《药物动力学临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物动力学临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施（65页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、临床药代动力学及其临床试验临床药代动力学及其临床试验的设计和实施的设计和实施 010-65296573010- 临床药代动力学临床药代动力学 ClinicalPharmacokinetics,PKClinicalPharmacokinetics,PK 定义：是一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布，代谢和排泄的学科。ABSORPTION,DISTRIBUTION,METABOLISM,ELIMINATIONADMEAbsorptionDistributionMetabolismExcretionPK/PDPharmacokinetics/Pharmacodynamics药物药物机体机
2、体PDPKPKPK的基本假设：的基本假设：药物的药效或毒性是与该药物在机体内作用部位的浓度相关的，通常药物在体循环（血）中的浓度与作用部位的浓度是相关的。意义：意义：用于新药设计与评价（包括生物等效性）；改进剂型设计合理的给药方案（剂量和给药频度），以提高治疗的有效性与安全性；估价药物相互作用量体裁衣式个体化治疗桥接研究 &中药现代化Reason for Failure IncidencePharmacokinetics40 %Lack of Efficacy30 %Animal Toxicity11 %Adverse Effects in Man 10 %Commercial Reasons
3、 5 %Miscellaneous 4 %PMA/FDA Preclinical Meeting May 21, 1991MRL Incidence1992-2001*18 %14 %36 % 7 %12 %13 %* n= 56ReasonswhyCompoundsFailinDevelopment体外PK/PD动物PK/PD动物试验I期II期III期正常人体PK剂量递增安全评价临床前试验患者的变异剂量（浓度）/效应的评价剂量选择在广泛疗效评价的基础上进行群体PK/PD研究特殊人群的PK/PD上市后检测人体试验药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床研究方法、体外研究方法。生物等效性试验
4、生物等效性试验（BE）generic_drug.ppt假设：同一受试者、相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，从而产生相同的疗效，便可以用药代数据作为终点指标来代替治疗结果终点来建立等效性，即生物等效性。PK&BE在临床试验不同阶段的在临床试验不同阶段的PK PK （为了药物使用的有效性和安全性）（为了药物使用的有效性和安全性） I I期期: : 决定给药方案决定给药方案, ,用法用法, ,用量用量, ,给药间隔，给药间隔， 验证速释验证速释, ,缓释缓释, ,控释特征控释特征. .饮食的影饮食的影 响，药物与代谢产物响，药物与代谢产物IIII期期/III/III期期:
5、 : 肝肾功能不全，特殊人群，病肝肾功能不全，特殊人群，病人，老人等等，种族人，老人等等，种族, ,对药物的相互作用（药对药物的相互作用（药酶的干扰）酶的干扰）药代动力学试验设计：目的明确定量分析的方法学 （Validation）设计合理：PK参数能满足评价的要求对试验结果的综合、合理的分析和评价不能仅以满足申报资料的基本要求为目的药代动力学研究的过程药代动力学研究的过程试验设计试验设计临床试验临床试验附附1.ppt血药浓度分析血药浓度分析药代参数的计算药代参数的计算药代动力学模型确定药代动力学模型确定统计分析统计分析总结总结CTP,EC等SOPsQC/QAAnalyticalskilletc
6、给药途径：给药途径：1静脉注射给药 2 静脉内恒速给药 3血管外给药给药途径的不同，药/时曲线的形态也不同。 药代试验中的注意事项：药代试验中的注意事项：1 1 住院条件：病房、饮食、住院条件：病房、饮食、 食物习惯、饮料、其他药物食物习惯、饮料、其他药物, , 依从性依从性 2 2 环境环境 : : 活动和卧床活动和卧床, ,情绪，心理，情绪，心理， 紧张紧张, ,出汗出汗, ,呕吐呕吐, ,腹泻腹泻 3 3 不良反应：不良反应： 药代动力学试验时药代动力学试验时, , 应观察记录不良反应应观察记录不良反应药时曲线及药物浓度作用关系药时曲线及药物浓度作用关系Conc.Cmaxtmax作作用用
7、强强度度作作用用浓浓度度范范围围有效浓度有效浓度Time持续作用时间持续作用时间中毒浓度中毒浓度AUCAUCAUCAUCarea under concentration-time curvearea under concentration-time curve血药浓度时间曲线下面积血药浓度时间曲线下面积TmaxTmaxtime time after after dosing dosing at at which which maximum maximum plasma plasma concentration is reachedconcentration is reached给药后达到最大血
8、药浓度的时间给药后达到最大血药浓度的时间CmaxCmaxmaximum plasma concentration attainedmaximum plasma concentration attained 一次给药后最高血药浓度一次给药后最高血药浓度C Csssssteady state concentrationsteady state concentration稳态血药浓度稳态血药浓度药代动力学参数的生物学意义药代动力学参数的生物学意义t t1/21/2biological half-lifebiological half-life生物半衰期生物半衰期 V Vd dapparent vol
9、ume of distributionapparent volume of distribution表观分布容积表观分布容积CLCLtotal body clearance of drugtotal body clearance of drug药物的总体清除率药物的总体清除率F Fbioavailability bioavailability 生物利用度生物利用度zzelimination rate constant of drugelimination rate constant of drug药物的消除速率常数药物的消除速率常数(Kel)(Kel)药代动力学参数的生物学意义药代动力学参数的
10、生物学意义F=AUC(oral)/AUC(iv)x100% 生物半衰期生物半衰期C=C0e-ketLn(C/C0)=-ket当当C=(1/2)C0时，时，t1/2=0.693/Kelc药代动力学参数的生物学意义药代动力学参数的生物学意义药代动力学参数的生物学意义药代动力学参数的生物学意义 表观分布体积（表观分布体积（Vd)A(体内药量体内药量)=VdxC(药物浓度药物浓度)Vd=D(mg/kg)/C0(mg/kg)Vd=D(mg/kg)/AUCxKel(mg/kg)D=给药剂量给药剂量Vd =平衡时药物在体内的量平衡时药物在体内的量 /血浆中药物的浓度血浆中药物的浓度表观分布容积是对一种分布容
11、量的测定。但并不等表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等于真正的容积（如血浆容量于真正的容积（如血浆容量3L3L，细胞外液，细胞外液16L16L）。）。药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。某药物某药物100mg100mg溶于含溶于含1010克活性碳的克活性碳的1L1L的水中，其中，的水中，其中，99%99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药的药物与活性碳结合。活性碳
12、沉淀以后，此药物在水中的浓度为物在水中的浓度为1mg/L1mg/L，按照公式计算：，按照公式计算：V=A/CV=A/C分布体积位为分布体积位为100L100L，比实际上的体积大了，比实际上的体积大了100100倍。倍。表观分布容积表观分布容积药代动力学参数的生物学意义药代动力学参数的生物学意义 清除率清除率定定义义：单单位位时时间间内内药药物物被被从从中中消消除除的的体体液液的的容容积积，或或单单位位时时间间内内从从体体内内清清除除的的Vd的部分。的部分。计算：计算：CL=D/AUC,CL=fxD/AUCAUC=D/VdxKelCL=VdxKel=0.693x Vd/t1/2药物的吸收：药物的
13、吸收：Ka,AUC,Cmax,Tmax,BioavailabilityAUC AUC 反映吸收程度反映吸收程度 Ka Ka反映吸收速度反映吸收速度药物的分布：药物的分布：Vd,Vss(稳态分布体积，根据稳态分布体积，根据TBW计算为计算为42L，大于此值表示该药物的血管外分布），大于此值表示该药物的血管外分布）药物的代谢：药物的代谢：Ke，Tmax,Cmax药物的排泄：药物的排泄：T1/2，Ke，CL（肝中血浆流量为肝中血浆流量为50L/hr，CL大于此值表示药物可能有其它代谢途径）大于此值表示药物可能有其它代谢途径）尿中药物的排泄：尿中药物的排泄： CLr（肌酐清除率（肌酐清除率80 ml/
14、min)80 ml/min)过大过大者者, ,肾功能不佳时应注意减量或延时，过小者肾功能不佳时应注意减量或延时，过小者, ,提示经代谢提示经代谢消除为主消除为主, ,肝功不全时慎用，该药易出现药物相互干扰肝功不全时慎用，该药易出现药物相互干扰, ,联联用时应注意用时应注意! !, , 必要时，临床用药时应注意剂量调整。必要时，临床用药时应注意剂量调整。药代动力学参数的计算药代动力学参数的计算 WinNonlin药代动力学参数计算软件药代动力学参数计算软件l3P87/97药代动力学参数计算软件药代动力学参数计算软件lTopfitlNOMEN,l其它其它注意软件使用的合法性注意软件使用的合法性房室
15、模型：房室模型：(Compartment)非房室模型：非房室模型：(None compartment)统计矩统计矩 （Statistical moment）药代动力学模型房室模型：房室模型：描描述述某某种种药药物物的的PK特特性性最最常常见见的的方方法法是是将将人人体体看看成成是是由由1数数个个房房室室(Compartment)组组成成。通通常常这这些些房房室室并并没没有有什什么么生生理理或或解解剖剖学学的的意意义义，只只代代表表PK的的几几个个药药物物“储储存存库库”，只只要要摄摄取取或或消消除除的的速速率率常常数数相相似似均均可可归归在在同同一一房房室室内内。房房室室的的成成份份取取决决于
16、于器器官官的的血血流流量量，膜膜的的通通透透性性以以及及组组织织对对药药物物的的亲亲和和性性。如如果果药药物物仅仅在在各各房房室室之之间间运运转转，并并不不被被代代谢谢或或排排泄泄，称称为为“封封闭闭系系统统”，如如果果药药物物可可从从机机体体不不可可逆逆地地被被排排泄泄或或转转运运，称称为为“开开放放系系统统”。“开开放系统放系统”适用于绝大多数药物的体内适用于绝大多数药物的体内PK过程。过程。一室模型，二室模型，三室模型一室模型，二室模型，三室模型房室模型房室模型ka-ka-吸收速率常数吸收速率常数 ke, k10- ke, k10-消除速率常消除速率常数数k12-1k12-1室到室到2
17、2室的室的k k21-2k k21-2室到室到1 1室的室的k kVd-Vd-表观分布容积表观分布容积 V1-1 V1-1室的分布容积室的分布容积k10k21k12V1V2二室模型二室模型ka 房室模型与房室模型与PKPK参数参数 血样血样 静注静注: : 零时血浓零时血浓(C(C0 0) Ke T) Ke T1/21/2 Vd Cl AUC Vd Cl AUC 非静注非静注: Cmax Tmax Ka Ke T: Cmax Tmax Ka Ke T1/21/2 Vd Cl AUC Vd Cl AUC 符合二房室模型者符合二房室模型者, ,还应报告还应报告 T T1/21/2 T T1/21/
18、2 尿样尿样 排出累加曲线排出累加曲线, ,尿排总量尿排总量, ,尿排率尿排率非房室模型：(None compartment)非非房房室室模模型型分分析析不不需需要要预预先先设设定定药药物物或或其其代代谢谢物物属属于何种房室模型。于何种房室模型。 不不 受受 房房 室室 数数 的的 限限 制制 , ,客客 观观 性性 强强 , ,信信 息息 量量 少少该方法在药代动力学分析中普遍使用。该方法在药代动力学分析中普遍使用。 统计矩统计矩（Statisticalmoment）血药浓度的时程曲线通常可看成是一种统计分布曲线，不论何种给药途径，其中开始三个统计矩（零阶至二阶），可定义为：式中MRT为药物
19、在体内的平均驻留时间（mean residencetime）,VRT为平均驻留时间的方差(varianceofmeanresidencetime)。 临床给药方案的制定临床给药方案的制定( (治疗窗）治疗窗）(1) (1) (1) (1) 根据耐受性试验及临床适应症根据耐受性试验及临床适应症根据耐受性试验及临床适应症根据耐受性试验及临床适应症, , , ,确定给药剂量确定给药剂量确定给药剂量确定给药剂量 (2) (2) (2) (2) 根据药代动力学根据药代动力学根据药代动力学根据药代动力学, , , ,确定用药间隔时间确定用药间隔时间确定用药间隔时间确定用药间隔时间. . . . 注意药效与
20、血浓并不一定相平行注意药效与血浓并不一定相平行注意药效与血浓并不一定相平行注意药效与血浓并不一定相平行 (3) (3) (3) (3) 根据不良反应的种类根据不良反应的种类根据不良反应的种类根据不良反应的种类, , , ,确定临床研究时重点确定临床研究时重点确定临床研究时重点确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率观察的项目和检测频率观察的项目和检测频率观察的项目和检测频率(4) (4) (4) (4) 根据不良反应及肾排率根据不良反应及肾排率根据不良反应及肾排率根据不良反应及肾排率, , , ,确定入组标准确定入组标准确定入组标准确定入组标准, , , ,排除排除排除排除 标准标准标准标准,
21、 , , ,对肝对肝对肝对肝, , , ,肾肾肾肾, , , ,心心心心, , , ,血尿常规等功能情况的。血尿常规等功能情况的。血尿常规等功能情况的。血尿常规等功能情况的。吸收部位的药物体内的药物排泄的药物体内的代谢物消除的代谢物药物剂量吸收部位的量药物剂量吸收部位的量+机体内的量机体内的量+排泄的量排泄的量+体内的代谢物量体内的代谢物量+排泄的代谢物量排泄的代谢物量药物在机体内的变化率吸收率+排出率药物吸收和处置的基本模型药代动力学过程药代动力学过程 一级动力学过程或线性过程一级动力学过程或线性过程 零级动力学过程或非线性过程零级动力学过程或非线性过程 Michaelis-Mentens饱
22、和动力学过程饱和动力学过程 一级或线性药代动力学：药物浓度的变化速率与药物浓度成比例，决大多数药物的摄取、分布（扩散、渗透）即消除均可用此来描述。特点：特点：1.T1/2与剂量无关2.排泄的代谢产物与剂量无关3.在一次给药情况下，AUC与剂量成正比4.在一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比5.在一次给药后，时间从T=0到T=无穷大，尿排泄量随血浆AUC的变化而变化。6.在剂量较宽的范围内，平均稳态血浓度与剂量成正比。7.在两次剂量间隔内，当达到稳态以及给药间隔相同时，在尿中得到原型药物含量随剂量和平均稳态血浆浓度而改变。8.如果按照相同时间间隔给予相同剂量的药物，则达到稳态浓度的某一百分率所需
23、的给药次数取决于药物的T1/2以及吸收和排泄速率。9.Css与T1/2成正比，与体重成反比。10.无论是否采用负荷剂量（primingdose，loadingdose）达到Css的值是相同的，但采用后者，可加速达到稳态的时间。u零级动力学过程或非线性过程零级动力学过程或非线性过程药药物物在在体体内内的的消消除除速速率率不不与与药药物物浓浓度度成成比比例例，药药物物的的转转运运速速率率在在任任何何时时间间都都是是恒恒定定的的，与与浓浓度度无无关。这种速率过程称之为零级速率过程。关。这种速率过程称之为零级速率过程。dC/dt=-K,C=C0-Kxt药代动力学过程药代动力学过程0级：不管有多少药物，
24、每单位时间内只排出固定的量一级：不管有多少药物，每隔一定时间就排出一半零级动力学过程或非线性过程零级动力学过程或非线性过程特点：特点：特点：特点：1. t1/2随剂量增加而增加随剂量增加而增加2. AUC与药物的吸收量不成比例关系与药物的吸收量不成比例关系3. 药物的排泄受药物的剂量和剂型的影响药物的排泄受药物的剂量和剂型的影响4. 可可能能存存在在其其他他药药物物对对酶酶活活力力限限制制速速率率过过程程的的竞竞争性抑制作用争性抑制作用5. 在在维维持持治治疗疗时时，维维持持剂剂量量稍稍有有增增加加就就可可能能引引起起稳态浓度的很大变化，有时可增加几倍稳态浓度的很大变化，有时可增加几倍药代动力
25、学过程药代动力学过程 人体药物代谢动力学总结人体药物代谢动力学总结PKPK主要参数主要参数 血样血样 静注者静注者: :零时血药浓度零时血药浓度(C(C0 0),V,Cl ),V,Cl 非静注者非静注者:Cmax,Tmax,T:Cmax,Tmax,T1/21/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者符合二房室模型者, ,还应报告还应报告 T T1/21/2,T,T1/21/2 尿样尿样 24h(48h) 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线内尿中原型药物排出累加曲线, , 尿排总量及占给药总量的百分率尿排总量及占给药总量的百分率( (尿排率尿排
26、率) ) 药代动力学特性：药代动力学特性：线性或非线性动力学线性或非线性动力学 线性线性 T T1/21/2基本相同基本相同,AUC Cmax ,AUC Cmax 与剂量呈正比与剂量呈正比 非线性非线性 大剂量时大剂量时, T, T1/21/2明显延长明显延长 AUC Cmax AUC Cmax 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加口服给予试验药物XXX以后血浆中XXX的药/时曲线药时曲线及药物浓度作用关系药时曲线及药物浓度作用关系CssmaxCssminCav TimeConc.TimeConc.治疗失败治疗失败治疗成功多剂量给药（多剂量给药（稳态）： CssCminCmax目的： 使血药浓
27、度保持在有效浓度以上，毒性浓度以下。首次剂量是维持剂量的1-3倍给药间隔等于T1/2试验成本的考虑：试验成本的考虑：试验本身的成本：试验本身的成本： 药物、仪器设备、药物、仪器设备、水电、人员、受试者补偿、管理水电、人员、受试者补偿、管理由于技术和管理的缺陷造成的其他成由于技术和管理的缺陷造成的其他成本：试验设计不合理，分析方法不过本：试验设计不合理，分析方法不过关，管理不健全关，管理不健全试验周期的延长，费用的增加，信誉的损失，试验周期的延长，费用的增加，信誉的损失，速释和常释制剂速释和常释制剂速释和常释制剂速释和常释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期
28、试验设计缓释释制剂缓释释制剂缓释释制剂缓释释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计可能出现的其它设计方案可能出现的其它设计方案可能出现的其它设计方案可能出现的其它设计方案在进行两种以上剂型比较时，也可以进行在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，应该进行平在试验药物的半衰期过长时，应该进行平行试验设计。行试验设计。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计受试者的数目
29、受试者的数目受试者的数目受试者的数目SDASDA指导原则：指导原则：18-2418-24例例根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计如果试验药物是前药怎么办？如果试验药物是前药怎么办？如果试验药物是前药怎么办？如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。原则上以原药为基础进行等效性研究。在在原原药药代代谢谢很很快快、药药代代动动力力学学参参数数变变异异大大导导致致血血液液浓浓度度测测定定困困难难或或受受试试者者数数目目过过大大时时可可以以主主要要活活性性代代谢谢产产物物为为基基础础进进行等效性研究。行等效性研究。生物等
30、效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计如何确定标准参比药物？如何确定标准参比药物？如何确定标准参比药物？如何确定标准参比药物？原原则则上上以以原原生生产产厂厂家家的的同同类类产产品品为为标标准准参比药物。参比药物。以以市市场场上上公公认认的的主主导导产产品品为为标标准准参参比比药药物。物。国国内内没没有有国国外外市市场场上上公公认认的的主主导导产产品品作作为标准参比药物时怎么办？为标准参比药物时怎么办？生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计入选标准：入选标准： 男性健康受试者，男性健康受试者，181840 40 周岁。周岁。 体重指数（体重体重指数（体重(kg)/(kg)/身高身
31、高(m)(m)2 2）在）在正常范围（正常范围（19192525）内。）内。 签署知情同意书签署知情同意书. .生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计剔除标准剔除标准：通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。喝酒每周超过28单位酒精（1单位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。有证据表
32、明其为药物滥用者。在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝炎，不论是急性或慢性者。研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计为什么受试者尽量选择男性？为什么受试者尽量选择男性？为什么受试者尽量选择男性？为什么受试者尽量选择男性？消除性别间的差异。消除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响避免受女性经期及妊娠的影响。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计为为为为什什什什么么么么要要要要做做做做血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度达达达达到到到到
33、稳稳稳稳态态态态时时时时的的的的生生生生物物物物等等等等效效效效性性性性比较？比较？比较？比较？观察制剂的控释或缓释特性是否一致。观察制剂的控释或缓释特性是否一致。单单单单剂剂剂剂给给给给药药药药和和和和重重重重复复复复剂剂剂剂量量量量给给给给药药药药试试试试验验验验可可可可否否否否使使使使用用用用同同同同一一一一组组组组受试者？受试者？受试者？受试者？取取决决于于试试验验药药物物的的半半衰衰期期，即即试试验验周周期期的长短的长短。生物等效性临床试验的设计生物等效性临床试验的设计药代动力学试验的类别药代动力学试验的类别药代动力学试验的归类：药代动力学试验的归类：I期临床试验期临床试验有些有些I
34、I期临床试验和改变给药途径的新期临床试验和改变给药途径的新药需要做药代动力学试验药需要做药代动力学试验桥接试验桥接试验线性药代动力学研究线性药代动力学研究线性药代动力学研究线性药代动力学研究开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放开放、随机、平行、单剂、多周期试验设计、随机、平行、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、平行、单剂、多周期试验设计、随机、平行、单剂、多周期试验设计药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计稳态药代动力学研究稳态药代动力学研究稳态药代动力学研究稳态
35、药代动力学研究开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响食物对药代动力学的影响食物对药代动力学的影响食物对药代动力学的影响开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑特殊
36、人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑肝功能不全患者的药代动力学肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计进行进行进行进行PK/PD LinkPK/PD LinkPK/PD LinkPK/PD Link研究的先决条件研究的先决条件研究的先决条件研究的先决条件考虑考虑法规是否有要求法规是否有要求是否有合适的是否有合适的PDPD评价指
37、标评价指标特殊的软件特殊的软件受试者的数目受试者的数目受试者的数目受试者的数目SDASDA指导原则：至少指导原则：至少8 8例例不需要不需要根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计受试者的性别受试者的性别受试者的性别受试者的性别SDASDA指导原则：男女各半指导原则：男女各半线性药代动力学研究中尽量使用男性线性药代动力学研究中尽量使用男性药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计受试者的入选剔除标准受试者的入选剔除标准受试者的入选剔除标准受试者的入选剔除标准根据根据SDASDA指导原则指导原则因试验方案而异，例如因试验方案而异，
38、例如SildenafilSildenafil和和FN-126FN-126药代动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）SDASDA指导原则：至少指导原则：至少9 9个点个点避免第避免第1 1个取血点是个取血点是CmaxCmax在消除相应至少有在消除相应至少有3 3个取血点个取血点取取血血至至3-53-5个个消消除除相相半半衰衰期期或或血血药药浓浓度度降降至至CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20。药代
39、动力学临床试验的设计药代动力学临床试验的设计拉丁方设计存在：存在：ABC, BCA,CAB缺少：缺少：CBA, ACB, BAC试验设计不是很均衡。试验设计不是很均衡。Day 1Day 1Day 8Day 8Day 15Day 15Group 1Group 1A AB BC CGroup 2Group 2B BC CA AGroup 3Group 3C CA AB BDay 1Day 1Day 8Day 8Day 15Day 15Group 1Group 1A AB BC CGroup 2Group 2B BC CA AGroup 3Group 3C CA AB BGroup 4Group 4C CA AB BGroup 5Group 5B BC CA AGroup 6Group 6A AB BC C双拉丁方设计仍然仍然12位受试者。分为位受试者。分为6组，每组组，每组2人。人。试试验验设设计计更更加加均均衡衡。有有利利于于减减少少给给药药顺顺序序和和试试验周期的影响。验周期的影响。
