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1、1PKPD在指导抗生素应用抗菌药物选择压力2PKPD在指导抗生素应用3PKPD在指导抗生素应用 青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类4PKPD在指导抗生素应用5PKPD在指导抗生素应用Respiratory AgentsMoxifloxacinGatifloxacinGrepafloxacin*Sparfloxacin*GemifloxacinAdapted from Andersson MI, Ma
2、cGowan AP. J Antimicrob Chemother. 2003;51(suppl S1):1-11.* Withdrawn from marketGram-negative SystemicsBroad-spectrum SystemicsCiprofloxacinOfloxacinTrovafloxacin*Temafloxacin*Levofloxacin19601994TODAYNalidixic AcidCinoxacinNorfloxacinUrinary Agents6PKPD在指导抗生素应用7PKPD在指导抗生素应用n磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合
3、成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。n万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。n替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。n利奈唑胺8PKPD在指导抗生素应用n四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等n林可霉素类：林可霉素、克林霉素等n多粘菌素类：多粘菌素B9PKPD在指导抗生素应用Amphotericin B (1958)GriseofulvinNystatin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB AB
4、CD ABLCVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin10PKPD在指导抗生素应用 革兰阳性菌 革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告 革兰染色：丹麦Christain Gram(1884)11PKPD在指导抗生素应用12PKPD在指导抗生素应用PKPD在指导抗生素应用金葡菌耐药性的发展历程S. aureusPenicillin-resistantS. aureusMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resis
5、tantenterococcus (VRE)Vancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）Vancomycin19401960s1990s1996Superbugs200214PKPD在指导抗生素应用例数治疗初期病原菌耐药率治疗过程中病原菌耐药率氨基糖苷类抗生素8901第三代头孢菌素3101915PKPD在指导抗生素应用 由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生
6、素 终将导致耐药菌株的不断增长。( Reuters Health InformationSept.12, 2001）16PKPD在指导抗生素应用1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。n n目前认为病原菌的清除率更为重要，n n感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。17PKPD在指导抗生素应用n n根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；n n防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：18PKPD在指导抗生素应用n抗菌药物的药代
7、动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。19PKPD在指导抗生素应用时间 浓 度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V PKPD在指导抗生素应用nPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）nCmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）ntmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简
8、称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）nT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）nAUC mg h/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）nVd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）21PKPD在指导抗生素应用nMIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration
9、) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangenMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurvenMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围22PKPD在指导抗生素应用nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值nPeak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。
10、包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICnCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值nTimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）23PKPD在指导抗生素应用（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICCmax / MICCmax / MICAUC / MICAUC / MICAUCAUCBCBC24PKPD在指导抗生素应用n浓度依赖性抗菌药物 con
11、centration dependent antimicrobial agentsn时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents25PKPD在指导抗生素应用时间依赖性 血药浓度高于MICMIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) 26PKPD在指导抗生素应用n抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。n当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。n对该类药物应提
12、高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素27PKPD在指导抗生素应用n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若 40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若 60%-70%表示杀菌效果很满意28PKPD在指导抗生素应用Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 Craig W
13、A. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%30%50%50%头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%29PKPD在指导抗生素应用n对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。n n青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217Cralg
14、 WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-21730PKPD在指导抗生素应用（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICBCBC MICMIC升高：升高：时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短31PKPD在指导抗生素应用nMIC升高：n浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低32PKPD在指导抗生素应用S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟
15、肠杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平亚胺培南小时小时浓度浓度 g/ml g/ml33PKPD在指导抗生素应用住友制药内部资料34PKPD在指导抗生素应用李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌(268)23.3h41.5%不动杆菌属(211)14.3h54%大肠埃希菌(365)0.0318h100%肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100%阴沟肠杆菌(96)0.256.3h79%35PKPD在指导抗生素应用住友制药内部资
16、料36PKPD在指导抗生素应用MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌(268)24.3h35.9%不动杆菌属(211)15.3h44.3%大肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8%肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8%阴沟肠杆菌(96)0.257.3h60.9%李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期37PKPD在指导抗生素应用2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测MIC90 (mg/L)Time above MIC （h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌（123）8 1.5h18.8%鲍曼不动（88）4
17、 2.4h29.6%美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%)铜绿假单胞菌（123）82. 4h19.8%鲍曼不动（88）43.3h27.6%38PKPD在指导抗生素应用给药方案Time above MIC（h）TimeMIC (%)0.5g q6h, iv 60min2.4h39.8%1.0g q8h, iv 60min3.3h41.5%1g, q8h, iv2h3.9h48.3%2g, q12, iv2h4.9h40.6%*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测39PKPD在
18、指导抗生素应用给药方案Time above MIC (h)% TMIC2g, q8h, iv 1h3.341.5%美平2g, q8h, iv 1h药时曲线40PKPD在指导抗生素应用n252-pats with CAInSerum CrMIC distribution%TMIC distribution and Determining the probability of target attainmentthe probability of target attainmentMEPM MIC distribution against E. coli MPEM blood concentrat
19、ion trendDose 1000mg: By each dosage44PKPD在指导抗生素应用Vd（Volumeofdistribution）Log-gaussiondistribution22.002.98%TMIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)MICCustomdistributionf（Fractionunbound）Uniquedistribution2-5(95-98%)CL（Clearance）Log-gaussiondistribution14.881.54Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43,
20、1116-1123, 2003Dose500mg1000mgDI（DosingInterval）12hr,8hr,6hr Crystal Ball 2000 45PKPD在指导抗生素应用n根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MICMIC分布的总集数据，用计算机对10001000例-10000-10000例的血药浓度变化及MICMIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件n获得%T%TMICMIC达到30%30%或50%50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。n无论血药浓度变化，还是细菌MICMIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗
21、效46PKPD在指导抗生素应用MEPM : MEPM : P.aeruginosaP.aeruginosa500mg q12h 500mg q12h iv 30miniv 30minJpn.J.Antibiotics 58:159-167,200547PKPD在指导抗生素应用MEPMMEPM : : P.aeruginosaP.aeruginosa500mg q12h vs 1000mg q12h500mg q12h vs 1000mg q12hIv 30minIv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,200548PKPD在指导抗生素应用MEPM: MEPM:
22、 P.aeruginosaP.aeruginosa500mg q12h vs 1000mg q12h500mg q12h vs 1000mg q12hvs 500mg q8hvs 500mg q8h iv 30minJpn.J.Antibiotics 58:159-167,200550PKPD在指导抗生素应用n增加每次给药量n增加每日给药次数n延长点滴时间 或持续给药u选择充足的用量：安全性高的药物u选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物51PKPD在指导抗生素应用n增加剂量可增加%TMICn效果费用比-不是首先推荐的方法 n-内酰胺药的每次给药量加倍nCmax大幅度提高n但%TMIC
23、只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 52PKPD在指导抗生素应用n通过增加每次给药量可增加%TMICn效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。 53PKPD在指导抗生素应用n增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。54PKPD在指导抗生素应用MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治疗结果美 平P P值0.5g, q6h0.5g, q6h（3636例）1g, q8h1g, q8h（3939例）体温正常化所
24、需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.55PKPD在指导抗生素应用n两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。n5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期美平的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05）但有效率与1g
25、, q8h相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.56PKPD在指导抗生素应用 Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004: 24(1): 8-15.细菌30% TMIC50% TMIC100% TMICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大肠杆菌10010010010010094肺炎克雷白氏杆菌100100991009991阴沟肠杆菌1001001001009571粘质沙雷菌999999999757鲍氏不动杆菌838979883160铜绿假单胞菌9392878
26、74727MEPM=美平；IPM=亚胺培南57PKPD在指导抗生素应用n结果表明，TA 30%、50%，美平和亚胺培南对所有的细菌都同等，但TA 100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美平比亚胺培南的数值更高。疗效相似。为了使%TMIC最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择TA 100%更高的美平？。 58PKPD在指导抗生素应用Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50Infusion Infusion time time DoseDose0.5g
27、0.5g1.0g1.0g2g2g0.50.572.572.582.582.589.489.41 176.076.085.185.191.291.22 282.682.689.189.194.494.43 387.987.993.493.496.796.7n2000 subjectn8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC databasenMeropenem 0.5-1-2g q8h nMaximal cell kill (TMIC 40%)C,延长点滴时间或持续给药59PKPD在指导抗生素应用100.010.01.0MIC g/mL3
28、030分钟点滴3 3小时点滴TMIC增加30Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 60PKPD在指导抗生素应用达到TMIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.3
29、98.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用61PKPD在指导抗生素应用n甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）n肺炎克雷白氏杆菌n阴沟肠杆菌n粘质沙雷菌n鲍氏不动杆菌n铜绿假单胞菌各给药方法均同等3 3小时点滴给药有显著性优势 对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。62PKPD在指导抗生素应用nFor the treatment of infections caused
30、by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval. 美罗培南对VAP3h iv的药效学 Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):133
31、7-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%TMIC2g, q8h,点滴3h 57.89% 24.26%, 63PKPD在指导抗生素应用2g, q8h, 3h点滴%TMICMDR洋葱伯克雷尔德氏40%100101MIC=16g/mL g/mLKuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.64PKPD在指导抗生素应用给药方案改变药效学Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Administration Time of Meropenem using a Monte Carlo Sim
32、ulationLomaestro BM, et al. AAC 2005,49:46146365PKPD在指导抗生素应用n对美平的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗n增加%TMIC，使PD最大化的有效手段n提高效果费用比延长点滴时间66PKPD在指导抗生素应用n北美、南美、北欧、南欧和东欧n根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数据，使用蒙特卡洛模拟，作为对感染症经验治疗时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具n大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌nMIC分布来自2002年MYSTIC（Meropenem Yearly Susceptibility Te
33、st Information Collection)Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70.67PKPD在指导抗生素应用Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70.抗菌药TA（%）大肠杆菌肺炎克雷白氏杆菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌美平 1g q8h1001008891亚胺培南 1g q8h100999289敏感性数据引自MYSTIC 2002 68PKPD在指导抗生素应用Kuti, J.L., et al. Ant
34、imicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70.抗菌药与给药方法敏感性率(临界点)TA(Target attainment)%美平 1g q8h92(4g/mL)91亚胺培南 0.5g q6h87(4g/mL)88敏感性数据引自MYSTIC 2002 69PKPD在指导抗生素应用%TMIC2030405060708090100抗菌药各%TMIC 的TA%美平1g q8h98.297.997.897.396.193.890.785.678.2亚胺培南1g q8h99.898.798.497.695.490.483.275.567.370PKPD在指导抗
35、生素应用n研究北美几家医院中的NP的所有致病菌n抗菌药PD: %TMIC 碳青霉烯药为40% 头孢菌素药为6070% 青霉素药为50%AUC/MIC新喹诺酮类125nTA%美罗培南1g q8h或亚胺培南1g q8h TA%为98%头孢他啶 1g q8h 2g q8h的TA%为4957%和6378%头孢吡肟 1g q12h 2g q12h的TA%为7091%哌拉西林/三唑巴坦 4.5g q8h的TA%为92%n院内肺炎致病菌，碳青霉烯获得最优异的TA%，有望得到更高的有效性 71PKPD在指导抗生素应用MIC50 MIC900.032 0.12MIC50 MIC90 0.1251肠杆菌科72PK
36、PD在指导抗生素应用某先生，男，72岁，前列腺穿刺术后，出现发热，血白细胞增高。 送血培养，给头孢曲松2.0 BID给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿，脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。 诊断：败血症 化脓性脑膜炎 血培养：大肠埃希菌（ESBL） 治疗用何种抗菌药物？73PKPD在指导抗生素应用100906040201086421.610.80.60.40.200481224时间(小时)MIC90 金黄色葡萄球菌MIC90 表皮葡萄球菌粪肠球菌替考拉宁血清浓度(g/ml)3 mg/kg IV6 mg/kg IV3 mg/kg IMN=6 健康者Verbist L, Tjandrama
37、ga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886.74PKPD在指导抗生素应用每次注射量每次注射量: 6 : 6 mg/kgmg/kg（400400mg)mg)前前3 3剂剂 * * 每每1212小时用药小时用药1 1次次, ,以后每以后每2424小时用药小时用药1 1次次* * 包括金葡菌心内膜炎等包括金葡菌心内膜炎等* * 必要时可在下一次用药前测定血药浓度必要时可在下一次用药前测定血药浓度 D1D1 D2 D2 D3 D3 D4 D4 D5. D5.T T0 0 T T1212 T T2424 T T4848 T
38、T7272 T T96966 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg测定测定*IV IV 负荷剂量负荷剂量 * *IV IV 或或 IMIM治疗治疗他格适现行产品说明书PKPD在指导抗生素应用 n剂量调整从治疗的第4天开始n对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10 mg/L肌酐清除率剂量调整40-60 ml/min 正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次MICTMICp增加药物剂量p缩短给药间隔/ /增加给药频率p延
39、长点滴时间 或持续给药n改变给药方法, , 有助于克服细菌耐药的限制77PKPD在指导抗生素应用n对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。n这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。n但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timetimeE Ef ff fe ec ct tPK/PDPK/PD78PKPD在指导抗生素应用n喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑n评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC） 125 或Peak/MIC 10-
40、12.5Cmax/MIC79PKPD在指导抗生素应用AUC/MIC 环丙750 mg 左氧500 mg 加替400 mg 莫西400 mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-2880PKPD在指导抗生素应用MPC（Mutant Prevention Concentration)n药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小n实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍n应用MPC值，
41、能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-43881PKPD在指导抗生素应用nMPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度n实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍n应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.82PKPD在指导抗生素应用突变选择窗口 (MSW)敏感菌株被抑制敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株
42、不被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖耐药菌株选择性增殖服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度83PKPD在指导抗生素应用10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损 免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MICPKPD在指导抗生素应用野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增PKPD在指导抗生素应用Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.MIC90 = 0.25 mg/L MPC90 = 2 mg/L时间（时间（h h）血血清清浓浓度度（ mmg g/ /L L ）86PKPD在指导抗生素应用
