质量控制实验室

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1、质量控制实验室管理质量控制实验室管理药品品认证管理中心管理中心v质量控制实验室管理的主要内容质量控制实验室管理的主要内容v与与9898版相比的主要变化版相比的主要变化v几个关注点几个关注点v如何进行实验室检查如何进行实验室检查药品品认证管理中心管理中心实验室管理的主要内容实验室管理的主要内容实验室管理的主要内容实验室管理的主要内容 质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及

2、产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。 实验室是质量控制活动的主要载体实验室是质量控制活动的主要载体，其，其核心核心目的目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。量评估提供依据。 药品品认证管理中心管理中心实验室管理的主要内容实验室管理的主要内容实验室管理的主要内容实验室管理的主要内容v取样取样v留样留样v稳定性考察稳定性考察v试剂及试液的管理试剂及试液的管理v标准品及对照品的管理标准品及对照品的管理 v仪器的确认、校准与维护仪器的确认、校准与维护v分析方法的验证及确认

3、分析方法的验证及确认vOOS调查调查v原始数据的管理原始数据的管理v检验检验药品品认证管理中心管理中心与与与与9898版相比的主要变化版相比的主要变化版相比的主要变化版相比的主要变化内容更加完善内容更加完善 增加了实验室管理机构、检验人员资质、文件等增加了实验室管理机构、检验人员资质、文件等具体要求；并细化了实验室控制关键环节的具体规范，具体要求；并细化了实验室控制关键环节的具体规范，如取样、检验、检验结果超标调查、留样、试剂、试如取样、检验、检验结果超标调查、留样、试剂、试液、培养基和检定菌的管理、标准品与对照品的管理液、培养基和检定菌的管理、标准品与对照品的管理等相关技术要求；强化了稳定性

4、考察，提出了持续稳等相关技术要求；强化了稳定性考察，提出了持续稳定性考察的具体要求。定性考察的具体要求。 药品品认证管理中心管理中心与与与与9898版相比的主要变化版相比的主要变化版相比的主要变化版相比的主要变化新增要求：检验结果超标调查、持续稳定性新增要求：检验结果超标调查、持续稳定性 考察考察原有要求，内容进行了细化：取样、留样、试原有要求，内容进行了细化：取样、留样、试剂剂/试液管理、标准品试液管理、标准品/对照品管理、对照品管理、仪器的确认、分析方法验证、检验仪器的确认、分析方法验证、检验 、记录、记录药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点取样取样取样取样 取样是质控过程中

5、重要的一环。如果样品取样是质控过程中重要的一环。如果样品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态。程处于可疑状态。药品品认证管理中心管理中心第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经

6、授权的取样人；经授权的取样人；2.取样方法；取样方法；3.所用器具；所用器具；4.样品量；样品量；5.分样的方法；分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。取样器具的清洁

7、方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。（六）样品应当按照规定的贮存要求保

8、存。药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点取样取样取样取样 取样人员要求取样人员要求健康要求：有传染性疾病和身体暴露部分有伤健康要求：有传染性疾病和身体暴露部分有伤口的人员不宜进行取样操作口的人员不宜进行取样操作专业技术要求：熟悉取样方案和取样流程，掌专业技术要求：熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全防范措施。染的风险以及相应的安全防范措施。药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点取样取样取样取样 取样器具要求取样器具要求表面光滑、易于清洁灭菌；清洁干燥状态下保表面光滑、易于清洁灭

9、菌；清洁干燥状态下保存；无菌产品取样时先灭菌等存；无菌产品取样时先灭菌等根据所取样品选择合适的取样器具：取样勺、根据所取样品选择合适的取样器具：取样勺、浸入试管、加重式容器、节点取样器、取样棒浸入试管、加重式容器、节点取样器、取样棒等等药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点取样取样取样取样 取样间要求取样间要求洁净级别等同生产区域、不能使用易产生颗粒洁净级别等同生产区域、不能使用易产生颗粒物的材质、易于清洁和消毒等物的材质、易于清洁和消毒等样品容器要求样品容器要求易于装入、倒出样品，不吸附样品，易于密封易于装入、倒出样品，不吸附样品，易于密封和存贮等和存贮等药品品认证管理中心管理中

10、心关注点关注点关注点关注点取样取样取样取样 取样计划取样计划v中药材和中药饮品中药材和中药饮品按照按照中华人民共和国药典中华人民共和国药典2010年版一部附年版一部附录要求进行取样录要求进行取样v原辅料、包装材料原辅料、包装材料 按进货件数随机取样按进货件数随机取样 v成品取样成品取样 通常为全检三倍量，其中包括检验、通常为全检三倍量，其中包括检验、复验、留样量。复验、留样量。v无菌检查的样品应包括微生物污染风险最大无菌检查的样品应包括微生物污染风险最大的产品的产品 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点取样取样取样取样 取样流程取样流程 制定取样方案制定取样方案取样取样标识标识记

11、录记录 异常情况处理异常情况处理 取样计划示例药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点留样留样留样留样第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：（三）成品的留样：1.

12、每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；除外）；

13、4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在

14、必要时可随时取得留样。时可随时取得留样。（四）物料的留样：（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶）制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；，如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用

15、水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点留样留样留样留样v原则：有代表性；每批均应留样；成品为市原则：有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟包装售包装，原料可采用模拟包装v数量：成品数量：成品-全检样品量的两倍；物料全检样品量的两倍；物

16、料-应至应至少足够进行鉴别检验少足够进行鉴别检验 v贮存条件：成品贮存条件：成品注册批准条件，效期后注册批准条件，效期后1年；年；物料物料规定条件规定条件v使用：主动使用和被动使用，均应经过公司使用：主动使用和被动使用，均应经过公司授权部门批准授权部门批准v记录：有记录；至少每年一次目检记录：有记录；至少每年一次目检 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点持续稳定性考察持续稳定性考察持续稳定性考察持续稳定性考察v是上市产品的稳定性研究是上市产品的稳定性研究 产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化生产后需要继续证明产品有效期限性，商业

17、化生产后需要继续证明产品有效期内的质量。内的质量。 规范第十章第三节（规范第十章第三节（231条条239条）对持续稳条）对持续稳定性考察的目的、对象、时间、频次、方案、定性考察的目的、对象、时间、频次、方案、报告做了具体规定。报告做了具体规定。留样、稳定性考察、持续稳定性考察对比留样、稳定性考察、持续稳定性考察对比 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点试剂试剂试剂试剂/ /试液的管理试液的管理试液的管理试液的管理v第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供

18、应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；器上标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批

19、号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代

20、、使用、销毁的操作规程（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；操作人；（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。不利影响。 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点试剂试剂试剂试剂/ /试液的管理试液的管理试液的管理试液的管理v实验室应有试

21、剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。 v 接收试剂时应贴标签，标签上注明接收日期和试剂失效日期。接收试剂时应贴标签，标签上注明接收日期和试剂失效日期。实验室配制的试剂，标签上还应标明试剂名称、贮存条件以实验室配制的试剂，标签上还应标明试剂名称、贮存条件以及试剂配制人和配制日期，滴定液还需要标明浓度、校正因及试剂配制人和配制日期，滴定液还需要标明浓度、校正因子以及标定条件。子以及标定条件。 v 试剂应按规定的条件贮存。试剂应按规定的条件贮存。v试剂应有合

22、理的有效期试剂应有合理的有效期 。v剧毒或易制毒试剂的管理应符合国家相关法规的要求。剧毒或易制毒试剂的管理应符合国家相关法规的要求。v使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效期都应在质量控制测试过程中记录，以保证其可追溯性。效期都应在质量控制测试过程中记录，以保证其可追溯性。 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点标准品标准品标准品标准品/ /对照品的管理对照品的管理对照品的管理对照品的管理v第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或

23、对照品应当按照规定贮存和使用；（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定

24、标准品或对照品进行标规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。的记录。药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点标准品标准品标准品标准品/ /对照品的管理对照品的管理对照品的管理对照品的管理v企业自制工作标准品：企业选择相应的物质，对照国企业自制工作标准品：企业选择相应的物质，对照国家标准品进行标定，标定后的物质可以在企业内部用家标准

25、品进行标定，标定后的物质可以在企业内部用作标准品。作标准品。v实验室应有标准品实验室应有标准品/对照品的管理规程，对其接收、标对照品的管理规程，对其接收、标识、贮存、处置、分发等流程进行规定。识、贮存、处置、分发等流程进行规定。v注意：使用注意事项是否明确规定？如：不在室温贮注意：使用注意事项是否明确规定？如：不在室温贮存的标准品是否规定了从储存区域取出后恢复至室温存的标准品是否规定了从储存区域取出后恢复至室温的时间；是否需要在称量使用前干燥等。的时间；是否需要在称量使用前干燥等。v不推荐重复使用标准溶液，如需重复使用同一份标准不推荐重复使用标准溶液，如需重复使用同一份标准溶液，应对其稳定性和

26、使用效期进行研究。溶液，应对其稳定性和使用效期进行研究。药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点仪器的确认仪器的确认仪器的确认仪器的确认v分析仪器的确认是证明仪器的安装，运行和性能满分析仪器的确认是证明仪器的安装，运行和性能满足使用要求，并建立相关校验和维护程序的过程，足使用要求，并建立相关校验和维护程序的过程，通常包括设计确认，安装确认，运行确认和性能确通常包括设计确认，安装确认，运行确认和性能确认。认。 v分析仪器的确认应按第七章分析仪器的确认应按第七章“确认与验证确认与验证”的要求的要求进行。进行。 仪器分类仪器分类药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点仪器的校准与

27、维护仪器的校准与维护仪器的校准与维护仪器的校准与维护v第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。当涵盖实际生产和检验的使用范围。v第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。制设备以及仪器经过校准，

28、所得出的数据准确、可靠。v第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。v第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。显的标识，标明其校准有效期。v第九十四条不得使用未经校准、超过校

29、准有效期、失准的衡器、量具、仪第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。表以及用于记录和控制的设备、仪器。v第二百二十一条第二百二十一条 质量控制实验室应当至少有下列详细文件质量控制实验室应当至少有下列详细文件7.仪器校准和设仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点仪器的校准与维护仪器的校准与维护仪器的校准与维护仪器的校准与维护v用于实验分析的设备、仪器，测量仪表都应该进行校准，用于实验分析的设备、仪器，测量仪表都应该进行校准，包括简单的测量仪

30、器如温度计，密度计，熔点仪，和复杂包括简单的测量仪器如温度计，密度计，熔点仪，和复杂的分析仪器如的分析仪器如HPLC，TOC等，关键的设备和仪器应有预等，关键的设备和仪器应有预防性维护计划。防性维护计划。v分析仪器的校准可以分为内部校准和外部校准。分析仪器的校准可以分为内部校准和外部校准。 外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。v校准周期和可接受标准的制定校准周期和可接受标准的制定 国家强制校准的，根据国家计量检定规程进行校准；非国国家强制校准的，根据国家计量检定规程进行校准；非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应在仪器校准家强制校准的项

31、目，校准周期和可接受标准应在仪器校准规程中详细规定规程中详细规定 药品品认证管理中心管理中心HPLCHPLC校准项目及周期示例校准项目及周期示例校准项目及周期示例校准项目及周期示例 校准项目校准项目校准周期校准周期接受标准接受标准波长准确度波长准确度 （低波段，咖啡因溶液）（低波段，咖啡因溶液） 波长准确度波长准确度 （高波段，钬玻璃）（高波段，钬玻璃）6个月个月2.0nm基线噪音和基线漂移基线噪音和基线漂移6个月个月噪音：噪音：0.04mAU漂移：漂移：0.5mAU/h线性测试线性测试1年年R=0.990进样精密度进样精密度1年年色谱峰面积：色谱峰面积：1.000%色谱峰高：色谱峰高：2.0

32、00%国家检定国家检定主要项目：泵流速的准确度与稳定性，定主要项目：泵流速的准确度与稳定性，定性、定量重复性，基线噪音，基线漂移，性、定量重复性，基线噪音，基线漂移，最小检测浓度，和柱温箱温度的准确度。最小检测浓度，和柱温箱温度的准确度。2年年符合检定规程要求符合检定规程要求JJG 705-2002 液相色谱仪检液相色谱仪检定规程定规程药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点分析方法的验证和确认分析方法的验证和确认分析方法的验证和确认分析方法的验证和确认v第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：以下要求：（

33、一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据

34、准确、可靠；行确认，以确保检验数据准确、可靠；药品品认证管理中心管理中心 分析方法的验证依据中国药典分析方法的验证依据中国药典“附录附录XIX A 药品质量标准分析药品质量标准分析方法验证指导原则方法验证指导原则”进行。进行。 检验项目和验证内容检验项目和验证内容验证内容验证内容检验项目检验项目鉴别鉴别杂质测定杂质测定含量含量/溶出量测定溶出量测定定量定量限度限度准确度准确度-+-+精密度精密度 重复性重复性-+-+中间精密度中间精密度-+-+专属性专属性+检测限检测限-+-定量限定量限-+-线性线性-+-+范围范围-+-+耐用性耐用性+药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点分析方

35、法的验证和确认分析方法的验证和确认分析方法的验证和确认分析方法的验证和确认v分析方法的验证通常在产品的研发阶段已经分析方法的验证通常在产品的研发阶段已经进行。进行。v关注不同实验室之间方法转移时的确认。关注不同实验室之间方法转移时的确认。药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点OOSOOS调查调查调查调查第二百二十四条质量控制实验室应当建立检第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。相应的记录。 药品品认证管理中心管理

36、中心关注点关注点关注点关注点OOSOOS调查调查调查调查v检验结果超标（检验结果超标（OOS)定义定义检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。情形。vOOS来源来源 分析错误分析错误 产品错误产品错误 样品错误样品错误 未知错误未知错误 药品品认证管理中心管理中心几个关注点几个关注点几个关注点几个关注点OOSOOS调查调查调查调查OOS调查原则调查原则v检验数据或结果应默认为有效（无论它是否检验数据或结果应默认为有效（无论它是否符合质量标准），不能随意丢弃。符合质量标准），不能随意丢弃。v一旦出现一旦出现OOS结果，必须进行调查。即使已结果，必须进

37、行调查。即使已根据该结果判定产品为不合格。根据该结果判定产品为不合格。vOOS调查应规定时限要求。调查应规定时限要求。 药品品认证管理中心管理中心几个关注点几个关注点几个关注点几个关注点OOSOOS调查调查调查调查OOS调查流程调查流程 实验室调查实验室调查 确认确认OOS 结果是否源于检验过程结果是否源于检验过程 出现的偏差出现的偏差 全面调查全面调查 确认确认OOS 结果产生的根本原因，结果产生的根本原因，采取相应的纠正预防措施采取相应的纠正预防措施 调查流程图调查流程图 药品品认证管理中心管理中心实例实例某一产品某一产品HPLC法测定含量，标准为法测定含量，标准为90.0- 110%。

38、含量检验含量检验数据（数据（%）结论结论首次检验首次检验89.5不符合规定不符合规定重新检验重新检验99.18符合规定符合规定99.50符合规定符合规定99.30符合规定符合规定99.15符合规定符合规定99.33符合规定符合规定99.10符合规定符合规定均值均值99.26符合规定符合规定药品品认证管理中心管理中心 OOS调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和取调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和取样过程也未发现任何错误或异常的工艺波动；生产工艺样过程也未发现任何错误或异常的工艺波动；生产工艺和产品历史数据的回顾显示该工艺的耐用性不存在问题；和产品历史数据的回顾显示该工艺的耐用性不存在问题；

39、中控检验、含量均匀度、溶解和其他检验结果均与含量中控检验、含量均匀度、溶解和其他检验结果均与含量重新检验结果相符合。重新检验结果相符合。基于上述调查，基于上述调查， QC以重新检验结果做为报告结果。以重新检验结果做为报告结果。以上做法是否存在问题？以上做法是否存在问题？ 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点记录记录记录记录v第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；质量标准；2.

40、取样操作规程和记录；取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况

41、；量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。以方便查阅。 药品品认证管理中心管理中心v第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可

42、以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。实，字迹清晰、易读，不易擦除。v第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。v第一百六十一条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应第一百六十一条记录应当保持清洁，

43、不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。v第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应

44、当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。当长期保存。v第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况使用电子数据处理系统

45、的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点记录记录记录记录v上述条款规定了记录填写、复核、更正、保上述条

46、款规定了记录填写、复核、更正、保存等管理要求存等管理要求 。v实验室记录的实验室记录的 三种形式三种形式 检验记录检验记录 实验室日志，包括仪器使用记录，色谱柱使实验室日志，包括仪器使用记录，色谱柱使用记录，标准品使用记录等用记录，标准品使用记录等 电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录式记录 数据资料数据资料 药品品认证管理中心管理中心关注点关注点关注点关注点记录记录记录记录v 实验室记录应可追溯所有与产品质量检验有关实验室记录应可追溯所有与产品质量检验有关的历史信息。的历史信息。 v记录的检查应关注数据及图谱的溯源性。记录的检查应关注数据及图谱的

47、溯源性。 数据、图谱的可溯源性判定是一个复杂的过程，数据、图谱的可溯源性判定是一个复杂的过程，在检查中需认真、细致、慎重，注意结合具体试在检查中需认真、细致、慎重，注意结合具体试验方法从多方面着手。验方法从多方面着手。药品品认证管理中心管理中心数据、图谱溯源性问题举例数据、图谱溯源性问题举例v打印的图谱样品信息不完整打印的图谱样品信息不完整v 图谱明显存在有悖常理之处图谱明显存在有悖常理之处v不同品种（或不同批次产品）的数据不同品种（或不同批次产品）的数据/照片照片/图谱相同图谱相同vHPLC色谱图采集时间与运行时间矛盾色谱图采集时间与运行时间矛盾vHPLC色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾色谱图

48、保留时间与坐标轴标示矛盾v积分表中某一色谱峰的有效位数与其他多数峰不一致积分表中某一色谱峰的有效位数与其他多数峰不一致v效价测定抑菌圈数据相同效价测定抑菌圈数据相同药品品认证管理中心管理中心如何进行实验室检查如何进行实验室检查如何进行实验室检查如何进行实验室检查v一条主线一条主线检验流程检验流程v正确的结果来自于正确的人、正确的地点、正确的结果来自于正确的人、正确的地点、 正确的方法正确的方法v从熟悉的地方入手，发现问题，深入调查从熟悉的地方入手，发现问题，深入调查药品品认证管理中心管理中心药品品认证管理中心管理中心检验流程中的几个步骤检验流程中的几个步骤-取样取样-样品接收样品接收-测试准备

49、测试准备-样品测试样品测试-数据审核、评估和报告数据审核、评估和报告-分析后样品处置分析后样品处置药品品认证管理中心管理中心取样：取样：取样申请取样申请取样准备取样准备取样取样送样送样关键点：样品是否有代表性关键点：样品是否有代表性检查内容：取样操作规程、取样记录、人员、检查内容：取样操作规程、取样记录、人员、取样器具等取样器具等药品品认证管理中心管理中心样品接收样品接收样品到达样品到达检查来样检查来样接受或拒绝接受或拒绝登记登记关键点：关键点：来样是否符合要求（样品、数量、标来样是否符合要求（样品、数量、标识均应正确）识均应正确）检查内容：操作规程、登记台帐等检查内容：操作规程、登记台帐等药

50、品品认证管理中心管理中心测试准备测试准备 确定实验项目和方法确定实验项目和方法样品分配给合格检验员样品分配给合格检验员确认实验文件确认实验文件确认仪器、试液、标准品等适用确认仪器、试液、标准品等适用 关键点：文件、仪器、试液、标准品是否适用关键点：文件、仪器、试液、标准品是否适用 检查内容：质量标准、仪器确认校准情况、试剂检查内容：质量标准、仪器确认校准情况、试剂/ /试液的管理、标准品试液的管理、标准品/ /对照品的管理、人员等对照品的管理、人员等药品品认证管理中心管理中心样品测试样品测试 实验开始实验开始按照按照SOPSOP操作操作记录数据及结果记录数据及结果数据数据处理和计算处理和计算场

51、地仪器清洁、登记使用台帐场地仪器清洁、登记使用台帐实实验结束验结束 关键点：是否准确及时记录数据（含计算过程）关键点：是否准确及时记录数据（含计算过程） 检查内容：检验记录、仪器使用记录、对照品使检查内容：检验记录、仪器使用记录、对照品使用记录等用记录等药品品认证管理中心管理中心数据审核、评估和报告数据审核、评估和报告 有资质的人员审核实验报告（包括数据、现象、有资质的人员审核实验报告（包括数据、现象、计算过程）计算过程）实验室主任审核报告实验室主任审核报告输出数据、输出数据、结论结论 关键点：关键点：数据是否符合要求？数据是否符合要求？OOSOOS是否经过调查？是否经过调查？ 检查内容：检验

52、报告的审核批准程序、检查内容：检验报告的审核批准程序、OOS调查调查程序和记录等程序和记录等药品品认证管理中心管理中心分析后样品处置分析后样品处置 检查实验结论及相应文件检查实验结论及相应文件确认实验结束确认实验结束决定决定对多余样品的处置（保留或报废）对多余样品的处置（保留或报废）样品处置样品处置 关键点：实验完全结束（测试数据和文件完整）关键点：实验完全结束（测试数据和文件完整）才能处置多余样品和试液才能处置多余样品和试液 检查内容：样品处理程序等检查内容：样品处理程序等药品品认证管理中心管理中心如何进行实验室检查如何进行实验室检查如何进行实验室检查如何进行实验室检查正确的人正确的人 v 人员的硬件和软件均应符合要求人员的硬件和软件均应符合要求v 职责明确，各负其责职责明确，各负其责药品品认证管理中心管理中心如何进行实验室检查如何进行实验室检查如何进行实验室检查如何进行实验室检查正确的地方正确的地方v 布局合理，环境适合布局合理，环境适合v 特定区域，特别对待特定区域，特别对待药品品认证管理中心管理中心如何进行实验室检查如何进行实验室检查如何进行实验室检查如何进行实验室检查 关注关注v 仪器使用记录仪器使用记录v “间接品种间接品种”v 样品管理样品管理药品品认证管理中心管理中心预祝检查工作顺利预祝检查工作顺利！