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1、高尿酸高尿酸- -新的高血压危险因素、新的高血压危险因素、新的干预靶点？新的干预靶点？惠汝太惠汝太中国医学科学院北京阜外医院中国医学科学院北京阜外医院国家心脏中心国家心脏中心2012-06-092012-06-09（1）利尿剂）利尿剂 (8)盐皮质类固盐皮质类固醇受体拮抗剂醇受体拮抗剂（2） 转化酶抑制剂转化酶抑制剂 (9)外周神经阻断剂外周神经阻断剂（3）血管紧张素受体拮抗剂）血管紧张素受体拮抗剂 （10）中枢性阻断剂：可乐宁中枢性阻断剂：可乐宁（4） 钙拮抗剂钙拮抗剂 (11) 肾素阻断剂：肾素阻断剂：阿里克伦阿里克伦（5） 阻滞剂阻滞剂 (12)上皮钠通道抑上皮钠通道抑制剂制剂 （2种）
2、种）（6） -受体受体阻滞剂阻滞剂 (13)钾通道开放剂钾通道开放剂 （3种）种） （7） /-阻滞剂阻滞剂 (14)多巴胺受体激动剂：多巴胺受体激动剂：非诺多泮非诺多泮（18）内皮素受体拮抗剂？）内皮素受体拮抗剂？ （15）血管扩张剂血管扩张剂 （16） 硝酸甘油硝酸甘油（19）尿酸抑制剂？）尿酸抑制剂？ （17）硝普钠）硝普钠 （20）中性内肽酶）中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂？血管紧张素转化酶双重抑制剂？3个个 （21）酪氨酸羟化酶抑制剂：甲基酪氨酸）酪氨酸羟化酶抑制剂：甲基酪氨酸 （22）醛固酮合成酶抑制剂）醛固酮合成酶抑制剂（23）单胺氧化酶抑制剂（优降宁，淘汰）单胺氧化酶抑
3、制剂（优降宁，淘汰）2323类类107107种降压药物，门诊常用的种降压药物，门诊常用的1212类类7070多种多种！ 缅怀四位治疗高血压的先驱缅怀四位治疗高血压的先驱 Walter Kempner (Duke大学医学中心大学医学中心) )：饮食控制：饮食控制 Reginald Smithwick：手术治疗高血压手术治疗高血压 Robert Wilkins：药物治疗高血压药物治疗高血压 Edward Freis：药物治疗高血压药物治疗高血压Walter Kempner 19031997 Duke大学医学中心大学医学中心1992 年年90岁岁退休，退休，1997年辞世年辞世。1934年年开始开始
4、在用在用谷物谷物饮食降压饮食降压治疗治疗恶性高血压恶性高血压与肾病。与肾病。19461946年成为波士顿大学医学院的教授与系主任，马萨诸塞纪年成为波士顿大学医学院的教授与系主任，马萨诸塞纪念医院（现马萨诸塞医学中心）的外科系主席念医院（现马萨诸塞医学中心）的外科系主席, , 波士顿外科波士顿外科学会主席，血管外科学会副主席，创始人。学会主席，血管外科学会副主席，创始人。1987年年2月月27号号周五，周五， 病逝于弗罗里达，享年病逝于弗罗里达，享年87岁。岁。波士顿大学医学院，波士顿大学医学院， 1899年生于年生于波士顿波士顿手术治疗高血压手术治疗高血压。 他对高血压感兴趣是因为同院外科他对
5、高血压感兴趣是因为同院外科Smithwick 教授有大量高血教授有大量高血压患者，当时施贵宝（压患者，当时施贵宝（Squibb）研究所所长研究所所长James Shannon （后来成为（后来成为HIH的院长）请求的院长）请求Wilkins与施贵宝研究所合作开与施贵宝研究所合作开发降压药。发降压药。1945年波士顿大学心脏科主任年波士顿大学心脏科主任大约同一时间（大约同一时间（1945年），年）， Edward Freis 作为研究员（作为研究员（research fellow）加入到加入到Wilkins 研究队伍，负责研究新的降压药的学流动和力学效应。研究队伍，负责研究新的降压药的学流动和力
6、学效应。发现戊胺喹发现戊胺喹( 一种抗疟药一种抗疟药)能引起体位性低血压，副作用比较大，不得不放弃作为能引起体位性低血压，副作用比较大，不得不放弃作为降压药。但是戊胺喹能够逆转一少部分恶性高血压患者的病情（降压药。但是戊胺喹能够逆转一少部分恶性高血压患者的病情（Freis ED, Wilkins R W. Proc Soc Exp Biol Med 1947;64:455） 正在开发的心血管与中风药物正在开发的心血管与中风药物312312个，个，其中降压药其中降压药3636个个 NEJMNEJM，Volume 360:1169-1171 Volume 360:1169-1171 2009200
7、93030年来没有真正意义上的新降压药年来没有真正意义上的新降压药肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统: 确立及潜在的确立及潜在的8个个治疗靶点：治疗靶点： (1)肾素肾素抑制抑制;阿里克伦阿里克伦(2) ACE抑制抑制;咪达普利（咪达普利（17个）个）(3) AT1R 阻断阻断;阿齐沙坦（阿齐沙坦（8个）个）(4) AT2R 刺激刺激; (5) (P)RR 阻断阻断; (6) NEP 抑制抑制; (7) 醛固酮受体阻断：醛固酮受体阻断：伊普利酮伊普利酮 或醛固酮合成酶抑制或醛固酮合成酶抑制; (8)刺激刺激NOcGMP缩写缩写: ACE, 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶;
8、AT1R, 血管紧张血管紧张II受体受体1型型; AT2R,血管紧张血管紧张II受体受体2型型; BKR, 缓激肽受体缓激肽受体; cGMP;NEP,中性肽链内切酶中性肽链内切酶; NO, 氧化氮氧化氮; (P)RR, 肾素、肾素原受体肾素、肾素原受体; ROS, 活性氧自由基活性氧自由基Nature Reviews Cardiology 7, 431 (August 2010) 保障一：保障一：30天无效退款：天无效退款：30天内血压降不到正常范围无条件天内血压降不到正常范围无条件退款（低压退款（低压6090mmHg/高压高压90140mmHg）保障二：保障二：3年内反弹退款：在坚持使用的前
9、提下，年内反弹退款：在坚持使用的前提下，3年内血压年内血压不能稳定或反弹，无条件退款。不能稳定或反弹，无条件退款。保障三：保障三：一年包换、终生保修：一年内产品发生故障，厂家一年包换、终生保修：一年内产品发生故障，厂家承诺为顾客更换新仪器，终生保修。承诺为顾客更换新仪器，终生保修。 临床试验结果？临床试验结果？青岛研究：青岛研究：张伟丽张伟丽, 孙凯孙凯, 杨英杨英, 张红叶张红叶, Hu FB, 惠汝太惠汝太 Clin Chem. 2009，55(11):2026-34.美国美国AHA（心脏学会年会）（心脏学会年会）2009发言交流发言交流q1999 - 2000年年 筛查: 9,662 :
10、 (25 岁)排除排除: 无血无血样255例，例， 已已经存在高血存在高血压:1,468例例; 心血管病、癌症病史心血管病、癌症病史:110例例; 糖尿病糖尿病:110例例; 肾病史病史:87例例; 痛痛风:22例。例。入入选: 7,620例例随随访到到2004年年10月月, 400 (4.1%) 失失访（移民，（移民，退休）退休）最最终分析分析:7,220例例, 年年龄: (均数均数 SD, 37.1 8.6 岁; 73.8% 男性男性). Relative riskFigure 1A.Figure 1B.高尿酸水平（四分法）伴代谢综合征成分（高尿酸水平（四分法）伴代谢综合征成分（cpcp）
11、 高血高血压压的的风险高风险高Fig. 1. RRs of hypertension incidence according to uric acid quartile and number of components (cp) of metabolic syndrome present (0, 1, 2, or more) in men(A) and women (B).Adjusted for age, BMI, smoking, alcohol intake, physical activity, blood glucose, triglycerides, total cholester
12、ol, HDL cholesterol, creatinine, GFR, proteinuria, salt consumption, baseline systolic and diastolic blood pressure, and family history of hypertension.青岛研究：张伟丽青岛研究：张伟丽, 孙凯孙凯, 杨英杨英, 张红叶张红叶, Hu FB, 惠汝太惠汝太 Clin Chem. 2009，55:202q 最高最高1/4与腹部肥胖与腹部肥胖 产生高血生高血压风险高高3倍倍80cm80cmFigure 2B.90cm6 mg/dL（357umol/L
13、）干预：别嘌醇干预：别嘌醇200mg bidJAMA (2008). 3008: pp. 924-932. 结果结果 SBP SBP DBPDBP 别嘌醇组：别嘌醇组：-6.9 mm Hg -5.1 mm Hg . -6.9 mm Hg -5.1 mm Hg . 安慰剂组：安慰剂组：-2.0 -2.4-2.0 -2.4 24 24小时血压监测结果小时血压监测结果 别飘醇组：别飘醇组： -6.3 mm Hg -4.6 -6.3 mm Hg -4.6 安慰组：安慰组： +0.8 mm Hg -0.3 mm Hg+0.8 mm Hg -0.3 mm Hg 别嘌醇治疗别嘌醇治疗20 / 30 20 /
14、 30 例血压降到正例血压降到正常，常， 安慰剂期仅安慰剂期仅1/301/30例血压达正常。例血压达正常。 Effect of Allopurinol on Blood Pressure of Adolescents With Newly Diagnosed Essential Hypertension: A Randomized TrialDaniel I. Feig; Beth Soletsky; Richard J. JohnsonJAMA (2008). 3008: pp. 924-932. 合并高尿酸的高血压合并高尿酸的高血压患者用降压药注意患者用降压药注意 钙钙离子拮抗剂和离子拮抗
15、剂和受体阻滞剂中的多数药物有降低肾脏受体阻滞剂中的多数药物有降低肾脏血血 流量流量、减少尿酸排出、导致血尿酸升高，从而引发痛风、减少尿酸排出、导致血尿酸升高，从而引发痛风的的 副作用副作用。 利尿剂中噻嗪类、利尿酸、速尿等排钾利尿药都能使利尿剂中噻嗪类、利尿酸、速尿等排钾利尿药都能使肾脏肾脏 排泄排泄尿酸功能下降，导致血尿酸增高，引起尿酸功能下降，导致血尿酸增高，引起痛风性关节炎痛风性关节炎 发作发作。目前，不少复方降压药中含有噻嗪类利尿剂，可。目前，不少复方降压药中含有噻嗪类利尿剂，可影影 响响尿酸排泄，高血压合并痛风者应慎用此类药物。尿酸排泄，高血压合并痛风者应慎用此类药物。1，需要利尿剂
16、：排尿酸的利尿剂，需要利尿剂：排尿酸的利尿剂-阿米洛利阿米洛利（单独用无降压（单独用无降压 药作用，为目前排钠留钾利尿药中作用最强的药物药作用，为目前排钠留钾利尿药中作用最强的药物 ）2，需要，需要beta阻滞剂：选倍他乐克阻滞剂：选倍他乐克3，需要钙拮抗剂：选氨氯地平，需要钙拮抗剂：选氨氯地平降尿酸的降压药：降尿酸的降压药：科素亚科素亚如经饮食控制后仍有痛风发作，尤其每年发作2次以上，或血尿酸值大于530微摩尔/升(9毫克/分升)，以及有痛风石和肾功能不全者，应服用抑制尿酸合成药物或促尿酸排泄药物1. 常用消炎止痛藥： 非固醇消炎止痛藥( N S A I D ) 、 秋水仙碱( C o l c h i c i n e ) 、 類固醇2.減少結石形成唯靠降尿酸藥 1）別嘌呤醇( A l l o p u r i n o l ) 2）F e b u x o s t a t（非布索坦ULORIC ）：非嘌呤 黃嘌呤氧化酶抑制劑， 能減低尿酸濃度。 3）第三类药物；促进尿酸分解药，包括 拉布立酶(rasburicase)和 聚乙二醇尿酸酶(pegloticase， Krystexxa) 谢谢光临谢谢光临谢谢光临谢谢光临THANK YOU !THANK YOU !
