口服药物的吸收

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1、第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收第四节第四节 剂型因素对药物吸收剂型因素对药物吸收的影响的影响一、固体制剂的崩解与溶出(一) 崩解试验 崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，但固体制剂的崩解度不能完全反映其内在质量。但固体制剂的崩解度不能完全反映其内在质量。介质介质崩解时间崩解时间普通片普通片水水 15min15min薄膜衣片薄膜衣片 0.1N HCl0.1N HCl 30min30min糖衣片糖衣片水水 1 h1 h肠溶衣片肠溶衣片 0.1N HCl0.1N HCl2h2h不能裂缝、崩解不能裂缝、崩解或软化或软化pH6.8pH6.8磷酸盐缓

2、冲液磷酸盐缓冲液 1 h1 h(二) 溶出试验1、溶出度的测定 溶出已作为药品生产研制过程中质量控制的溶出已作为药品生产研制过程中质量控制的一个手段。一个手段。(1) 测定方法qq转篮法转篮法 (Rotating Basket)(Rotating Basket)缺点：篮网或过滤装置或二者可能被堵塞。缺点：篮网或过滤装置或二者可能被堵塞。qq桨法桨法 (Rotating Paddle)(Rotating Paddle)缺点：样品可能上浮，结果重现性较差。缺点：样品可能上浮，结果重现性较差。qq小杯法小杯法适用于测定低剂量药品的溶出度。适用于测定低剂量药品的溶出度。(2) 溶出介质首选新鲜蒸馏水为

3、溶出介质；首选新鲜蒸馏水为溶出介质；其其次次是是选选择择类类似似胃胃肠肠液液的的介介质质，如如0.1N HCl，pH6.8磷酸盐缓冲液等；磷酸盐缓冲液等；对一些水溶性较差的药物，有时可加适量表面对一些水溶性较差的药物，有时可加适量表面活性剂，如活性剂，如SDS；或选择一些适宜的有机溶剂；或选择一些适宜的有机溶剂与水的复合介质。与水的复合介质。(3) 操作条件二、剂型对药物吸收的影响二、剂型对药物吸收的影响 药物的剂型对药物的吸收和生物利用度有很大影响。 在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为： 溶液剂 混悬剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 包衣片(一) 液体制剂1、溶液剂 药物以分子或离子状态分散，在口服

4、制剂中药物以分子或离子状态分散，在口服制剂中吸收最快，且较完全。吸收最快，且较完全。 影响因素：溶液粘度、渗透压；增溶作用；影响因素：溶液粘度、渗透压；增溶作用；络合物的形成以及药物的稳定性等。络合物的形成以及药物的稳定性等。2、乳剂 生物利用度高，原因：乳剂中油脂可促进胆生物利用度高，原因：乳剂中油脂可促进胆汁分泌；乳化剂可改变胃肠粘膜性质；乳剂中药汁分泌；乳化剂可改变胃肠粘膜性质；乳剂中药物的分散程度大，这些均促进药物吸收。物的分散程度大，这些均促进药物吸收。3、混悬剂 水性混悬剂是一种高效剂型。水性混悬剂是一种高效剂型。 影响吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加影响吸收的因素有：粒子大小、

5、晶型、附加剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间的相互作用。剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间的相互作用。(二) 固体制剂1、散剂 散剂比表面积大，易分散，服用后不经过崩散剂比表面积大，易分散，服用后不经过崩解和分散过程，吸收快，生物利用度较高。解和分散过程，吸收快，生物利用度较高。 贮存中要防止吸湿。贮存中要防止吸湿。2、胶囊剂 服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较片剂，药物吸收更快。片剂，药物吸收更快。 影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空胶囊的质量及贮存条件等。胶囊的质量及贮存条件等。3、片剂 由于制备过程中加入

6、了较多辅料以及压片时由于制备过程中加入了较多辅料以及压片时减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释放减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释放- -溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度变异较溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度变异较大。大。 影响因素有：片剂的崩解、溶出、药物颗粒大影响因素有：片剂的崩解、溶出、药物颗粒大小、晶型、小、晶型、pKapKa及脂溶性等。及脂溶性等。三、制剂处方对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响(一) 辅料的影响 辅料不仅会改变药物的理化性质，且直接影响到制剂中药物的吸收速度和程度。1、粘合剂 注意粘合剂的用量和种类选择注意粘合剂的用量和种类选择 阿拉伯胶浆可延

7、缓崩解溶出，而低粘度阿拉伯胶浆可延缓崩解溶出，而低粘度HPMCHPMC、PVPPVP则有利于片剂的崩解溶出。则有利于片剂的崩解溶出。2、填充剂如为亲水性辅料，将有助于改善疏水性药物的如为亲水性辅料，将有助于改善疏水性药物的润湿性，促进药物的溶解吸收；润湿性，促进药物的溶解吸收；填充剂如对药物产生吸附作用，则可能延缓药填充剂如对药物产生吸附作用，则可能延缓药物释放与吸收而使疗效降低。物释放与吸收而使疗效降低。3、崩解剂 崩解剂的品种、用量、加入方法对药物的溶崩解剂的品种、用量、加入方法对药物的溶出均有影响。一般崩解剂在颗粒内外同时加，崩出均有影响。一般崩解剂在颗粒内外同时加，崩解溶出效果最好。解

8、溶出效果最好。崩解剂崩解剂崩解时间崩解时间氢氧化铝片氢氧化铝片5%5%淀粉淀粉29 min29 min5% CMS-Na5% CMS-Na1 min 含含2% MC2% MC 的水杨酸钠溶液的水杨酸钠溶液6、表面活性剂 表面活性剂对药物吸收的影响较复杂，可促表面活性剂对药物吸收的影响较复杂，可促进或延缓药物吸收。进或延缓药物吸收。促进吸收：促进吸收：降低表面张力，降低表面张力， 疏水药物粒子表面的润湿性疏水药物粒子表面的润湿性溶解消化道上皮细胞膜脂质，溶解消化道上皮细胞膜脂质， 上皮细胞通透上皮细胞通透性性延缓吸收：延缓吸收：形成胶束，药物难以释出，形成胶束，药物难以释出， 药物通过生物膜药物

9、通过生物膜(二) 药物间及药物与辅料间的相互作用1、胃酸调节 如同时服用其他药物引起胃肠道如同时服用其他药物引起胃肠道pHpH改变，将改变，将影响弱酸、弱碱性药物的吸收。影响弱酸、弱碱性药物的吸收。2、络合作用 药物络合剂药物络合剂 药物络合物药物络合物 通常只有游离药物才能透过生物膜，如药物通常只有游离药物才能透过生物膜，如药物与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。例：例：Ca Ca 2+2+与四环素与四环素难溶性络合物难溶性络合物3、吸附作用 物理吸附( (溶液中药物溶液中药物 吸附药物，吸附药物， 可逆可逆) )吸附 化学吸附 ( (不不可逆，对药物

10、吸收影响大可逆，对药物吸收影响大) ) 例：活性炭、白陶土4、固体分散作用 亲水性材料作载体，亲水性材料作载体， 药物溶出和吸收药物溶出和吸收 不溶性或肠溶性材料作载体，延缓药物释放不溶性或肠溶性材料作载体，延缓药物释放5、包合作用 包合物是一种分子被包藏在另一分子的空穴包合物是一种分子被包藏在另一分子的空穴结结构构内内的的复复合合物物，这这种种结结合合属属于于物物理理过过程程 ( (如如疏疏水键、氢键、范德华力等作用水键、氢键、范德华力等作用) )。四、制备工艺对药物吸收的影响四、制备工艺对药物吸收的影响(一) 混合与制粒1、混合 混合方法不同，会对药物分散表面积产生不混合方法不同，会对药物

11、分散表面积产生不同影响，从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药同影响，从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药物。物。例：地高辛例：地高辛- -乳糖，研磨粉碎法乳糖，研磨粉碎法 溶剂分散法溶剂分散法2、制粒 不同制粒方法所得颗粒的形状、硬度等均不不同制粒方法所得颗粒的形状、硬度等均不同，致使药物的崩解存在较大差异。同，致使药物的崩解存在较大差异。(二) 压片与包衣1、压片 压力大小影响片剂的孔隙率，从而影响片剂压力大小影响片剂的孔隙率，从而影响片剂的崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。的崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。有些药物的溶出速率不受压力影响，如水杨酸、有些药物的溶出速率不受压力影响，如水

12、杨酸、阿司匹林等；阿司匹林等；有些药物的溶出速率随压力增大而减小，如苯有些药物的溶出速率随压力增大而减小，如苯巴比妥片剂；巴比妥片剂；有些药物的溶出速率随压力增大而增大直至最有些药物的溶出速率随压力增大而增大直至最大，然后又减小。大，然后又减小。2、包衣 药物吸收快慢与包衣层的厚度、包衣 材料的种类以及药物的溶解性有密切关系。第五节第五节 口服药物吸收与制剂口服药物吸收与制剂设计设计一、药物的吸收特征与制剂设计 三个参数描述药物的吸收特征： 吸收指数 剂量指数 溶出指数1、吸收指数 (absorption number, An) 预测口服药物吸收的基本变量预测口服药物吸收的基本变量P Peff

13、eff：有效渗透系数；：有效渗透系数；R R：肠道半径；：肠道半径；T Tsi si：药物在：药物在肠道中的滞留时间；肠道中的滞留时间；T Tabsabs：肠道内药物的吸收时间：肠道内药物的吸收时间对某一个体，对某一个体，P Peffeff和和T Tsi si决定了决定了AnAn的大小。的大小。vvP Peff eff 2 2 2，药物能完全吸收，药物能完全吸收对于口服溶液剂 F：吸收分数 当An=1，约86%药物吸收 An1时，吸收较完全2、剂量指数 (dose number, Do) 评价水溶性药物口服吸收的参数评价水溶性药物口服吸收的参数MM：药物剂量；：药物剂量；V V0 0：溶解药物

14、所需体液体积，通：溶解药物所需体液体积，通常设为常设为250ml250ml；C Cs s：药物的溶解度：药物的溶解度 DoDo值小，吸收好，值小，吸收好，当服用相同剂量药物时，当服用相同剂量药物时，饮用较多水时吸收佳。饮用较多水时吸收佳。 如吸收过程不受溶出的限制，则 An大、Do小，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好。3、溶出指数 (dissolution number, Dn) 主要用于评价难溶性药物的吸收主要用于评价难溶性药物的吸收D D：扩散系数；：扩散系数；r r：粒子半径；：粒子半径； ：药物密度；：药物密度；T Tdisdis：药物溶出的时间：药物溶出的时间 DnDn越大，药物吸收

15、越好越大，药物吸收越好综综合合分分析析这这三三种种参参数数，可可判判断断药药物物被被吸吸收收的的可可能性。能性。qq当当DnDn值值高高、DoDo值值小小，吸收取决于吸收取决于AnAn；qq当当DnDn、DoDo值值均均很很小小，溶出控制药物吸收；溶出控制药物吸收；qq当当DnDn、DoDo值值均均很很大大，则则DoDo值控制药物吸收值控制药物吸收总总之之：较较大大的的AnAn和和DnDn值值，或较小的或较小的DoDo，F F值较高值较高结论：高通透性、较小的粒子、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多的水以及延长药物在胃肠道的滞留时间等均可增加药物的吸收。二、促进药物吸收的方法二、促进药物吸收的

16、方法(一) 提高药物溶出速度 改善药物的溶出是设计速效药物制剂，提高生物利用度的主要方法。1、增加药物的溶解度(1) 制成盐类(2) 制成无定型药物(3) 加表面活性剂应注意其使用浓度，通常在CMC以下为宜。2、增加药物的比表面积(1) 微粉化技术(2) 固体分散技术(二) 加入口服吸收促进剂 吸收促进剂(permeation enhancer)：是一些特异或非特异性增强药物胃肠道透过性的物质。n n促药物跨细胞膜转运机制：降低粘液粘度和弹性；降低粘液粘度和弹性； 提高膜的流动性；提高膜的流动性；膜成分的溶解作用；膜成分的溶解作用；与膜蛋白相互作用。与膜蛋白相互作用。n n促进药物细胞旁路转运

17、机制：增加细胞旁路的水吸收，促进药物从该通道通过；增加细胞旁路的水吸收，促进药物从该通道通过；引发紧密连接处的肌动蛋白、肌球蛋白环的收缩，引发紧密连接处的肌动蛋白、肌球蛋白环的收缩，导致该部位空间扩展而增加通透性。导致该部位空间扩展而增加通透性。三、释药调节与剂型设计三、释药调节与剂型设计 利用制剂学手段可改变药物的释放特征而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。 在设计调节释药的剂型时，首先要了解药物的胃肠道吸收特征及吸收部位，其次是剂量及临床治疗要求等因素。(一) 速释制剂 immediate-release preparation 指采用特殊辅料和方法制备出比普通制剂释药速率还要快的制剂。

18、例：口崩片、口溶片、分散片(二) 缓控释制剂 sustained-release and controlled-release prepration设计时需考虑：(1) 药物的油/水分配系数 应适宜，过大、过小均影响吸收应适宜，过大、过小均影响吸收(2) 药物的稳定性 对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物不适于设计口服缓控释给药系统。药物不适于设计口服缓控释给药系统。(3) 药物体内吸收特性 主动转运或只在某一特定部位吸收的药物不主动转运或只在某一特定部位吸收的药物不宜制成普通的缓控释制剂。宜制成普通的缓控释制剂。(4) 昼夜节律 结合临床疾病发

19、生的昼夜节律设计脉冲给药。结合临床疾病发生的昼夜节律设计脉冲给药。(5) 药物的运行状态 通常药物服用后通常药物服用后912h912h到达大肠，如药物在胃和到达大肠，如药物在胃和小肠吸收，宜设计每小肠吸收，宜设计每12h12h服服1 1次，若在大肠也有一次，若在大肠也有一定吸收，则可考虑设计定吸收，则可考虑设计24h24h服服1 1次。次。下列药物通常不适宜制成缓控释制剂：t 1/2很短(24h);一次剂量大(0.5g)；药理活性强；溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；临床应用时剂量需精密调节等抗生素类药物(三) 定位释药制剂 为了改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理

20、环境下灭活或避免缓控释制剂因受胃肠道运动影响而导致吸收不完全，或为了治疗胃肠道局部疾病，提高疗效，降低毒副作用等，需将药物口服后直接输送到某一特定部位吸收的制剂称为口服定位给药系统。1、口服胃滞留制剂 使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长，使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长，与胃粘膜接触面积增大，提高药效。与胃粘膜接触面积增大，提高药效。vv胃内漂浮型 密度：释药系统密度：释药系统 6pH 6溶解溶解) )vv时控型结构：结构：里面为药芯里面为药芯( (小丸小丸) )，在处方中添加有机，在处方中添加有机 酸；酸；外用非外用非pHpH依赖性成膜材料包衣依赖性成膜材料包衣( (如如 Eudr

21、agit RS)Eudragit RS) 包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对释药系统的时滞起调节作用。释药系统的时滞起调节作用。3、口服结肠迟释制剂 与胃和小肠相比，结肠的转运时间较长，且酶的活性较低，这种生理环境对结肠定位给药较有利。应用：局部治疗作用； 提高大分子多肽、蛋白药物的口服 生物利用度。口服结肠定位给药系统的几种类型：(1) pH敏感型 利用对利用对pHpH敏感的聚合物材料包衣敏感的聚合物材料包衣 ( (如如 Eudragit Eudragit S100, pH 7S100, pH 7溶解溶解) )(2) 时控型 根据药物口服后约根据药物

22、口服后约5 5小时左右到达结肠部位，小时左右到达结肠部位，对制剂进行适当的包衣，延迟药物的释放时间。对制剂进行适当的包衣，延迟药物的释放时间。(3) 酶解型 制备含偶氮键的前体药物、包衣材料或多糖制备含偶氮键的前体药物、包衣材料或多糖- -药物复合物，利用结肠特有的酶如偶氮还原酶、药物复合物，利用结肠特有的酶如偶氮还原酶、多糖酶等降解多糖酶等降解 释出释出 活性成分活性成分 产生药效产生药效(4) 压力控制型 利用结肠肠腔压力较大使压力控制型结肠定利用结肠肠腔压力较大使压力控制型结肠定位释放系统崩解释药。位释放系统崩解释药。四、口服药物吸收的研究方法四、口服药物吸收的研究方法(一) 体外法1、

23、组织流动室法应用：应用：研究离子、研究离子、pHpH值及其它物质等对药物转运的影值及其它物质等对药物转运的影响。响。通过测定通过测定mms s或或s smm的药物流量，以确定药物的药物流量，以确定药物的转运机制。的转运机制。可研究肠道对药物的代谢作用。可研究肠道对药物的代谢作用。2、外翻肠囊法3、细胞培养模型 生长在覆有胶原蛋白的聚碳酸酯薄膜上的生长在覆有胶原蛋白的聚碳酸酯薄膜上的Caco-2Caco-2细胞可作为小肠上皮细胞模型研究药物跨细胞可作为小肠上皮细胞模型研究药物跨膜转运特征。膜转运特征。 Caco-2Caco-2细胞还能表达细胞还能表达p-p-糖蛋白，可研究糖蛋白，可研究p-p-糖糖蛋白对药物肠道吸收的影响蛋白对药物肠道吸收的影响(二) 在体法肠道灌流法 本法比体外法更接近机体内的真实吸收，可在本法比体外法更接近机体内的真实吸收，可在循环中取样，适于药动学研究。缺点：需较多实循环中取样，适于药动学研究。缺点：需较多实验动物以减少变异验动物以减少变异(三) 体内法