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1、人类基因组人类基因组主要内容：人类基因组介绍人类基因组计划癌基因与恶性肿瘤基因组基因组基因组是指生物体内全部的基因总和。包括核基因组、线粒体基因组、叶绿体基因组及病毒基因组。人类基因组介绍人类基因组介绍人类基因组有大约3.2x109 bp的DNA，约有大约3-10个基因。包括基因和基因外DNA（单一或低拷贝和重复序列）。基因组大小基因组大小基因组学基因组学 基因组学基因组学(genomics)(genomics)是遗传学研究进入分子水平后发展是遗传学研究进入分子水平后发展起来的一个分支，主要研究生物体全基因组起来的一个分支，主要研究生物体全基因组(genome)(genome)的的分子特征。包
2、括：结构基因组学和功能基因组学。分子特征。包括：结构基因组学和功能基因组学。 研究对象：研究对象： 以整个基因组为研究单位，而不以单个基因为单位作为以整个基因组为研究单位，而不以单个基因为单位作为研究对象。研究对象。 研究目标：研究目标： 认识基因组的结构、功能和进化；认识基因组的结构、功能和进化； 阐明整个基因组所包含的遗传信息和相互关系；阐明整个基因组所包含的遗传信息和相互关系； 充分利用有效资源，预防和治疗人类疾病。充分利用有效资源，预防和治疗人类疾病。构建基因组的遗传图谱；构建基因组的物理图谱；测定基因组DNA的全部序列；绘制基因组的转录本图谱；分析基因组的功能。基因组学大体上可分为：
3、基因组学大体上可分为： 人类部分染色体物理图谱人类基因组计划人类基因组计划 (human genome project，HGP) 19861986年，美国杜伯克在年，美国杜伯克在科学科学上撰文，号召大家联合起上撰文，号召大家联合起来，从整体上把人类的基因组搞清。来，从整体上把人类的基因组搞清。 19901990年年1010月，经月，经5 5年的辩论以后，美国国会终于批准被誉年的辩论以后，美国国会终于批准被誉为生命科学为生命科学“ “阿波罗登月计划阿波罗登月计划” ”的国际人类基因组计划。的国际人类基因组计划。 19981998年年5 5月，在美国罗克威尔组建私人公司：塞莱拉遗传月，在美国罗克威
4、尔组建私人公司：塞莱拉遗传公司，目标是投入公司，目标是投入3 3亿美元，到亿美元，到20012001年绘制出完善的人体年绘制出完善的人体基因图谱，与国际人类基因组计划展开竞争。基因图谱，与国际人类基因组计划展开竞争。 19991999年年1212月月1 1日，国际人类基因组计划联合研究小组宣布，日，国际人类基因组计划联合研究小组宣布，完整破译出人体第完整破译出人体第2222对染色体的遗传密码。对染色体的遗传密码。人类基因组计划人类基因组计划 20002000年年5 5月月8 8日，由德国和日本等国际科研小组宣布，日，由德国和日本等国际科研小组宣布，基本完成了人体第基本完成了人体第2121对染色
5、体的测序工作。对染色体的测序工作。 20002000年年6 6月月2626日，中、美、日、德、法、英等日，中、美、日、德、法、英等6 6国科学国科学家公布人类基因组工作草图，标志着人类在解读自身家公布人类基因组工作草图，标志着人类在解读自身“ “生命之书生命之书” ”的路上迈出了重要一步。的路上迈出了重要一步。 20012001年年2 2月月1212日，日，6 6国科学家和美国塞莱拉公司联合公国科学家和美国塞莱拉公司联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。布人类基因组图谱及初步分析结果。 20032003年年4 4月月1414日，日，6 6国科学家宣布人类基因组序列图绘国科学家宣布人类基因组序列
6、图绘制成功，制成功，HGPHGP的所有目标全部实现。覆盖人类基因组的所有目标全部实现。覆盖人类基因组所含基因区域的所含基因区域的99%99%，精确率达到，精确率达到99.99%99.99%，比原计划，比原计划提前两年多，耗资提前两年多，耗资2727亿美元。并公开研究数据和结果，亿美元。并公开研究数据和结果，赢得了这场竞赛。赢得了这场竞赛。 但国际但国际HGPHGP的协作组与私人公司的竞争仍没有停止过，的协作组与私人公司的竞争仍没有停止过，目前在许多领域研究仍进行竞争，如在单个基因型的目前在许多领域研究仍进行竞争，如在单个基因型的SNPSNP图谱研究方面。图谱研究方面。后基因组学后基因组学(po
7、st-genomics)后基因组学后基因组学(post-genomics)(post-genomics)是在完成基因组图是在完成基因组图谱构建以及全部序列测定的基础上，进一步研究谱构建以及全部序列测定的基础上，进一步研究全基因组的基因功能、基因之间的相互关系和调全基因组的基因功能、基因之间的相互关系和调控机制为主要内容的学科。控机制为主要内容的学科。后基因组学主要利用后基因组学主要利用DNADNA微列阵技术微列阵技术（芯片技（芯片技术）、术）、蛋白质组学蛋白质组学、酵母菌双杂交系统以及、酵母菌双杂交系统以及生物生物信息学信息学等技术相结合，对已知的基因组序列进行等技术相结合，对已知的基因组序列
8、进行研究。研究。利用DNA芯片技术，同时进行大量分子杂交，以分析比较不同组织或器官的基因表达水平，筛选突变基因，从核酸水平分析基因表达模式。DNA微列阵微列阵(DNA microarrays)Southern & Northern Southern & Northern BlotBlotDot Dot BlotBlotMacroarrayMacroarrayMicroarrayMicroarray基因芯片蛋白质组学蛋白质组学(proteomics)是从蛋白质水平来研究基因组的基因表达，分析基因组的蛋白质类型、数量、空间结构变异以及相互作用的机制。在蛋白质分析中，目前主要利用奥佛诺(O Farr
9、el，1975)发明的据蛋白质的等电点和分子量分析蛋白质的双向电泳技术，来分析蛋白质组(proteomes)生物信息学生物信息学(bioinformatics)是利用计算机贮存原始资料，分析生物信息，将DNA芯片以及蛋白质双向电泳结果转变成为可读的遗传学信息的学科。生物信息学是将现代生物技术与计算机科学结合，收集、加工和处理生物资料。具体来说，它是将数学、统计学、计算机方法结合起来，用于综合、分类、分析和阐述生物信息的科学。PubMedEntrezBLASTOMIMBooksTaxBrowserStructureSite MapGuide to NCBI resourcesAbout NCBI
10、An introduction for researchers, educators and the publicGenBankSequence submission support and softwareLiterature databasesPubMed, OMIM, Books, and PubMed Central Molecular databasesSequences, structures, and taxonomy Genomic biologyThe human genome, whole genomes, and related resourcesToolsData mi
11、ningResearch at NCBIPeople, projects, and seminarsSoftware engineeringTools, R&D, and databasesEducationTeaching resources and on-line tutorialsFTP siteDownload data and softwareContact informationHow to reach us家族息肉型大肠癌家族息肉型大肠癌视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤癌基因与恶性肿瘤癌基因与恶性肿瘤癌基因与恶性肿瘤癌基因与恶性肿瘤癌症和肿瘤相关知识癌症和肿瘤相关知识癌基因和抗癌基因
12、癌基因和抗癌基因癌症或肿瘤发生的癌症或肿瘤发生的机理机理及治疗方法及治疗方法癌家族指一个家系中恶性肿瘤的发病率高，发病年龄早，通常按常染色体显性方式遗传。家族性癌指一个家系中多个成员患同一种肿瘤肿瘤细胞的特点 多细胞器官性的疾病，这些器官的细胞生长异常，失去调节，并常伴有异常分化，形成瘤。在高等脊椎动物中及植物中都有发现。癌细胞与正常细胞相比呈现以下特征: 1） 无限繁殖 2） 接触抑制现象丧失 3） 癌细胞间粘着性减弱 4） 易被凝集素凝集 5） 粘壁性下降 6） 细胞骨架结构紊乱 7） 产生新的膜抗原 8） 对生长因子需要量降低 正常细胞与癌细胞比较正常细胞与癌细胞比较接触抑制现象丧失接触
13、抑制现象丧失Benign tumorMalignant tumor良性肿瘤与恶性肿瘤的比较良性肿瘤与恶性肿瘤的比较癌基因和抗癌基因癌基因（癌基因（oncogene）是有潜在的促发肿瘤发生活性的基因 病毒癌基因病毒癌基因：病毒基因组中与肿瘤发生相关的基因。：病毒基因组中与肿瘤发生相关的基因。 原癌基因原癌基因：未活化的细胞癌基因。：未活化的细胞癌基因。抑抑癌癌基基因因（tumor suppressor gene)或或抗抗癌癌基因（基因（anti-oncogene）病毒癌基因19111911年年P. RousP. Rous发现了鸡发现了鸡RousRous肉瘤病肉瘤病 毒（毒（Rous sarcom
14、a virusRous sarcoma virus）。）。19701970年年H.TemiH.Temi和和DulbeccoDulbecco发现致癌的发现致癌的RNARNA病毒中病毒中存反转录酶，提出了原病毒假设，认为存反转录酶，提出了原病毒假设，认为RNARNA病毒病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNADNA发发生交换或重组，能形成癌基因。生交换或重组，能形成癌基因。19761976年年H.EvarmusH.Evarmus和和J.M.BishopJ.M.Bishop发发现现鸟鸟类类肉肉瘤瘤病病毒毒中中含含有有致致癌癌基基因因。被被命命名名为为病病毒毒
15、癌癌基基因因(Virus (Virus oncogeneoncogene V- V-onconc). ). 生长因子生长因子生长因子生长因子受体受体受体受体G-G-蛋白、蛋白、蛋白、蛋白、GTPGTP结合蛋白结合蛋白胞内胞内胞内胞内TyrTyr激酶激酶激酶激酶Ser/Ser/ThrThr激酶激酶激酶激酶转录因子转录因子转录因子转录因子 原癌基因的类型原癌基因的类型Gain-of-function mutationsTyr激酶src基因 src的产物p60src具有TPK（酪氨酸蛋白激酶）活性，与细胞的增殖和转化有关。Src蛋白有四个结构域：N端十四烷基化位点是和膜结合的位点SH2（src ho
16、mology region-2）结构域416位Tyrh和自身磷酸化有关而527位Tyr的磷酸化位点 ras 第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因（ 19821982，TabinTabin C J and Reddy E P) C J and Reddy E P)。 RasRas 蛋白结构：蛋白结构： NCGDP/GTP结合区 效应区效应区 膜结合膜结合 水解GTP活性 作用于靶分子 带有GTP的Ras是活性的，而内在的GTPase活性使GTP 水解成GDP，而结合GDP的Ras则失活， GAP （GTP酶激活蛋白）以及 SOS（鸟苷释放因子）可调节Ras
17、 蛋白活性。ras原癌基因抑癌基因抑癌基因在生物 体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的稳定。已发现10种抗癌基因,如Rb (Retinoblastoma 视网膜母细胞瘤),p53蛋白 许多抑癌基因产物是细胞周期调节因子或是生长相关基因的转录抑制子。它的非活性形式能促进肿瘤生长。 作用主要有: (1)调节细胞生长. (2)维持基因稳定. (3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡. (4)诱导终末分化. (5)抑制和调节蛋白酶活性. (6)改变DNA甲基化酶活性. (7)调节血管形 成. (8)促进细胞间联系.抑癌基因抑癌基因的正常功能是限制细胞生长的正常功能是限制细胞生长Loss
18、-of-function mutations 位于13q14，编码视网膜母细胞瘤蛋视网膜母细胞瘤蛋白白 Rb，能结合肿瘤抗原,（SV40 T抗原）调控细胞周期， 抑制细胞增殖，最早在视网膜母细胞瘤的研究中被发现。 RB Rb gene p53蛋白是一种肿瘤抑制物，一半以上的癌变都与P53的缺失或突变有关。 p53蛋白是四聚体， 突变具有显性失活的效应P53一种可能是野生型p53与细胞中某些T抗原的类似物结合，抑制了它们的活性;p53也是一种DNA结合蛋白，它能识别长10bp两侧对称的模体，并激活含多拷贝这种基序的启动子的转录。p53通过调节基因的表达来控制细胞周期，缺乏这种调节就会导致细胞无限
19、制生长。p53突变具有显性失活的效应。p53p53的功能的功能: :外因：外因：外因：外因：物理致癌因子（物理致癌因子（ 高能高能辐射辐射） 化学致癌因子（化学致癌因子（ 环状化合物，亚硝酸环状化合物，亚硝酸等等） 生物致癌因子（生物致癌因子（肿瘤病毒肿瘤病毒, ,黄曲霉素，病毒黄曲霉素，病毒）内因：内因：内因：内因： 蛋白质功能水平上的病毒活性，蛋白质功能水平上的病毒活性， 重要的生长调节基因的突变，如激素重要的生长调节基因的突变，如激素 控制细胞生长的机制被破坏。控制细胞生长的机制被破坏。癌症的发生原因癌症发生机制癌症发生机制Can we treat cancer and how?Because the accumulation of gene mutation and Natural selection, so the patient is agedp53: Guardian of the genome
