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1、 第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药(DRUGS FOR THE TREATMENT OF (DRUGS FOR THE TREATMENT OF PARKINSONPARKINSONS DISEASESS DISEASES）学习目的1.1.掌握帕金森病的发病机制（多巴胺学说）掌握帕金森病的发病机制（多巴胺学说）和治疗靶点。和治疗靶点。2.2.掌握左旋多巴的药理作用、用途和不良反掌握左旋多巴的药理作用、用途和不良反应。应。3.3.熟悉卡比多巴、金刚烷胺、苯海索在抗帕熟悉卡比多巴、金刚烷胺、苯海索在抗帕金森病中的应用金森病中的应用帕金森病是帕金森病是怎么一回事？怎么一回事？ 帕金森病（帕金森
2、病（Parkinsons disease)，又名，又名震颤麻痹震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种主要表，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。统退行性疾病。 典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。迟缓和共济失调。基底神经核的黑质基底神经核的黑质渐进性受损，退行渐进性受损，退行性变性性变性Cross section of a healthy human brain stem. Neurons that communicate using dopamine appear
3、 as a dark band. In Parkinsons patients, neurons using dopamine are lost. 黑质黑质多巴胺多巴胺能神经能神经纹状体纹状体脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 尾核尾核 胆碱胆碱 能神经能神经壳核壳核（+ +）脊髓前角运动脊髓前角运动神经元神经元黑质病变黑质病变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神经功能经功能胆碱能神经功能相对胆碱能神经功能相对 帕金森病运动帕金森病运动障碍障碍(-)(-)AChDAAChnormalParkinsons disease therapy（+）相对相对 DADAAChSupply DAAnt
4、i ACh恢复恢复DA能和能和ACh能神经系统功能的平衡状态能神经系统功能的平衡状态 拟多巴胺药拟多巴胺药 补充补充DA前体物前体物 L-DOPA L-DOPA增效药增效药 卡比多巴卡比多巴 DA受体激动药受体激动药 溴隐亭溴隐亭 促促DA释放药释放药 金刚烷胺金刚烷胺 抗胆碱药抗胆碱药 苯海索苯海索DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineAcetylcholineAcetylcholineDopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholine左旋多巴左旋多巴 （levodopa，L-多巴）多巴）一、体内过程一、体内过程
5、 1.吸收：口服可吸收，吸收部位：小肠（主动转运）吸收：口服可吸收，吸收部位：小肠（主动转运） 容易被外周的容易被外周的氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶转化为多巴胺。转化为多巴胺。 2.分布：易通过血脑屏障，少量进入中枢分布：易通过血脑屏障，少量进入中枢（1%）。 3.代谢：主要脱羧生成多巴胺（肠、肝、心、肾、中枢）代谢：主要脱羧生成多巴胺（肠、肝、心、肾、中枢） 进一步由进一步由MAO、COMT代谢。代谢。 4.排泄：代谢产物由肾排泄。排泄：代谢产物由肾排泄。酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体物质酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体物质。二、药理作用及临床应用二、药理作用及临床应用 L-DOPA在脑内
6、转变为在脑内转变为DA，补充黑质纹状体内，补充黑质纹状体内DA的不足。的不足。可治疗各类型帕金森病。可治疗各类型帕金森病。特点：特点： (1)显显效效慢慢，23w起起效效，16m最最大大，对对氯氯丙丙嗪嗪引引起的起的帕金森综合症无效。帕金森综合症无效。 (2)对对轻轻症症及及较较年年轻轻患患者者疗疗效效好好，对对重重症症及及年年老老衰衰弱弱患者疗效差。患者疗效差。 (3)对对肌肌肉肉僵僵直直及及运运动动困困难难疗疗效效好好，对对肌肌肉肉震震颤颤症症状状疗效差。疗效差。 (4)用用药药早早期期可可使使80%的的病病人人症症状状明明显显改改善善，但但是是随随着时间的延长，疗效逐渐下降，甚至药效消失
7、着时间的延长，疗效逐渐下降，甚至药效消失。 三、不良反应三、不良反应早早期期不不良良反反应应1.胃肠道反应：胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐或腹部不适厌食、恶心、呕吐或腹部不适。2.心血管反应：心血管反应：体位性低血压、心律失常。体位性低血压、心律失常。长长期期不不良良反反应应3.运动过多症：运动过多症：手足、躯体和舌出现不自主的手足、躯体和舌出现不自主的 异常运动。异常运动。4. 症状波动症状波动 ：“开开-关关”现象。现象。5.精神障碍：精神障碍：兴奋中脑兴奋中脑边缘系统的边缘系统的DA受体。受体。四、药物相互作用四、药物相互作用 1.禁与维生素禁与维生素B6合用：合用：VitB6是多巴脱羧酶
8、的是多巴脱羧酶的 辅酶；辅酶； 2.不宜与非选择性不宜与非选择性MAO抑制药合用；抑制药合用；3.不宜与吩噻嗪类抗精神病药和利血平合用。不宜与吩噻嗪类抗精神病药和利血平合用。阻断黑质纹状体通路阻断黑质纹状体通路的的D2受体受体耗竭多巴胺耗竭多巴胺其他抗帕金森药其他抗帕金森药左旋多巴增效药左旋多巴增效药1.氨基酸脱羧酶抑制药氨基酸脱羧酶抑制药卡比多巴：卡比多巴：不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障。 作用：抑制外周作用：抑制外周氨基酸氨基酸脱羧酶，减少脱羧酶，减少L-DOPA在外周组织在外周组织 的脱羧作用。的脱羧作用。 应用：与应用：与L-DOPA 合用增强疗效合用增强疗效,减轻外周副作用（心宁美
9、）。减轻外周副作用（心宁美）。2.MAO-B抑制药：抑制药：司来吉兰：司来吉兰：作用：作用：1.MAO-B抑制剂：抑制纹状体中抑制剂：抑制纹状体中DA降解；降解； 2.抗氧化作用抗氧化作用：阻滞黑质纹状体的氧化应激过程：阻滞黑质纹状体的氧化应激过程 中羟自由基（中羟自由基（OH-）和超氧自由基（）和超氧自由基（O2-）形成。）形成。应用：与应用：与levodopa合用可增强疗效，减少剂量和副作合用可增强疗效，减少剂量和副作 用，使用，使“开开关关”现象减轻或消失。现象减轻或消失。多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药（溴隐亭（溴隐亭 、 罗匹尼罗、罗匹尼罗、 普拉克索）普拉克索） 直接激动多巴胺受体
10、。以前多作为一种左旋多直接激动多巴胺受体。以前多作为一种左旋多巴的辅助用药，现在越来越受到重视。巴的辅助用药，现在越来越受到重视。促多巴胺释放药促多巴胺释放药（金刚烷胺金刚烷胺 ） 抗抗PD见效快，与见效快，与L-DOPA有协同作用。有协同作用。 作用机制作用机制 促进促进L-DOPA进入脑循环；进入脑循环； 促进促进DA合成、释放；合成、释放； 抑制抑制DA重摄取。重摄取。第二节第二节 中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药苯海索（苯海索（Trihexyphenidyl）(安坦安坦 artrane) 阻断中枢阻断中枢M胆碱受体，降低纹状体胆碱受体，降低纹状体Ach能神能神经的作用。其经的作用。其作用不如作
11、用不如L-DOPA，抗震颤效果，抗震颤效果好好，对动作迟缓、僵直疗效较差，对动作迟缓、僵直疗效较差适应症适应症u轻症患者、难耐受或禁用轻症患者、难耐受或禁用L-DOPA者者u合用合用L-DOPA可使半数患者症状进一步改善可使半数患者症状进一步改善u对抗精神病药所致的帕金森综合征有效对抗精神病药所致的帕金森综合征有效u不良反应：不良反应： 较轻，如口干、散瞳、尿潴留、便秘等较轻，如口干、散瞳、尿潴留、便秘等 （其外周抗胆碱作用为阿托品的（其外周抗胆碱作用为阿托品的1/101/2）u慎用：窄角型青光眼、前列腺肥大慎用：窄角型青光眼、前列腺肥大思考题 1. 1.帕金森病的发病机制的多巴胺学帕金森病的发病机制的多巴胺学说的内容。说的内容。 2. 2. 左旋多巴的药理作用、用途和不左旋多巴的药理作用、用途和不良反应。良反应。 3. 3. 卡比多巴、金刚烷胺、苯海索的卡比多巴、金刚烷胺、苯海索的特点。特点。
