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1、从肾科的角度看从肾科的角度看ACEI(雷米普利雷米普利)的临床应用的临床应用北京协和医院北京协和医院 肾内肾内科科李李 航航1蛋白尿是蛋白尿是2型糖尿病死亡的独立危险因素型糖尿病死亡的独立危险因素2在在lgA N病人中应用低蛋白饮食加病人中应用低蛋白饮食加ACEI对于蛋白尿及肾功能不全的效果对于蛋白尿及肾功能不全的效果1975 1980 1985 19901512 9 6 3 0 0 2 610低蛋白饮食低蛋白饮食ACEI1/血浆血浆肌苷酸肌苷酸(1000)蛋白尿蛋白尿(g/day)3CKD患者心血管疾病死亡患者心血管疾病死亡风险的增加在的增加在微量蛋白尿期即开始微量蛋白尿期即开始Kidney
2、 Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Am J Kidney Dis 2019 May;43(5 Suppl 1):S1-290.42019ESC/ESH 2019ESC/ESH 高血压指南强调对肾脏疾病的治疗高血压指南强调对肾脏疾病的治疗Mancia G et al. J Hypertens 2019; 25:1105-1187 只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低，患者都需要立即开只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低，患者都需要立即开始药物治疗始药物治疗5如何如何监测监测患者患者肾脏肾脏情况的改情况的改变变血尿血尿 PK
3、蛋白尿蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿 PK 显性白蛋白尿性白蛋白尿ACR（尿白蛋白尿白蛋白/尿肌尿肌酐） PK 尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率尿尿总蛋白蛋白/尿肌尿肌酐 PK 24小小时尿蛋白定量尿蛋白定量血肌血肌酐 PK 肾图 PK eGFR留留24小小时尿法尿法 PK 公式法公式法6内容提要内容提要RAS参与肾脏病的发病机制参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制延缓肾损害的作用机制组织型组织型ACEI对肾脏的作用对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病与非糖尿病肾病ACEI与高血压肾病与高血压肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护对心血
4、管高危患者的肾脏保护ACEI与与ARB联合治疗联合治疗7内容提要内容提要RAS参与肾脏病的发病机制参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制延缓肾损害的作用机制组织型组织型ACEI对肾脏的作用对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病与非糖尿病肾病ACEI与高血压肾病与高血压肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护对心血管高危患者的肾脏保护ACEI与与ARB联合治疗联合治疗8M 浸润和激活浸润和激活血管紧张素二血管紧张素二 II蛋白尿蛋白尿 Cytokineprouction TGF- and ECM Pgc Endothelial and me
5、sangial cell exposure to shear stress/stretch炎症炎症 PAI-1 醛固酮醛固酮 ECM 退化退化 肾小管间质纤维化肾小管间质纤维化 ECM 聚集聚集小球细胞的直接损伤小球细胞的直接损伤RAS参与肾脏病的发病机制参与肾脏病的发病机制9ACEI的肾内效应的肾内效应肾小球肾小球包曼氏囊包曼氏囊入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉肾小球内压下降肾小球内压下降白蛋白排泄率下降白蛋白排泄率下降入球小动脉入球小动脉阻力下降阻力下降出球小动脉出球小动脉阻力上升阻力上升肾小球毛细血管肾小球毛细血管内压升高内压升高系统血压正常或升高系统血压正常或升高5/6肾切除肾
6、脏肾切除肾脏血液动力学改变血液动力学改变RAS参与肾脏病的发病机制参与肾脏病的发病机制10组织组织RAS对肾脏的作用对肾脏的作用肾素血管紧张素系统（肾素血管紧张素系统（RAS)ACE的分布循环（血浆）循环（血浆）局部（组织）局部（组织）急性和短期效应急性和短期效应心血管心血管/肾脏平衡肾脏平衡长期效应长期效应局部局部“器官适应器官适应”非肾脏依赖的活化非肾脏依赖的活化11高度脂溶性，容易穿透到各种组织脏器高度脂溶性，容易穿透到各种组织脏器可同时与组织可同时与组织ACEACE的两个活性位点结合的两个活性位点结合人内皮细胞人内皮细胞ACE结构示意图结构示意图内皮细胞内皮细胞胞浆胞浆细胞膜细胞膜2个
7、活性位点个活性位点多肽链细胞多肽链细胞外部分外部分Soubrie F, Alhenc-Gelas R, et al. Proc Natl Acad Sci 85, 9386-90 (1988) 雷米普利：组织特异性雷米普利：组织特异性ACEACE抑制剂抑制剂12雷米普利：组织特异性雷米普利：组织特异性ACEACE抑制剂抑制剂赖诺普利赖诺普利 依那普利依那普利 卡托普利卡托普利 雷米普利雷米普利雷米普利拉雷米普利拉依那普利拉依那普利拉卡托普利卡托普利脂溶性脂溶性酶结和力酶结和力组织组织亲和力亲和力组织组织ACE抑制抑制酶结合力酶结合力脏器保护脏器保护13内容提要内容提要RAS参与肾脏病的发病机制
8、参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制延缓肾损害的作用机制组织型组织型ACEI对肾脏的作用对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病与非糖尿病肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护对心血管高危患者的肾脏保护ACEI与与ARB联合治疗联合治疗14ACEI与非糖尿病肾病与非糖尿病肾病ACEI保护非糖尿病患者肾脏里程碑试验研究研究药物药物剂量剂量P值值持续时间持续时间REIN雷米普利雷米普利5-10mg/qdP=0.033.5年年AIPRI贝那普利贝那普利10-40mg/qdP0.0013年年15REIN (雷米普利雷米普利治疗肾病疗效研究治疗肾
9、病疗效研究) “评评估雷米普利对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤估雷米普利对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降和终末期肾衰风险影响的随机、安慰剂对照试验过率下降和终末期肾衰风险影响的随机、安慰剂对照试验” from the G.I.S.E.N. group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). In Lancet 2019 ; 349 : 1857 - 6316目的目的 :比较雷米普利和安慰剂治疗，对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的比较雷米普利和安慰剂治疗，对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下
10、降（肾小球滤过率下降（GFR）的影响以及）的影响以及24小时尿蛋白含量，终末期小时尿蛋白含量，终末期肾性事件加心血管事件和死亡肾性事件加心血管事件和死亡预先分层预先分层:- 分层分层 1 : 1.0 2.9 g/24 h (蛋白尿蛋白尿)- 分层分层 2 : 3.0 g/24 h (蛋白尿蛋白尿)REIN研究设计研究设计17设计设计 :随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照主要入选标准主要入选标准:患有慢性肾病和持续蛋白尿的血压正常患者或高血压患者患有慢性肾病和持续蛋白尿的血压正常患者或高血压患者主要终点主要终点 :肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR)的降低的降低 次要终点次要终点 :蛋
11、白尿程度蛋白尿程度基线血清肌酐升高基线血清肌酐升高1倍的时间倍的时间或终末期肾病进程或终末期肾病进程 主要心血管并发症主要心血管并发症 总体死亡率和心血管死亡率总体死亡率和心血管死亡率REIN研究设计研究设计18REIN 试验设计试验设计入选病人 (n=352)分层 1:蛋白尿 1-2.9 g/day (n=186)分层 2:蛋白尿 3 g/day (n=166)随机 (n=166)雷米普利(n=78)安慰剂 (n=88)进行最终GFR分析的病人 (n=56) 进行最终GFR分析的病人 (n=61) The GISEN Group. Lancet 2019;349:1857-1863.19RE
12、IN 分层分层 2 组结果组结果p = 0.0001mean S.E.肾功能雷米普利雷米普利常规治疗常规治疗p = 0.02生存率The GISEN Group. Lancet 2019;349:1857-1863.未到达联合终点病人数随访（月）00.20.40.60.81Ramipril (n = 56)Conventional (n = 61)GFR decline (mL/1.73m2/min/month)20REIN 结论结论&对于蛋白尿性、慢性非糖尿病性肾病的患者，对于蛋白尿性、慢性非糖尿病性肾病的患者，雷米普利雷米普利能够减慢肾功能够减慢肾功能衰竭的速度，而且具有良好安全性能衰竭的
13、速度，而且具有良好安全性.&在分层在分层1组中，组中，雷米普利雷米普利可降低向终末期肾病、蛋白尿可降低向终末期肾病、蛋白尿3 g/day进展的进展的风险风险&雷米普利雷米普利对肾脏的保护作用不仅仅来自于降压带来的益处，提示可能对肾脏的保护作用不仅仅来自于降压带来的益处，提示可能有其他作用机制（非血压依赖性）有其他作用机制（非血压依赖性）. &在分层在分层2组中，组中，雷米普利雷米普利 :- 延缓延缓GFR的下降、降低血清肌酐升高的下降、降低血清肌酐升高1倍或向终末期肾病倍或向终末期肾病进展的联合风险进展的联合风险 (核心研究核心研究).- 显著改善对透析的需求显著改善对透析的需求 (随访研究随
14、访研究).21MICRO HOPE(心脏后果预防评价中的微量蛋白尿, 心血管和肾脏预后)在糖尿病高危患者的常规治疗中添加雷米普利和在糖尿病高危患者的常规治疗中添加雷米普利和/VitE是否能够降低肾脏和心血管事件发生率是否能够降低肾脏和心血管事件发生率?22MICRO HOPE 设计设计研究设计研究设计 :HOPE子研究子研究随机随机, 双盲双盲样本数样本数 :3654 糖尿病患者糖尿病患者*- 77 (在在SECURE研究中使用雷米普利研究中使用雷米普利 2.5 mg/天天)3577 糖尿病患者糖尿病患者随机随机 :雷米普利雷米普利 10 mg/day n = 1808安慰剂安慰剂 (i.e.
15、 no ramipril) n = 1769Total n = 3577随访随访 :4.5年年* 无蛋白尿/显著肾病变、高血压、高血钾或其他严重肾病23MICRO HOPE 终点终点 肾脏终点肾脏终点基线为微量蛋白尿的患者显著肾病变的发展基线为微量蛋白尿的患者显著肾病变的发展基线无微量蛋白尿的患者微量蛋白尿的发展基线无微量蛋白尿的患者微量蛋白尿的发展 心血管终点心血管终点综合（综合（MI/中风中风/心血管）死亡心血管）死亡 (+ 单项分析单项分析)总死亡率总死亡率血管重建血管重建稳定型心绞痛稳定型心绞痛/不稳定型心绞痛（包含住院）不稳定型心绞痛（包含住院）心衰心衰 (包含住院）包含住院）24R
16、amiprilp = 0.02Placebop = 0.001MICRO HOPE 肾脏终点肾脏终点: 相对风险率下降：相对风险率下降：显著肾病变显著肾病变-24%, 综合微血管事件综合微血管事件-16 %平均白蛋白：肌酸酐随访（年）25MICRO HOPE 心血管终点心血管终点: 相对风险降低相对风险降低. 综合预后（心梗综合预后（心梗/中风中风/CV死亡）死亡） - 25% . 单项终点单项终点:- 心梗心梗 - 22%, - 中风中风 - 33%, - CV 死亡死亡 - 37%雷米普利雷米普利安慰剂安慰剂p = 0.0004-25%综合心血管预后 单项心血管预后到到达达综综合合终终点点
17、（心心梗梗/中中风风/CV死死亡亡）病病人人比比例例%26尿白蛋白排泄率的正常范尿白蛋白排泄率的正常范围围测量方法量方法定定义试纸法法24hr尿尿蛋白定蛋白定量（量（mg）24hr白蛋白白蛋白尿尿定量（定量（mg）定定时留尿留尿(AER) （g/min）次尿次尿A/C(g/mg ;mg/mmol)尿白蛋白肌酐尿白蛋白肌酐比率比率(ACR) 正常正常150302030（2.5）微量白蛋白尿微量白蛋白尿300200300(25)27对于广泛的老年糖尿病高危患者，雷米普利能显著预防对于广泛的老年糖尿病高危患者，雷米普利能显著预防:微血管事件 (肾病，视网膜病变)主要心血管预后 (死亡，心梗、中风)血
18、管重建、心衰.MICRO HOPE 总结总结 结论结论“雷米普利对于高危糖尿病患者有肾脏和血管保护作用雷米普利对于高危糖尿病患者有肾脏和血管保护作用”28持续单独使用替米沙坦及与雷米普利持续单独使用替米沙坦及与雷米普利联合联合应用的全球目标试验应用的全球目标试验ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial29ONTARGET研究设计研究设计随机、双盲、多中心、平行对照研究随机、双盲、多中心、平行对照研究分为分为3组，共入选组，共入选25620例患者例患者
19、替米沙坦替米沙坦80mg入选病人数入选病人数n=8542雷米普利雷米普利10mg入选病人数入选病人数n=8576替米沙坦替米沙坦80mg+雷米普利雷米普利10mg组入选病人数组入选病人数n=8502随访时间：研究共随访了随访时间：研究共随访了56个月个月研究终点：研究终点：主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件；主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件；次要复合终点：次要复合终点：HOPE研究的主要终点：心梗、卒中、心血管死亡研究的主要终点：心梗、卒中、心血管死亡The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:15
20、47-5930联合治疗联合治疗不优于雷米普利不优于雷米普利单药治疗单药治疗随访年随访年Cumulative Hazard Rates0.00.050.100.150.200.2501234雷米普利雷米普利替米沙坦替米沙坦+雷米普利雷米普利# at Risk1年年2年年 3年年4年年雷米普利雷米普利85768214783274737095联合治疗联合治疗85028134774073777023The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:1547-5931提前终止研究的原因提前终止研究的原因联合治疗联合治疗vs.雷米普利雷米普利雷米普利雷米普利
21、N=8576联合治疗联合治疗N=8502联合治疗联合治疗 vs. 雷米普利雷米普利RR P低血压低血压1494062.750.0001昏厥昏厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹泻腹泻12393.280.0001血管性水肿血管性水肿25180.730.30肾损伤肾损伤60941.580.0050所有终止研究的患所有终止研究的患者者209924951.200.0001The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:1547-5932ACEI+ARB联合治疗联合治疗在在ONTARGET研究发布之前，研究发布之前，CA
22、LM、COOPERATE等研究显示，等研究显示，ACEI和和ARB的联合治疗能够更好的保护肾脏，减少蛋白尿。的联合治疗能够更好的保护肾脏，减少蛋白尿。ONTARGET研究结果公布显示，联合治疗并没有带来进一步的益处，研究结果公布显示，联合治疗并没有带来进一步的益处，反而增加肾损伤、低血压症状的发生。反而增加肾损伤、低血压症状的发生。联合治疗在肾病中应用的研究样本量均较小，说服力有限，有待于联合治疗在肾病中应用的研究样本量均较小，说服力有限，有待于今后在大样本人群中进一步探讨。今后在大样本人群中进一步探讨。33Arch. Intern. Med. 200034优化阻断RAS制剂的治疗35 201
23、9欧洲高血欧洲高血压指南和指南和中国中国ACEI专家共家共识推荐：推荐：噻嗪类利尿利尿剂ACE ACE 抑制抑制剂 - -阻滞阻滞剂血管血管紧张素受体素受体拮抗拮抗剂钙拮抗拮抗剂 - -阻滞阻滞剂ACEI + CCBACEI + CCBACEI + CCBACEI + CCBACEI + ACEI + ACEI + ACEI + 利尿利尿利尿利尿剂剂降压达标降压达标降压达标降压达标 ，降低长期心血管风险，降低长期心血管风险，降低长期心血管风险，降低长期心血管风险联合联合联合联合ACEIACEI是优选的降压方案之一是优选的降压方案之一是优选的降压方案之一是优选的降压方案之一36增加增加剂剂量的原
24、因量的原因为有效有效发挥肾脏保保护效效应，ACEI需要用量大、需要用量大、时间久的久的原因：原因：组织Ang浓度度远远高于循高于循环Ang浓度度(肾组织约比血比血浆高高60100倍）倍）循循环RAS仅发挥短短时效效应，而，而组织RAS是是发挥长时效效应37ACEI与与ARB合用可能合用可能优优点点ACEI加用加用ARB弥弥补对RAS的不完全抑制的不完全抑制阻断ACE与非ACE通路所致的AngII形成阻断组织RAAS刺激刺激AT2受体受体醛固固酮轻度下降度下降对TGF-更明更明显抑制抑制38COOPERATE 研究：研究： ACEI与与ARB疗效相似，效相似，联合治合治疗疗效更效更显著著Naka
25、o N et al Lancet 2019.361(9352):117-24高风患者数：高风患者数：高风患者数：高风患者数：氯沙坦氯沙坦氯沙坦氯沙坦 89 88 84 79 65 59 41 89 88 84 79 65 59 41群多普利群多普利群多普利群多普利 86 85 83 75 72 63 53 86 85 83 75 72 63 53 联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗 88 87 86 83 76 73 61 88 87 86 83 76 73 610 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36随机化后时间（月）随机化后时间（月）随机化后时间（月）随机化后
26、时间（月）303025252020151510105 50 0达达达达到到到到终终终终点点点点的的的的比比比比例例例例（ % ）0 5 10 15 20 25 30 35 400 5 10 15 20 25 30 35 40随机化时间（月）随机化时间（月）随机化时间（月）随机化时间（月）3210中中中中位位位位尿尿尿尿蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分泌泌泌泌（ g g/ /天天天天）群多普利（群多普利（群多普利（群多普利（ACEIACEI）氯沙坦（氯沙坦（氯沙坦（氯沙坦（ARBARB）联合治疗（联合治疗（联合治疗（联合治疗（C C）基线基线基线基线263 263 例血清肌酐为例血清肌酐为例血清肌酐为例
27、血清肌酐为133-398 133-398 umol/lumol/l的非糖尿病患者，随访的非糖尿病患者，随访的非糖尿病患者，随访的非糖尿病患者，随访3 3年年年年ESRD/ESRD/血清肌酐倍增作为研究终点血清肌酐倍增作为研究终点血清肌酐倍增作为研究终点血清肌酐倍增作为研究终点C=11% ACEI=23% ARB=23% C=11% ACEI=23% ARB=23% 39Ontarget在在ONTARGETONTARGET试验中，并未中，并未观察到察到ARBARB联合合ACEIACEI对各种各种观察察指指标具有具有显著著优势。雷米普利和替米沙坦雷米普利和替米沙坦联合合应用用虽然降然降压作用更作用
28、更强，但，但终点事件点事件发生率并未降低，且不良反生率并未降低，且不良反应发生率高，其中生率高，其中肾功能功能损害害显著增加。著增加。ARBARB联合合ACEIACEI可能增可能增强强降降压作用，作用，对肾小球血流小球血流动力力学的影响学的影响较单药治治疗更大，从而更大，从而对肾小球小球滤过、肾脏对钾离子的离子的调节等都可能等都可能产生影响。生影响。在有全身血流在有全身血流动力学力学调节障碍的患者中，障碍的患者中，这些些轻微微变化都可能化都可能导致不良致不良结果果 40OntargetONTARGETONTARGET试验中中联合用合用药组比比单用用ARBARB或或ACEIACEI组具有更具有更
29、显著的降著的降压作用（作用（2.4/1.4 2.4/1.4 mmHgmmHg）。）。一般来一般来说，降，降压是减少心血管事件的最关是减少心血管事件的最关键前提。但在前提。但在一些特殊情况下，不一定完全如此。一些特殊情况下，不一定完全如此。在以高血在以高血压表表现为主的背景下，降主的背景下，降压理想与否当然是最理想与否当然是最重要的。但如果血重要的。但如果血压本身不是特本身不是特别高，而在全身血管功高，而在全身血管功能有能有严重障碍，重障碍，肾功能已有功能已有较明明显的障碍等情况下，的障碍等情况下，则降降压程度不一定是程度不一定是预后的唯一决定因素后的唯一决定因素 41Ontarget在重在重视
30、充分降充分降压的同的同时，还应了解治了解治疗对象的具体情况，象的具体情况，特特别是了解是了解这些患者心血管状些患者心血管状态对血血压调节的适的适应能力能力等等 如果患者有如果患者有严重的心血管功能障碍，由于血重的心血管功能障碍，由于血压下降下降导致致肾血流灌注而无法适血流灌注而无法适时进行相行相应调节，或兼有，或兼有肾动脉狭脉狭窄、交感神窄、交感神经过度度兴奋等，以至等，以至肾脏无法代无法代偿，则必然必然导致急性致急性肾功能减退，需要急性透析治功能减退，需要急性透析治疗。 42OntargetONTARGETONTARGET和和COOPERATECOOPERATE试验的研究的研究对象完全不同象
31、完全不同 ，不能不能认为仅通通过ONTARGETONTARGET试验结果就能推翻果就能推翻ACEIACEI联合合ARBARB在在肾脏病中的特殊益病中的特殊益处。 在在选择RASRAS阻断阻断药时，不，不应单纯追求追求ACEIACEI与与ARBARB的的联合使合使用，而用，而应首先首先选用最易充分用最易充分发挥阻断阻断RASRAS作用的治作用的治疗方案，方案，如加用利尿如加用利尿剂、限、限盐及足量及足量单药治治疗等。等。 43Ontarget研究并非针对研究并非针对CKD人群，每组仅有人群，每组仅有13%的患者存在微量白蛋的患者存在微量白蛋白尿白尿联合用药组因低血压，高血钾和血清肌酐升高而退出着
32、众多，提示联合用药组因低血压，高血钾和血清肌酐升高而退出着众多，提示联合用药的剂量可能过大联合用药的剂量可能过大组成肾脏硬终点的主要事件是死亡（组成肾脏硬终点的主要事件是死亡（85%），），44如何如何优优化化RAS阻断？阻断？限限盐和和ACEI利尿和利尿和ACEI联合合ACEI剂量加倍量加倍联合用合用药ACEI和和ARB45结论结论ACEI的临床应用是近的临床应用是近10年来肾脏病及肾性高血压内科治疗中最重要年来肾脏病及肾性高血压内科治疗中最重要的进展之一。的进展之一。ACEI的疗效存在血压依赖性与非血压依赖性二部份，后者比前者更的疗效存在血压依赖性与非血压依赖性二部份，后者比前者更重要。可以归纳为降低血压及肾内灌注压；消除蛋白尿；保护肾功重要。可以归纳为降低血压及肾内灌注压；消除蛋白尿；保护肾功能；防制慢性肾衰的进展四个方面。能；防制慢性肾衰的进展四个方面。作为新一代长效组织型作为新一代长效组织型ACEI，雷米普利可以延缓肾病的进程、为心，雷米普利可以延缓肾病的进程、为心血管高危患者（糖尿病肾病患者）提供肾脏保护。血管高危患者（糖尿病肾病患者）提供肾脏保护。ACEI+ARB的在糖尿病肾病及非糖尿病肾病患者中联合治疗有待于进的在糖尿病肾病及非糖尿病肾病患者中联合治疗有待于进一步大规模的临床研究。一步大规模的临床研究。46谢 谢！北京协和医院李 航47
