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1、经皮给药系统研究进展经皮给药系统研究进展1主要内容主要内容经皮给药系统概况经皮给药促渗技术研究进展经皮给药传递系统研究进展中药经皮给药系统研究进展2一一. .经皮给药系统概况经皮给药系统概况3经皮给药系统定义经皮给药系统定义经经皮皮皮皮给药给药系系系系统统(Transdermal Drug Delivery (Transdermal Drug Delivery System, TDDSSystem, TDDS），），），），或称或称或称或称经经皮治皮治皮治皮治疗疗系系系系统统(Transdermal Therapeutic System, TTS),(Transdermal Therapeut
2、ic System, TTS), 是指是指是指是指经经皮肤皮肤皮肤皮肤给药给药，药药物透物透物透物透过过皮肤由毛皮肤由毛皮肤由毛皮肤由毛细细血管吸收血管吸收血管吸收血管吸收进进入入入入全身血液循全身血液循全身血液循全身血液循环环达到有效血达到有效血达到有效血达到有效血药浓药浓度，并在各度，并在各度，并在各度，并在各组织组织或或或或病病病病变变部位起治部位起治部位起治部位起治疗疗或或或或预预防疾病的作用。防疾病的作用。防疾病的作用。防疾病的作用。一般是指一般是指一般是指一般是指经经皮皮皮皮给药给药的新的新的新的新剂剂型，即皮肤型，即皮肤型，即皮肤型，即皮肤贴贴片片片片（Dermal PatchD
3、ermal Patch）。 4经皮给药系统优点经皮给药系统优点优点：点： 避免避免药物肝物肝脏 “首首过效效应”, 胃胃肠道的破道的破坏作用坏作用血血药浓度度稳定定,降低降低药物毒副作用物毒副作用 较长的作用的作用时间，提高生物利用度，提高生物利用度使用方便，操作使用方便，操作简单，减少，减少给药次数等。次数等。可以自主给药提高病人依从性。5经皮给药系统局限性经皮给药系统局限性虽虽然透皮然透皮给药给药具有很多的具有很多的优优点，但由于皮肤的屏点，但由于皮肤的屏障作用障作用, ,并非所有的并非所有的药药物都可以开物都可以开发发成成为为TTSTTS。一般一般应满应满足生物半衰期短，足生物半衰期短，
4、剂剂量小量小( (一般日一般日剂剂量量 10-15mg)10-15mg)，分子量小（，分子量小（10001000），熔点小），熔点小（100100），适宜），适宜PHPH值值（5-95-9）和溶解度）和溶解度(1mg/ml)(1mg/ml)，需，需长长期期给药给药（慢性病），并有足（慢性病），并有足够够大的大的经经皮速皮速率，不能刺激皮肤或率，不能刺激皮肤或发发生生过过敏反敏反应应6经皮给药系统发展历程经皮给药系统发展历程19811981年美国上市第一个透皮年美国上市第一个透皮给药剂给药剂型型产产品品- -东东莨菪碱莨菪碱贴贴片（西片（西药药） 迄今在国迄今在国际际医医药药市市场场上共推出十几
5、上共推出十几类药类药物物, ,数十个品种和数十个品种和剂剂型型规规格格药药品，他品，他们们在在发发达国家达国家备备受受欢欢迎。迎。目前目前, ,已已经经上市的上市的经经皮皮贴贴片包括可片包括可乐乐定、芬太尼、尼古丁、硝酸甘油、定、芬太尼、尼古丁、硝酸甘油、雌二醇、奥昔布宁、炔雌醇、醋酸炔雌二醇、奥昔布宁、炔雌醇、醋酸炔诺酮诺酮、利多卡因、丙胺卡因、丁、利多卡因、丙胺卡因、丁丙丙诺诺啡、啡、东东莨菪碱和睾莨菪碱和睾酮酮等等药药物。根据物。根据药药物性物性质质的不同的不同, ,每一每一剂剂量可量可用用1d1d7d7d不等。不等。口服、注射和外用透皮（粘膜）三大口服、注射和外用透皮（粘膜）三大给药剂
6、给药剂型将形成型将形成“ “三分天下三分天下” ”的的市市场态势场态势。 78经皮给药应用经皮给药应用经皮给药在ERT中的应用ERT（estrogenreplacementtherapy）雌激素替代疗法已有60年的历史。大量研究表明，ERT对妇女更年期综合症，骨质疏松症，老年性痴呆症，心血管疾病都有防治作用。9经皮给药应用经皮给药应用临临床床实实践践证证明明ERTERT能使冠心病的死亡能使冠心病的死亡风险风险降低降低5050，骨折，骨折，骨疏松危骨疏松危险险降低降低6060。然而然而ERTERT相关的癌相关的癌变发变发生率增加一直是影响起普及的重要生率增加一直是影响起普及的重要因素，从因素，从
7、长长期期临临床床统计结统计结果来看，接受果来看，接受ERTERT超超过过1010年的年的患者中，乳腺癌患者中，乳腺癌发发生的危生的危险险有所增加，有所增加，然而，研究表明雌激素治然而，研究表明雌激素治疗疗中中辅辅以孕激素可以抑制子以孕激素可以抑制子宫宫内内膜的增生，并使子膜的增生，并使子宫宫内膜内膜发发生分泌期生分泌期变变化，从而使子化，从而使子宫宫内内膜癌、乳腺癌膜癌、乳腺癌发发生率反而低于没有接受生率反而低于没有接受ERTERT的的妇妇女，同女，同时时ERTERT极大的改善雌激素缺乏极大的改善雌激素缺乏妇妇女的生活女的生活质质量，相量，相对对非非ERTERT使用着，使用着，妇妇女的寿命至少
8、被延女的寿命至少被延长长2 2年年 。10经皮给药系统市场前景经皮给药系统市场前景经经皮皮给药给药系系统统已成已成为为第三代制第三代制第三代制第三代制剂剂研究重点之一研究重点之一研究重点之一研究重点之一, ,美美美美国国国国20022002年年年年TDDSTDDS销销售收入售收入售收入售收入380380亿亿美元美元，预计预计20102010年可达年可达80080010001000亿亿美元美元. .根据世界医根据世界医药药市市场专场专家的估家的估测测，该剂该剂型型药药品将会品将会有有较较高的高的发发展速度，年平均增展速度，年平均增长长率达到率达到17.8%17.8%。到到20052005年，年，
9、4040以上的美国制以上的美国制药药企企业业将生将生产产透皮透皮吸收制吸收制剂剂. .今后今后10101515年内，有年内，有1/31/3的的现现用用药药将采用透皮吸将采用透皮吸收制收制剂剂. .11二二. .经皮给药促渗技术研究进展经皮给药促渗技术研究进展12皮肤的基本生理结构13 经皮渗透吸收途径经皮渗透吸收途径药物药物角质层、真皮角质层、真皮毛细血管毛细血管体循环体循环药物药物毛囊、皮脂腺、毛囊、皮脂腺、汗腺汗腺体循环体循环皮夫附属器皮夫附属器完整表皮完整表皮14化学方法化学方法前体前体药药物物(Pro-drug):(Pro-drug):主要通主要通过过适当的衍生化改适当的衍生化改变药变
10、药物的溶解特性等理化性物的溶解特性等理化性质质, ,使使药药物易于渗透物易于渗透进进入皮肤入皮肤; ;待前体待前体药药物物进进入人体后入人体后, ,再再经经相相应酶应酶的代的代谢产谢产生活性成分生活性成分, ,从而达到治从而达到治疗疗目的。目的。化学促渗化学促渗剂剂(Chemicalpenetrationenhancer):(Chemicalpenetrationenhancer):主主要是通要是通过过干干扰扰角角质层质层脂脂质质双双层结层结构构产产生的生的, ,即作即作用在用在细细胞胞间间脂脂质质的极性部分或非极性部分的极性部分或非极性部分, ,影响影响改改变变角角质层质层的正常的正常结结构
11、构, ,增加增加质质脂的流脂的流动动性性, ,从而从而提高提高药药物的分配系数物的分配系数, ,增加渗透量增加渗透量 15前体前体药物物(prodrug) 前体前体药物是通物是通过对某些低脂溶性、低渗性某些低脂溶性、低渗性药物分物分子子结构的改造，使其成构的改造，使其成为亲脂性的有很好透皮性脂性的有很好透皮性的生物的生物转化型前体化型前体药物。透物。透过皮肤后皮肤后经组织内各内各种种酶的代的代谢后后转变成活性母体成活性母体药物。物。维生素生素C维生素生素C棕棕榈酸酸酯 酮洛芬洛芬酮洛芬异丙洛芬异丙酯 前体药物16化学促渗剂化学促渗剂传统促渗剂分子量小,在发挥促渗作用的同时,自身也易渗透进入皮肤
12、,引起皮肤的刺激和炎症反应,因此研发一种无药理活性、无毒、无刺激、无过敏的大分子促渗剂显得尤为重要。171 .1透皮吸收促透皮吸收促进剂(Penetration enhancer) 月桂氮草月桂氮草酮及其同系物及其同系物有机酸有机溶有机酸有机溶剂类表面活性表面活性剂萜烯类 联合合应用：桉油用：桉油+丙二醇丙二醇薄荷油薄荷油+氮氮酮小分子透皮吸收促进剂181.2新型脂新型脂质体体-（传递体，体， transfersomes）变形能力比普通脂形能力比普通脂质体大体大5个数量个数量级可穿可穿过自身大小自身大小1/5的小孔的小孔高度高度亲水，可水，可顺水化梯度穿透皮肤水化梯度穿透皮肤可可转运各种极性及
13、分子量的运各种极性及分子量的药物透物透过皮肤皮肤制制备脂脂质体材料及脂体材料及脂质体本身的体本身的稳定性等定性等仍是仍是这项技技术需要面需要面对的的问题大分子促渗剂大分子促渗剂19物理方法物理方法经经皮皮给药给药系系统统研究开研究开发发中的一个中的一个较热较热的的领领域是物域是物理促渗方法理促渗方法, ,即利用机械能量的技即利用机械能量的技术术改改变变皮肤屏障皮肤屏障（主要是角（主要是角质层质层）或增加）或增加药药物分子的能量来增加物分子的能量来增加透透过过皮肤的皮肤的药药物物释释放量。放量。研究活研究活跃跃的促渗技的促渗技术术包括离子包括离子导导入、入、电电致孔技致孔技术术、超声超声导导入、
14、激光技入、激光技术术、微、微针针装置、无装置、无针针注射等。注射等。20离子离子导入技入技术(Electrophoresis) 利用直流利用直流电流流(通常小于500mA/cm2)将离子型将离子型药物物经由由电极定位极定位导入皮肤，入皮肤，进入入组织或体液或体液循循环的方法的方法 有有显著的促透作用著的促透作用 药物量消耗大、物量消耗大、导入机体的入机体的药量相量相对较小小 不能精确不能精确计算算导入量，需要有入量，需要有专门仪器器离子导入技术21离子导入贴片离子导入贴片离子离子导导入入贴贴片片离子离子导导入是用利用入是用利用电场电场的的驱动驱动作用，增加作用，增加药药物的物的经经皮渗透速率的
15、一种方法。在离子皮渗透速率的一种方法。在离子导导入系入系统统中，一中，一对对很接近的很接近的电电极被置于皮肤上，在皮肤极被置于皮肤上，在皮肤和下面的毛和下面的毛细细血管血管间间建立了一个建立了一个电电极极电电位。离子位。离子导导入法可有效地入法可有效地扩扩大能大能经经皮皮转转运的化合物的范运的化合物的范围围，包括蛋白包括蛋白质类质类和和肽类肽类。因。因为电为电流可以被开、关和流可以被开、关和改改变变，所以离子，所以离子导导入能被快速入能被快速发动发动和取消，使和取消，使药药物的物的转转运被很好地控制和运被很好地控制和调调整。整。 22离子导入贴片离子导入贴片美国美国VyterisVyteris
16、公司开公司开发发出一种离子出一种离子导导入入贴贴片。片。对带对带正正电电的的药药物，物，VyterisVyteris的的贴贴片包含了一个片包含了一个药药物物储库储库（正极）和一个回（正极）和一个回收收储库储库（负负极），一个极），一个电电池池组组和微型和微型处处理器理器连连接着正极和接着正极和负负极的极的储库储库。当。当贴贴片被置于皮肤上，片被置于皮肤上，电电流的开关打开流的开关打开时时，带带正正电电的的药药物分子从正极穿物分子从正极穿过过皮肤到达下面的毛皮肤到达下面的毛细细血管床。血管床。药药物的物的释释放程度与放程度与电电流大小成流大小成线线性相关，也与性相关，也与药药物的分子物的分子大小
17、和大小和结结构、构、电电荷，以及荷，以及药药物物浓浓度、度、处处方中方中竞竞争离子、促争离子、促渗渗剂剂和和贴贴片大小等有关。片大小等有关。23离子导入贴片离子导入贴片美国Alza公司开发的信用卡大小的经皮贴片ETRANS包括电极、一个电子调控器和一组电池。其中一个电极上有一个药物储库，另一个电极上的一个含有盐水的储库被用来恢复电化学平衡。其开发的芬太尼ETRANS已在美国获得认证。这套装置使用非常方便，患者在按下按钮几分钟内即可感到疼痛减轻24离子导入贴片离子导入贴片通用医通用医药药公司开公司开发发的的LectroLectro贴贴片，具有像磁片，具有像磁盘样盘样的形状，的形状，直径在直径在3
18、 34 4厘米，包括一厘米，包括一对对碳或硅碳或硅电电极，一个极，一个药药物物储库储库，一个微一个微处处理器和一理器和一对电对电池。池。LectroLectro贴贴片片设计设计的核心是它采的核心是它采用交流用交流电电，从而可以消除，从而可以消除对组织对组织的的损损害和疼痛。因害和疼痛。因为为当直当直流流电电作用于皮肤作用于皮肤时时，体液中大量的，体液中大量的氯氯离子被正极吸引，在离子被正极吸引，在那里形成了那里形成了盐盐酸溶液，如果酸溶液，如果浓浓度度较较高就会高就会对对皮肤皮肤产产生生损损害。害。同同样样，钠钠离子在离子在负负极会形成极会形成氢氢氧化氧化钠钠溶液，溶液，对对皮肤也有皮肤也有损
19、损害。害。25离子导入贴片离子导入贴片第四种离子导入贴片WEDD，是包着电池的一次性离子导入贴片，由美国BirchPoint医药公司研究开发。WEDD贴片设计的核心是有固定输出的电容、超薄电池。这种贴片采用的基材是柔软、透气的纺织品，厚度不超过两毫米。第一代WEDD贴片已经在美国和欧洲上市，用于肌腱炎和滑囊炎等的局部治疗。26离子导入贴片离子导入贴片2728离子导入技术优势：适用被动不能透皮吸收的药物需要精确释放的药物需要脉冲给药或病人自我控制的药物复杂的给药模式：渐高，渐低，变化或是循环方式291.4电致孔致孔导入技入技术(Electroporation Tech.) 采用瞬采用瞬时(ms或
20、或 s)高脉冲高脉冲电压在在细胞膜等脂胞膜等脂质双分子双分子层形成形成暂时、可逆的、可逆的亲水性孔道，增加水性孔道，增加细胞及胞及组织膜的渗透性，以利于膜的渗透性，以利于经皮皮给药的一的一种技种技术。 电致孔导入技术30电致孔系统电致孔系统电电致孔系致孔系统统以色列的以色列的TransPharmaMedicalTransPharmaMedical公司开公司开发发的的ViaDermViaDerm系系统统使用无使用无线电频线电频率（率（RFRF）的交流）的交流电电在角在角质层质层中中产产生生宽约宽约100100微米的水性通道。微米的水性通道。这项这项技技术术也是惟一也是惟一应应用用无无线电频线电频
21、率的交流率的交流电转电转运运药药物的技物的技术术。ViaDermViaDerm系系统统包括包括一个可重复使用的、手控的一个可重复使用的、手控的电电子子单单元和微元和微电电极极组组。当通道。当通道形成的形成的时时候，候，电电流自流自动动中断，通道中断，通道仅仅仅仅到达表皮。到达表皮。该该公司公司开开发发的格拉司的格拉司琼琼ViaDermViaDerm给药给药系系统统，在，在给药给药后后9 9小小时时可达可达到到稳态稳态血血药浓药浓度，并可度，并可维维持持2424小小时时。31超声超声导入技入技术(Ultrasonic Tech) 运用超声波促使运用超声波促使药物透物透过完整的皮肤，而完整的皮肤，
22、而进入入组织的方法。的方法。通通过超声波的空化效超声波的空化效应引起皮肤脂引起皮肤脂质双分子双分子层结构的局部紊乱，构的局部紊乱，电阻降低，从而降低阻降低，从而降低药物穿透皮物穿透皮肤的阻力。肤的阻力。超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。该法法选用用药物范物范围广，透广，透药程度更深。程度更深。超声导入技术32超声介导靶向经皮给药超声介导靶向经皮给药超声介超声介导导靶向靶向经经皮皮给药给药超声超声电导电导靶向靶向经经皮皮给药给药技技术术是近年来美国等西方国家是近年来美国等西方国家兴兴起的新的起的新的药药物治物治疗疗方法。本技方法。本技术术采用采用电电致孔、超声空
23、化、致孔、超声空化、离子离子导导入等高端物理技入等高端物理技术术，使，使药药物直达体内病物直达体内病变组织变组织，促，促进药进药物向物向细细胞内胞内转转运，直接运，直接发挥药发挥药物治物治疗疗作用，被医作用，被医药药界界称称为为第三代第三代给药给药方法。方法。本方法适本方法适应应于各于各类类可透皮吸收的化可透皮吸收的化疗药疗药物，不打物，不打针针、不不输输液，将化液，将化疗药疗药物物经经皮无皮无创导创导入瘤体内，使入瘤体内，使药药物只聚集物只聚集在瘤体内，大大提高靶向瘤体内的在瘤体内，大大提高靶向瘤体内的药药物物浓浓度和存留度和存留时间时间，提高提高疗疗效。具有无交叉感染、无效。具有无交叉感染
24、、无创伤创伤、无痛苦、使用方便、无痛苦、使用方便等等优优点，广泛点，广泛应应用于用于肿肿瘤化瘤化疗疗、癌性止痛等。、癌性止痛等。33超声波促渗技术超声波促渗技术超声波促渗技超声波促渗技术术自美国麻省理工学院的三位科学家在自美国麻省理工学院的三位科学家在19951995年首次年首次报报道利用低道利用低频频超声波介超声波介导导成功地将胰成功地将胰岛岛素透入皮内后，利用低素透入皮内后，利用低频频超声波介超声波介导经导经皮皮给药给药的研究立即引起广泛重的研究立即引起广泛重视视。位于美国。位于美国马萨诸马萨诸塞州的塞州的SontraMedicalSontraMedical公司已将超声波技公司已将超声波技
25、术术用于用于药药物物经经皮皮转转运，运，这项这项技技术术被被称称为为SonoPrepSonoPrep。该该技技术术采用采用5555千赫千赫兹兹的超声波，作用的超声波，作用1515秒秒钟钟，超声，超声波可波可导导致致组织组织中中产产生空泡，从而破坏生空泡，从而破坏细细胞的脂胞的脂质质双分子双分子层层，使角，使角质层质层上上产产生微通道。生微通道。该该公司指出，超声波打开的孔道使角公司指出，超声波打开的孔道使角质层质层的运的运输输能力能力增加了增加了100100倍。倍。临临床床试验试验中，中，SonoSono鄄鄄PrepPrep技技术术使局部麻醉使局部麻醉时间时间由原由原来未使用促渗技来未使用促渗
26、技术术的的1 1小小时时减少到减少到5 5分分钟钟。34超声波促渗技术超声波促渗技术35激光技术激光技术激光技激光技激光技激光技术术激光激光激光激光辅辅助助助助转转运（运（运（运（LADLAD）技）技）技）技术术包括一个包括一个包括一个包括一个电电子的、子的、子的、子的、手控的手控的手控的手控的设备设备，按在皮肤上，暴露的治，按在皮肤上，暴露的治，按在皮肤上，暴露的治，按在皮肤上，暴露的治疗疗部位使用部位使用部位使用部位使用脉冲低水平激光脉冲低水平激光脉冲低水平激光脉冲低水平激光. . 在在在在320320例例例例临临床床床床实验实验中，注射前中，注射前中，注射前中，注射前5 5分分分分钟应钟
27、应用用用用LAD 4 %LAD 4 %的利多卡因的利多卡因的利多卡因的利多卡因, ,显显著降低了注射著降低了注射著降低了注射著降低了注射针针头头插入的疼痛插入的疼痛插入的疼痛插入的疼痛. . 除局部麻醉之外，除局部麻醉之外，除局部麻醉之外，除局部麻醉之外，还还研究了研究了研究了研究了LADLAD在疫苗、消炎在疫苗、消炎在疫苗、消炎在疫苗、消炎剂剂和和和和维维生素的生素的生素的生素的转转运的潜力。运的潜力。运的潜力。运的潜力。 36激光技术37微针技术微微微微针针技技技技术术微米尺寸的微米尺寸的微米尺寸的微米尺寸的针针能能能能够够戳入皮肤表面，形成孔的大小戳入皮肤表面，形成孔的大小戳入皮肤表面，
28、形成孔的大小戳入皮肤表面，形成孔的大小足足足足够够分子分子分子分子进进入而又防止引起痛入而又防止引起痛入而又防止引起痛入而又防止引起痛觉觉或重大或重大或重大或重大损损害。体害。体害。体害。体内内内内试验显试验显示，皮肤内插入微示，皮肤内插入微示，皮肤内插入微示，皮肤内插入微针针能使小分子能使小分子能使小分子能使小分子药药物，物，物，物，大的高分子大的高分子大的高分子大的高分子药药物和物和物和物和纳纳米粒按大小米粒按大小米粒按大小米粒按大小顺顺序增加渗透性。序增加渗透性。序增加渗透性。序增加渗透性。动动物物物物实验实验同同同同样显样显示化合物示化合物示化合物示化合物经经皮运皮运皮运皮运输输的大增
29、，包括的大增，包括的大增，包括的大增，包括低聚核苷酸，胰低聚核苷酸，胰低聚核苷酸，胰低聚核苷酸，胰岛岛素，去氨加素，去氨加素，去氨加素，去氨加压压素和人素和人素和人素和人类类生生生生长长激激激激素。微素。微素。微素。微针针装置装置装置装置对对于疫苗于疫苗于疫苗于疫苗给药给药，包括蛋白，包括蛋白，包括蛋白，包括蛋白质质和和和和DNADNA有特有特有特有特别别意意意意义义。38微针装置微针装置微微针针装置装置微微针阵针阵列列贴贴片的表面是一片微片的表面是一片微针阵针阵列，每平方毫米列，每平方毫米约约有有5050针针，3 3毫毫米米33毫米的有毫米的有400400针针，每根，每根针长约针长约1501
30、50微米。它微米。它刚刚好能穿破表皮而不好能穿破表皮而不触及神触及神经经。微。微针针可以是硅或中空金属可以是硅或中空金属针针，药药物被涂在微物被涂在微针针表面或表面或药药物物溶液被充填在中空金属溶液被充填在中空金属针针中。中。这这种技种技术术也可以也可以结结合离子合离子导导入使用。入使用。AlzaAlza公司开公司开发发的微的微针针装置装置MacrofluxMacroflux适合大分子适合大分子药药物的物的给药给药。它可使。它可使人生人生长长激素的透皮速率提高激素的透皮速率提高100100万倍。万倍。人体人体对对照研究照研究发现发现，MacrofluxMacroflux贴贴片的耐受性很好，在片
31、的耐受性很好，在应应用部位只有一点点或用部位只有一点点或基本没有基本没有红红斑。表皮水分斑。表皮水分丧丧失失测测量量显显示，在示，在贴贴片去除一小片去除一小时时后皮肤上开放的后皮肤上开放的路径关路径关闭闭。迄今。迄今为为止的止的临临床研究床研究显显示，示，现现在没有在没有证证据据证证明使用和去除明使用和去除MacrofluxMacroflux贴贴片后会引起皮肤感染。片后会引起皮肤感染。 394041无无针注射系注射系统 (Jet Inj. System) 利用利用N2超高速流体通超高速流体通过对固体粒子固体粒子进行加速行加速使使药物粉末穿透角物粉末穿透角质层释放到表皮和真皮表放到表皮和真皮表面
32、，此系面，此系统的最大特点是无需在角的最大特点是无需在角质层上做上做功即可将固体功即可将固体药物粉末通物粉末通过皮肤皮肤释放到体内。放到体内。无针注射系统42无针注射系统无针注射系统43三三. .经皮给药传递系统研究进展经皮给药传递系统研究进展44透皮吸收制剂透皮吸收制剂透皮吸收制剂一般都有背衬层、含药基质、胶粘剂和保护层等数层结构。按其结构可分为膜控膜控释型型、贮库型、骨架型、粘胶分散型粘胶分散型.压敏胶基质一般有聚异丁烯类压敏胶基质、丙烯酸酯类压敏胶基质、硅橡胶类压敏胶基质等。45膜控释型膜控释型粘胶分散型粘胶分散型骨架扩散型骨架扩散型微贮库型微贮库型经皮经皮制剂分类制剂分类46脂质体脂质
33、体脂质体具有很好的生物相容性和靶向性，并且有特殊的对经皮渗透的促进作用。将药物包封于脂质体中，即可增加药物在皮肤脂质中的溶解度，有可增加药物在水性环境下的溶解度，为大量难溶性的药物的透皮传输提供了可能。但起粒度必须控制在100nm以内，应用与电致孔透皮可获得较为理想的透皮速率。47局部外用脂质体释放系统,脂脂质质体具有体具有类细类细胞胞结结构以其有效的透皮靶向性很好的构以其有效的透皮靶向性很好的应应用于皮肤疾病和用于皮肤疾病和护护肤美容治肤美容治疗疗: :ReimerReimer等用聚等用聚烯烯吡吡酮酮- -碘碘(PVP-I)(PVP-I)脂脂质质体凝胶体凝胶进进行局部行局部伤伤口治口治疗疗,
34、PVP-I,PVP-I脂脂质质体凝胶体凝胶较较常常规规PVP-IPVP-I制制剂剂有更好的抗有更好的抗菌作用和增菌作用和增强强上皮形成的活性上皮形成的活性. .3030名痤名痤疮疮患者双盲患者双盲临临床床试验试验表明表明, ,脂脂质质体体维维甲酸凝胶治甲酸凝胶治疗疗黑黑头头粉刺效果明粉刺效果明显显, ,普通普通维维甲酸凝胶制甲酸凝胶制剂剂可减少可减少63.63.36%36%粉刺粉刺损损害害, ,而脂而脂质质体体维维甲酸凝胶制甲酸凝胶制剂则剂则能减少能减少94.94.17%17%损损害害; ;而后者引起皮肤而后者引起皮肤红红斑和刺激性等副作用也明斑和刺激性等副作用也明显显低低48柔性脂质囊泡柔性
35、脂质囊泡新型脂质体新型脂质体- -柔性脂质囊泡柔性脂质囊泡: :( (如如TransfersomeTransfersome传递体，传递体，EthosomeEthosome乙醇脂质体乙醇脂质体) )具有高度变形能力具有高度变形能力, ,并能以皮肤水并能以皮肤水化压力为动力化压力为动力, ,高效穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚高效穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚集体集体. .它是经由脂质体处方改进而来的，在脂质体原有成分中不它是经由脂质体处方改进而来的，在脂质体原有成分中不加或者少加胆固醇，同时加入了膜软化剂加或者少加胆固醇，同时加入了膜软化剂(edgeactivators)(edgeactiva
36、tors)，主要是表面活性剂如胆酸钠，去氧胆，主要是表面活性剂如胆酸钠，去氧胆酸钠，吐温，司盘，使其类脂膜具有高度的变形能力，这酸钠，吐温，司盘，使其类脂膜具有高度的变形能力，这是它与普通脂质体最大的区别是它与普通脂质体最大的区别. .乙醇脂质体是通常含有乙醇脂质体是通常含有2-5%2-5%磷脂，磷脂，20-50%20-50%乙醇以及水乙醇以及水 49传递体高度变形性传递体高度变形性传递体高度的变形能力原因传递体高度的变形能力原因: : 膜软化剂扰乱了双分子层磷脂酰基链的顺序，膜软化剂扰乱了双分子层磷脂酰基链的顺序，使得顺序参数使得顺序参数(orderparameter)(orderparam
37、eter)显著下降，混乱显著下降，混乱度增加，使得囊泡在透皮水化力的作用下，能自度增加，使得囊泡在透皮水化力的作用下，能自身挤压通过角质层间区域身挤压通过角质层间区域 而且这种变形是短暂的，只涉及到囊泡形状而且这种变形是短暂的，只涉及到囊泡形状和体积的改变，并没有引起囊泡的破碎和体积的改变，并没有引起囊泡的破碎 乙醇脂质体可同时降低脂质体的界面张力和乙醇脂质体可同时降低脂质体的界面张力和角质层双分子膜流动性增加角质层双分子膜流动性增加50传递体应用传递体应用近年来研制出胰岛素传递体经皮穿透量超过50%。郭建新等采用逆相蒸发、探针式超声法制备的胰岛素传递体对小鼠的维持降糖时间可达18h,说明传递
38、体还是一种具有长效性的透皮给药载体但胰岛素脂质体包封率一般较低,传递体的制备技术和稳定性限制了传递体的应用同时电致孔等方法可以进一步促进传递体的经皮传输51其他其他透皮给药载体透皮给药载体采用微乳作采用微乳作为为安定透皮安定透皮给药载给药载体体, ,研究研究发现发现安定的微安定的微乳制乳制剂剂透皮吸收速率最大透皮吸收速率最大, ,可达最佳治可达最佳治疗稳态浓疗稳态浓度度, ,微乳的油滴大小和种微乳的油滴大小和种类类影响影响药药物的透皮吸收速率。物的透皮吸收速率。崔崔东贤东贤等等77进进行了中行了中药药冰片冰片2 2水水杨杨酸低共融物透酸低共融物透皮吸收的研究皮吸收的研究, ,表明低共融物透皮吸
39、收速率比表明低共融物透皮吸收速率比单纯单纯冰片增加冰片增加8.58.5倍倍, ,比比单纯单纯冰片与水冰片与水杨杨酸混合物增加酸混合物增加3.53.5倍倍, ,为为促促进药进药物透皮吸收又提供了一种新途径。物透皮吸收又提供了一种新途径。52四四. .中药经皮给药系统研究进中药经皮给药系统研究进展展53中药的中药的TTSTTS研究研究中药的TTS研究主要以下几个方面进行：中药巴布剂中药透皮吸收促进剂的筛选中药经皮给药理论研究当今，透皮贴片技术已形成多样化，“小面积、适度粘着性、低皮肤刺激性”是推崇与倡导的制剂技术开发目标。54中药贴膏中药贴膏中中药贴药贴膏常用的基膏常用的基质质包括油脂性、水溶性和
40、乳包括油脂性、水溶性和乳剂剂型三型三类类。中中药贴药贴膏的基膏的基质质包括包括: :(1)(1)粘着性基粘着性基质质。它是一。它是一类类天然或合成的高分子材料。按其作用可分天然或合成的高分子材料。按其作用可分为为两两类类，即骨架，即骨架( (或或储库储库) )材料和材料和压压敏胶材料。敏胶材料。 (2)(2)软软化化剂剂。软软化化剂剂可增可增强强巴布巴布剂剂的柔的柔软软性和耐寒性性和耐寒性, ,常常选选用蓖麻油及其用蓖麻油及其他油脂他油脂 (3)(3)填充填充剂剂。如。如钛钛白、碳酸白、碳酸钙钙、高岭土等。、高岭土等。(4)(4)透皮吸收促透皮吸收促进剂进剂。如氮。如氮酮酮、丙二醇、油酸、二甲
41、基、丙二醇、油酸、二甲基亚砜亚砜等等目前，基目前，基质质的的筛选筛选很多是以制很多是以制剂剂的粘性的粘性为为指指标标，通，通过测过测定粘附力的定粘附力的方法，采用正交或均匀方法，采用正交或均匀设计进设计进行行优优化。而粘附力的化。而粘附力的测测定一般是通定一般是通过测过测定剥离力的大小来反映，其定剥离力的大小来反映，其结结果的重果的重现现性性较较好，但数据易受基材的影好，但数据易受基材的影响。响。55中药巴布剂中药巴布剂定定义义：所：所谓谓中中药药巴布巴布剂剂就是以水溶性高分子材料就是以水溶性高分子材料或或亲亲水性物水性物质为质为基基质质与中与中药药提取物制成的外用提取物制成的外用贴贴敷敷剂剂
42、。 巴布巴布剂剂作作为为一种外用一种外用贴剂贴剂，在日本有悠久的研究，在日本有悠久的研究应应用用历历史，在我国史，在我国仅仅仅仅是二十世是二十世纪纪八十年代才开八十年代才开始有人研制。始有人研制。最近几年，中最近几年，中药药巴布巴布剂剂的开的开发应发应用受到越来越多用受到越来越多中医中医药药界人士的关注。界人士的关注。 56中药巴布剂优点中药巴布剂优点与与传统传统的的贴贴膏相比，中膏相比，中药药巴布巴布剂剂中水溶性高分子中水溶性高分子材料与皮肤有很好的材料与皮肤有很好的亲亲和性；和性；巴布巴布剂剂比比传统传统的的软软膏膏药药和黑膏和黑膏药载药药载药量大、透气量大、透气性好、耐汗性性好、耐汗性强
43、强、生物利用度高，可反复使用，、生物利用度高，可反复使用，不不污污染衣物；染衣物；巴布巴布剂剂的水溶性基的水溶性基质质更有利于皮肤角更有利于皮肤角质层细质层细胞水胞水化膨化膨胀胀，从而更有利于，从而更有利于药药物的透皮吸收；物的透皮吸收；药药物无致敏、无刺激性等副作用，生物无致敏、无刺激性等副作用，生产产中无中无“ “工工业业三三废废” ”，特，特别别适合中适合中药药的工的工业业化生化生产产。57 巴布膏剂应用巴布膏剂应用巴布膏巴布膏剂剂适用于跌打适用于跌打损伤损伤、肌肉痛、关、肌肉痛、关节节痛、痛、变变形性关形性关节节炎、肩周炎、腱鞘炎等的治炎、肩周炎、腱鞘炎等的治疗疗。国外的。国外的巴布膏
44、巴布膏剂剂活性成分多活性成分多为为非甾体抗炎非甾体抗炎药药（如双（如双氯氯芬芬酸酸钠贴钠贴、氟比洛芬、氟比洛芬贴贴）以及起局部）以及起局部镇镇痛作用的利痛作用的利多卡因多卡因贴贴等。等。巴布膏巴布膏剂剂基基质质主要由凝胶骨架成分、增粘主要由凝胶骨架成分、增粘剂剂、填充填充剂剂、保湿、保湿剂剂、成膜、成膜剂剂、抑菌、抑菌剂剂和水等成分构和水等成分构成，成型巴布成，成型巴布剂还剂还需添加适当的交需添加适当的交联剂联剂和和/ /或交或交联联调节剂调节剂。58类别类别 材料材料 常用量常用量（% %）作用作用 凝胶骨架成分凝胶骨架成分凝胶骨架成分凝胶骨架成分 聚丙烯酸（钠）、卡波普聚丙烯酸（钠）、卡波
45、普（CarbopolCarbopol） 310 310 丙烯酸聚合物和铝盐交联丙烯酸聚合物和铝盐交联反应形成凝胶网络结构，反应形成凝胶网络结构，提高膏体的内聚强度，避提高膏体的内聚强度，避免膏体剥落、冷流免膏体剥落、冷流 交联剂交联剂交联剂交联剂 高价金属盐（铝盐），如：氯化铝、高价金属盐（铝盐），如：氯化铝、硫酸铝、甘氨酸铝、复合铝盐等硫酸铝、甘氨酸铝、复合铝盐等 0.10.5 0.10.5 增粘剂增粘剂水溶性的天然高分子材料及其衍生物，水溶性的天然高分子材料及其衍生物，如：明胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲如：明胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、卡基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维
46、酮、卡波普波普10 10 增加膏体的黏度和稠度。增加膏体的黏度和稠度。明胶或聚乙烯醇也可作为明胶或聚乙烯醇也可作为凝胶骨架成分凝胶骨架成分交联调节剂交联调节剂EDTAEDTA0.50.5增加交联反应速度增加交联反应速度pHpH调节剂调节剂柠檬酸、酒石酸、油酸、乳酸等柠檬酸、酒石酸、油酸、乳酸等适量适量调节调节pHpH，游离，游离AlAl3+3+保湿剂保湿剂甘油、山梨醇、丙二醇、丁二醇、聚甘油、山梨醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等乙二醇等30503050滋润皮肤、促进皮肤水化、滋润皮肤、促进皮肤水化、利于活性成分经皮吸收利于活性成分经皮吸收渗透促进剂渗透促进剂氮酮、丙二醇、桉叶油、尿素等氮酮、丙二
47、醇、桉叶油、尿素等55促进活性成分吸收促进活性成分吸收抑菌剂抑菌剂羟苯酯类、山梨酸、苯甲酸等羟苯酯类、山梨酸、苯甲酸等适量适量抑菌、防腐抑菌、防腐水水 40604060水分蒸发带走热量，有清水分蒸发带走热量，有清爽感；促进角质层水化，爽感；促进角质层水化，利于药物吸收利于药物吸收59中药透皮促渗剂中药透皮促渗剂近年的研究近年的研究发现发现中中药药的的许许多成分具有透皮吸收促多成分具有透皮吸收促进进作用，作用，如薄菏醇如薄菏醇对对氟氟轻轻松、松、氯氯氟舒松等具有促渗作用。冰片氟舒松等具有促渗作用。冰片对对双双氯灭氯灭痛等多种痛等多种药药物具有物具有显显著的促渗作用著的促渗作用 ，通常是芳香性，通
48、常是芳香性中中药药中的脂溶性部分，其中一些亦可看中的脂溶性部分，其中一些亦可看为萜为萜( (烯烯) )类类促透促透剂剂。张张仲源等仲源等对对具有透皮作用的具有透皮作用的传统传统中中药进药进行行总结总结，认为认为具有具有透皮作用的透皮作用的药药物有物有: :乙醇、醋、薄荷乙醇、醋、薄荷类类、肉桂、甘草、冰、肉桂、甘草、冰片、松片、松节节油、丁香油、丁香类类、川芎提取物、豆、川芎提取物、豆蔻蔻提取物、肉豆提取物、肉豆蔻蔻酸异丙酸异丙酯酯、胆及分离物、当、胆及分离物、当归归、杜香、樟、杜香、樟脑脑、高良姜、桉、高良姜、桉叶等。除此外，尚有土叶等。除此外，尚有土荆荆芥子油、衣芥子油、衣兰兰油等等一些中
49、油等等一些中药药提提取物作取物作为为促渗促渗剂剂使用。使用。60促渗剂组合应用促渗剂组合应用以上中药促渗剂除了单独使用外，也可以与其他促渗剂组合应用，如冰片、薄荷类配氮酮、油酸、月桂氮卓酮、丙二醇等合用组成复合促渗剂，也称二元促渗剂或多元促渗剂，因其能从多个方面来促进药物的透皮吸收，相互配合使用，比单一的要强。61中药经皮给药理论研究中药经皮给药理论研究1穴位疗法与透皮吸收2敷脐疗法与透皮吸收3足心疗法与透皮吸收62穴位疗法与透皮吸收穴位疗法与透皮吸收经络穴位的经皮给药系统以中医经络理论为基础，通过人体体表穴位吸收药物，再通过经络的运行使相关的脏腑得到比一般注射、口服时更好的药效，并在药物与经
50、络效应的双重作用下起到调节脏腑机能和治疗疾病的目的。63敷脐疗法与透皮吸收敷脐疗法与透皮吸收脐部神阙穴属任脉、督脉，二脉互为表里，共理人体诸经百脉。故神阙穴与诸经百脉相通，又为冲脉之经所行之域。冲用任脉之海，任、督、冲“一源三岐”，三脉经气相通，更由奇经纵横，串通于十二经脉、五脏六腑、四肢百骸、五官九窍和皮、肉、筋、膜密切联系。64足心疗法与透皮吸收足心疗法与透皮吸收脚心涌泉穴是少阴经井穴，属为古今常用急救穴位之一，具有滋阴降火，苏厥宁神之功，其角质层与全身相比较薄，很有利药物疗法的吸收，选择针对性强、外用吸收快的药物，可达到穴位与药物的双重作用。中药贴敷可以治疗腮腺炎、感冒、高血压、神经衰弱、咽炎等多种疾病。65Thank You for Your Attention！66
