死于万人死于ADR。远远超过传染病的。远远超过传染病的死亡人数。每年因药物不良反应住院的人数为死亡人数。每年因药物不良反应住院的人数为250万，其中有万，其中有1/5为严重反应（轻者致残，重者致死）。急症患者中约有为严重反应（轻者致残，重者致死）。急症患者中约有14是由于用药不当所致。是由于用药不当所致。 全球人口主要死因分析全球人口
21、主要死因分析全球人口非正常死因排序和人数全球人口非正常死因排序和人数排序排序 非正常死因非正常死因 死亡总数死亡总数( (万人次万人次) ) 1 1 药品不良反应和不良事件药品不良反应和不良事件 2 2 工伤工伤 3 3 自杀自杀 4 4道路交通事故道路交通事故 5 5 暴力冲突与事件暴力冲突与事件 6 6 战争战争 7 7 艾滋病艾滋病 8 8 职业事故职业事故 另据中国新华社另据中国新华社2005年数据显示：年数据显示：z 全国因交通事故死亡万人，全国因交通事故死亡万人，z工伤事故死亡万人工伤事故死亡万人,包括矿井事故包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水瓦斯、透井、冒水)6027人。人。 z由药
22、品不良反应和事件所致死近由药品不良反应和事件所致死近50万人万人,是上述诸多因素是上述诸多因素的的4倍倍 谁是最大的杀手？谁是最大的杀手？药品安全性问题成为首虑！药品安全性问题成为首虑！药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测 ADR的的发现、报告、评价和控制过程发现、报告、评价和控制过程药品不良药品不良药品不良药品不良反应的报反应的报反应的报反应的报告和监测告和监测告和监测告和监测药品不良反应的药品不良反应的发现、报告、评发现、报告、评价和控制的过程价和控制的过程 尽早发现各种类型的不良反应尽早发现各种类型的不良反应 研究药物不良反应的因果关系和诱发因素研究药物不良反应的因果关系和诱发因
23、素采取必要的预防措施，保障人民用药安全采取必要的预防措施，保障人民用药安全, ,维护人民身体健康维护人民身体健康达到药品上达到药品上市后风险管市后风险管理的目的理的目的 药品风药品风药品风药品风险管理险管理险管理险管理 为了尽可能的规为了尽可能的规避风险，并在风避风险，并在风险发生后最大限险发生后最大限度的减少损失度的减少损失通过药品安全性监测，在不同环境（不同状况、通过药品安全性监测，在不同环境（不同状况、不同事件、不同社会、经济背景、不同药品）对药不同事件、不同社会、经济背景、不同药品）对药品风险品风险/ /效益的综合评价，采取适宜的策略与方法，效益的综合评价，采取适宜的策略与方法，将药品
24、安全性风险降至最低的一个管理过程。将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。药品风险管理药品风险管理上市后安全性监测（四期临床）上市后安全性监测（四期临床）开发研开发研究究研发前研发前研发产研发产品线品线(0期期)早期临床试验早期临床试验(I/II期期)产品注册产品注册关键临床关键临床试验试验(II/III期期)批准上市批准上市药品的风险管理贯穿于始终药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测 X美国美国19061906年年纯净食品药品法纯净食品药品法 针对假冒伪劣药品、食品
25、等，要求药物纯净针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。进一步要求。X美国美国19381938年年食品、药品、化妆品法食品、药品、化妆品法 规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准。前的审批标准。药品不良反应（药品不良反应（ADRADR）监测的起源）监测的起源X美国美国19541954年年 、英国、英国19641964年年 、瑞典、瑞典19651965年、法国年、法国19731973年年 、日本、日本19671967年建立年建立ADRADR报告制度报告制
26、度，较早建立，较早建立ADRADR报告制度报告制度的还有澳大利亚、加拿大、的还有澳大利亚、加拿大、 荷兰、新西兰、德国等国家。荷兰、新西兰、德国等国家。 例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。制度）。药品不良反应（药品不良反应（ADRADR）监测的起源）监测的起源“反应停事件反应停事件”后，各国政府开始后，各国政府开始对药品安全性高度重视，对药品安全性高度重视，ADRADR监测报监测报告制度在各国相继建立。告制度在各国相继建立。 此事件可
27、以被视为药品不良反应监此事件可以被视为药品不良反应监测史上的分水岭，由此药品不良反测史上的分水岭，由此药品不良反应监测跨出了其历史性的一步。应监测跨出了其历史性的一步。WHOWHO国际药品监测计划国际药品监测计划- -乌普萨拉监测乌普萨拉监测中心（中心（UMCUMC）：于）：于19681968年正式成立，年正式成立，只有只有1010个成员国。个成员国。20032003年发展为年发展为8484个个成员国，中国于成员国，中国于19981998年参加该国际药年参加该国际药品监测计划，实行资源共享。品监测计划，实行资源共享。我国我国ADRADR监测的发展历史监测的发展历史我国不良反应监测工作始于我国不
28、良反应监测工作始于8080年代。年代。药品毒副反应报告制药品毒副反应报告制度度，后改为，后改为药品不良反应监察报告制度药品不良反应监察报告制度 上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点测工作试点19891989年，卫生部药品不良反应监察中心成立年，卫生部药品不良反应监察中心成立19981998年年3 3月，加入月，加入WHOWHO国际药品监测合作计划组织国际药品监测合作计划组织19991999年，卫生部药品不良反应监察
29、中心并入国家食品药品监年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心19991999年年1111月，法规依据的颁布月，法规依据的颁布药品不良反应监测管理药品不良反应监测管理办法（试行）办法（试行）20012001年年1111月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立不良反应病例报告情况通报制度建立20012001年年1212月月1 1日开始实施新修订的日开始实施新修订的药品管理法药品管理法第第7171条明条明确提出确提出
30、“国家实行药品不良反应报告制度国家实行药品不良反应报告制度” ” 20032003年年8 8月月1818日，日，药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报正式面向社会正式面向社会公开发布公开发布20032003年年1111月，在月，在5 5个地区测试成功的基础上，国家药品不良个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行20042004年年3 3月月4 4日，修订后的日，修订后的药品不良反应报告和监测管理药品不良反应报告和监测管理办法办法正式颁布实施正式颁布实施药品不良反应报告和监测体系药品不良反应报告和监测体
31、系F国家药品不良反应监测机构国家药品不良反应监测机构F省（区、市）药品不良反应监测机构省（区、市）药品不良反应监测机构F设区的市级及县级药品不良反应监测设区的市级及县级药品不良反应监测机构机构药品不良反应报告程序药品不良反应报告程序F个例药品不良反应个例药品不良反应F药品群体不良事件药品群体不良事件F境外发生的严重药品不良反应境外发生的严重药品不良反应ADR可逐级、定期报告，必要时可以越级报告。可逐级、定期报告，必要时可以越级报告。药品生产企业药品经营企业医疗机构市县监测机构市县监测机构严重: 7个工作日评价死亡: 评价 SFDA省级监测机构省级监测机构国家监测中心国家监测中心一般：30日新的
32、：15日严重的：15日死亡：立即在线直报在线直报逐级评价逐级评价严重: 3个工作日内审核评价其他: 15个工作日内审核评价报告的程序报告的程序监测期内监测期内监测期满监测期满每每5 5年汇总报告一次年汇总报告一次严重、新的不良反应严重、新的不良反应每年汇总报告一次每年汇总报告一次所有可疑不良反应所有可疑不良反应国内药品国内药品进口药品进口药品满满5 5年年5 5年内年内药品不良反应监测报告范围药品不良反应监测报告范围药物不良反应的监测方法药物不良反应的监测方法F自愿报告制度自愿报告制度F处方事件监测处方事件监测F医院集中监测系统医院集中监测系统F药物流行病学研究药物流行病学研究F计算机监测计算
33、机监测自愿报告制度自愿报告制度 优点：药物上市后优点：药物上市后ADRADR监测最简单最常用的形式，监测最简单最常用的形式，检测范围广，参与人员多；不受时空限检测范围广，参与人员多；不受时空限制，是制，是ADRADR检测的主要信息来源检测的主要信息来源 缺点：漏报率高；不能计算缺点：漏报率高；不能计算ADRADR的发生率，缺乏的发生率，缺乏暴露人群的资料；报告的随意性易导致暴露人群的资料；报告的随意性易导致资料的偏差资料的偏差处方事件监测处方事件监测 是指收集新上市药品的处方，要求处方医生回答患是指收集新上市药品的处方，要求处方医生回答患者的一系列问题（诊断、可疑的药物反应等）。者的一系列问题
34、（诊断、可疑的药物反应等）。优点：对所发生药品不良反应高度敏感，费用低等。优点：对所发生药品不良反应高度敏感，费用低等。缺点：随机性差。缺点：随机性差。医院集中监测系统医院集中监测系统 是指在一定时间、一定范围对某一医院或某一地是指在一定时间、一定范围对某一医院或某一地区，进行药品不良反应的监测。区，进行药品不良反应的监测。优点：这种方法针对性强，准确性高。能反映一定优点：这种方法针对性强，准确性高。能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率。范围内某些药品的不良反应发生率。缺点：覆盖面较小，代表性差，缺乏连续性，费用缺点：覆盖面较小，代表性差，缺乏连续性，费用高。高。 队列研究队列研究 定期跟
35、踪随访暴露组与非暴露组定期跟踪随访暴露组与非暴露组ADRADR的发生率，分的发生率，分析析“因因”“”“果果”关系关系回顾性研究：收集过去药物治疗时发生的特定反应回顾性研究：收集过去药物治疗时发生的特定反应前瞻性研究：事先设定用药与不用药人群，有目的的前瞻性研究：事先设定用药与不用药人群，有目的的收集全部资料收集全部资料. .药物流行病学研究药物流行病学研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究 调查一组发生了某种调查一组发生了某种调查一组发生了某种调查一组发生了某种“特定疾患特定疾患”的人群的人群( (病病例例) )和过去同时期未发生该和过去同时期未发生该“特定疾患
36、特定疾患”的人群的人群( (对对照照) )，比较两组应用药物的差异，判断可疑药物与，比较两组应用药物的差异，判断可疑药物与该疾患的相关性该疾患的相关性. .如不良事件确由这种药物引起，如不良事件确由这种药物引起，则有这种反应的病人会有更高的该药使用率则有这种反应的病人会有更高的该药使用率. . 病病例例对对照照研研究究曾曾用用于于发发现现反反应应停停和和海海豹豹肢肢畸形之间的联系畸形之间的联系 用计算机收集、贮存、处理与可疑药品不良反用计算机收集、贮存、处理与可疑药品不良反应有关的患者信息，应用记录联结将分散在各数据应有关的患者信息，应用记录联结将分散在各数据库内的相关信息联结起来，从中询查与
37、药物有关的库内的相关信息联结起来，从中询查与药物有关的ADRADR，效率高，不影响正常医疗活动效率高，不影响正常医疗活动中心计算机分中心 计算机监测计算机监测（我国（我国SFDA,ADRSFDA,ADR中心推荐的关联性评价）中心推荐的关联性评价）1.1.时时间间相相关关性性 ：开开始始用用药药的的时时间间与与不不良良反反应应出出现现的的时时间间有有无无合理的先后关系合理的先后关系2.2.文文献献相相关关性性：所所怀怀疑疑的的不不良良反反应应是是否否符符合合该该药药品品已已知知不不良良反反应的类型应的类型3.3.撤药结果：停药或减量后，反应是否减轻或消失撤药结果：停药或减量后，反应是否减轻或消失
38、4.4.再次用药结果：再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应再次用药结果：再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应5.5.影影响响因因素素甄甄别别：所所怀怀疑疑的的不不良良反反应应是是否否可可用用并并用用药药的的作作用用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释病人的临床状态或其他疗法的影响来解释药品不良反应的因果关系评定依据药品不良反应的因果关系评定依据不良反应的因果关系评定方法不良反应的因果关系评定方法标准标准 肯定肯定 很可能很可能 可能可能 可疑可疑 不可能不可能时间合理性时间合理性 Y Y Y Y N 文献合理性文献合理性 Y Y Y N N 撤药结果撤药结果 Y Y y/n y/n N再
39、次用药结果再次用药结果 Y y/n y/n y/n N 影响因素甄别影响因素甄别 N N y/n y/n Y五级评定标准：肯定，很可能，可能，可疑，不可能五级评定标准：肯定，很可能，可能，可疑，不可能例例1 1：女女，3434岁岁，因因流流行行性性腮腮腺腺炎炎采采用用注注射射用用阿阿昔昔洛洛韦韦钠钠250mg250mg，加加入入生生理理盐盐水水注注射射液液100ml100ml，静静滴滴，qdqd。用用药药8h8h后后（另另1 1例例为为12h12h）患患者者出出现现肉肉眼眼可可见见血血尿尿，终终末末呈呈血血滴滴状状，尿尿样样本本分分析析红红细细胞胞+，白白细细胞胞+ +，少少量量鳞鳞状状上上皮
40、皮细细胞胞及及粘粘液液，为为排排除除月月经经或或阴阴道道分分泌泌物物干干扰扰、留留取取中中段段尿尿确确认认，并并停用阿昔洛韦，停用阿昔洛韦，4d4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：后，血样本恢复正常。按五项标准分析：12345+？结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应药品不良反应监测的意义药品不良反应监测的意义防止严重药害事件的防止严重药害事件的发生、蔓延和重演发生、蔓延和重演弥补药品上市前研究的弥补药品上市前研究的不足不足，为上市后再评价，为上市后再评价提供服务提供服务促进临床促进临床合理用药合理用药为遴选、整顿和淘汰药品为遴选、整顿和淘汰药品提供依
41、据提供依据促进新药的促进新药的研制开发研制开发严重的药害事件严重的药害事件将药品不良反应监测进行战略性前移将药品不良反应监测进行战略性前移 -积极开展药物警戒积极开展药物警戒药物警戒药物警戒 (Pharmacovigilance) The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem. 发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能发现、评价、理解和预防不良
42、反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。与药物有关问题的科学研究与活动。 全过程、全方位的药品安全监测体系。全过程、全方位的药品安全监测体系。 药物警戒药物警戒 (Pharmacovigilance) v1974年年 ， 法法 国国 人人 首首 先先 创创 造造 了了 药药 物物 警警 戒戒 (Pharmacovigilance) 的的概概念念。目目的的是是监监视视、守守卫卫，时时刻刻准准备应对可能来自药物的危害。备应对可能来自药物的危害。v1996年年在在日日内内瓦瓦召召开开“药药物物警警戒戒中中心心的的设设置置与与运运行行专专题题研研讨会讨会”，标志着，标志着WHO对药物警戒概念
43、的对药物警戒概念的全球推广全球推广应用。应用。v第一届中国药物警戒研讨会于第一届中国药物警戒研讨会于2007年在北京召开。年在北京召开。药物警戒的关注点药物警戒的关注点 X从从普普通通药药品品到到涵涵盖盖包包括括天天然然药药物物、血血液液制制品品、生生物物制制品品、医疗器械和疫苗在内的医疗器械和疫苗在内的全部药品和医疗器械全部药品和医疗器械。X关注的范畴也从关注的范畴也从单纯的单纯的ADRADR到到不合格药品、药物治疗差错不合格药品、药物治疗差错药物药物疗效缺乏疗效缺乏、非适应症治疗、非适应症治疗急慢性中毒病例报告、与药物相关死亡评价急慢性中毒病例报告、与药物相关死亡评价药物滥用和错用药物滥用
44、和错用化学药物与其他药物（食物）间化学药物与其他药物（食物）间相互作用相互作用药物警戒（药物警戒（PVPV）与药品不良反应监测）与药品不良反应监测(ADRM)(ADRM)的区别的区别可疑即报，方法灵活多样专业性较强 报告要求报告要求 上市后药品，医疗单位用药者的ADR 关注对象关注对象 减少一切可能的药害弥补临床前研究的不足，进一步提高安全性目的目的 人群疗效不足人群疗效不足未作明确规定 新药监测期一切反应老药（5年）严重反应上市期限上市期限/ /严重严重性性 正常或异常正常用法用法/ /用量用量 合格或不合格 PV PV ADRM ADRM 药品上市前后全过程，医疗单位用药者及自我医疗者AD
45、R/ADE 及疗效可疑需报，供风险效益分析和指导用药不包括合格 药品药品 药品不良反应/事件报告表新的 严重 一般 医疗卫生机构 生产企业经营企业 个人 编码 单位名称： 部门： : 0311 * 报告日期: 2004年1月1日患者姓名性别： 男女出生日期： 年月 日民族：汉体重 （kg）联系方式 家族药品不良反应：有 无不详即往药品不良反应情况：有 无 不详不良反应/事件 名 称不良反应/事件发生时间 年 月 日医院名称病例号/门诊号不良反应/事件过程描述（包括症状、体征、临床检验等）及处理情况：药品群发不良反应/事件报告表 商品名通用名（含剂型）规格生产批号生产单位使用单位使用人数发生人数
46、批准文号监测期内药品： 是否 计划内免疫： 是否 事件发生地点序号姓名性别年龄民族体重用法用量用药时间不良反应/事件发生时间不良反应/事件表现不良反应/事件结果 关联性 评价上报单位： 地址： 报告日期：报告人： 联系电话： 省级ADR中心（签章）：药品不良反应/事件定期汇总表汇总时间 年 月 至 年 月企业名称传真企业地址 邮编联系人 电话商品名通用名（含剂型）注册时间再注册时间批准文号国家基本药物 国家医疗保险药品国家非处方药 中药保护品种本期产量本期销量预计使用人熟药品成分或处方变更情况详细情况（变化成分及原辅料名称、剂量、变更依据等）：执行标准（附质量标准一份）是否在监测期内（进口药是否为首次获准进口5年内）： 是 否境外情况（国产药提供出口及国外使用情况/进口药提供国外使用情况）相关研究（文献、综述、研究报告）药品不良反应/事件发生情况： 有 无 报告人： 报告日期：药品生产企业（签章） 省ADR中心（签章）
