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1、1儿童慢性丙肝的流行病学、临床特儿童慢性丙肝的流行病学、临床特征、诊治及预防征、诊治及预防 解放军解放军302302医院医院 青少年肝病诊疗与研究中心青少年肝病诊疗与研究中心 朱世殊朱世殊2提提 纲纲v儿童儿童CHCCHC的流行病学特点的流行病学特点v儿童儿童CHCCHC的临床特征的临床特征v儿童儿童CHCCHC的诊断的诊断v儿童儿童CHCCHC的治疗的治疗v儿童儿童CHCCHC的预防的预防34我国丙型肝炎的流行病学特点我国丙型肝炎的流行病学特点 抗抗-HCV-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，阳性率随年龄增长而逐渐上升，由由1 1岁组的岁组的2.0%2.0%至至50505959岁组的岁组的3
2、.9%3.9%，无明显性别差异无明显性别差异56丙肝病原学丙肝病原学v黄病毒科黄病毒科1v有包膜有包膜2 v单股正链单股正链 RNA (9.6 kb)1,3v3000 氨基酸组成的多聚蛋白氨基酸组成的多聚蛋白3vRNA 聚合酶缺乏校正功能聚合酶缺乏校正功能4 准种准种4vT: 2.7 小时小时2v每日复制量：每日复制量：10 兆兆 (1012) 病毒颗粒病毒颗粒21. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rose
3、nberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.7HCV基因型基因型(P. Simmonds, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001;356:1013-26) 89302302医院儿童医院儿童HCVRNAHCVRNA基因型分布基因型分布儿童基因型分布儿童基因型分布 (2004-2006 n=92)(2004-2006 n=92)10丙肝的传播途径丙肝的传播途径v输血输血v吸毒者混用注射器吸毒者混用注射器v其他形式的其他
4、形式的HCVHCV暴露暴露 10% 10%（职业暴露、（职业暴露、透析、家庭及母婴传播、性接触）透析、家庭及母婴传播、性接触）v未知形式的未知形式的HCVHCV传播模式传播模式 20-40%20-40%J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.11需引起重视的丙肝传播途径需引起重视的丙肝传播途径v不洁注射（不安全注射）不洁注射（不安全注射）v医源性感染医源性感染 （牙科器械、内窥镜、介入性（牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术）操作、外科手术）v生活方式相关生活方式相关 （文身、美容美甲、修脚）（文身、美容美甲、修脚）12母婴传播母婴传播v抗抗-HCV-HC
5、V阳性母亲将阳性母亲将HCVHCV传播给新生儿的危险性为传播给新生儿的危险性为2%2%v若母亲在分娩时若母亲在分娩时HCV RNAHCV RNA阳性，则传播的危险性高阳性，则传播的危险性高至至4%4%7%7%vHCVHCV病毒载量高可能增加传播的危险性病毒载量高可能增加传播的危险性 v合并合并HIVHIV感染时，传播的危险性增至感染时，传播的危险性增至20%20%13P0.01P0.01P0.01P0.01儿童传播途径分析儿童传播途径分析 (2004-2006 n=92)(2004-2006 n=92)14丙型肝炎与乙型肝炎比较丙型肝炎与乙型肝炎比较丙型肝炎乙型肝炎隐匿起病婴幼儿发病可见少见母
6、婴传播率低，10高，50肝功病理改变轻相对重病毒血症低水平，102-4/ml高水平， 106-8/ml慢性化率（成人） 605肝硬化多，20稍低，25肝癌多，3稍低，0.52主动免疫（疫苗） 暂无乙肝疫苗被动免疫暂无HBIG151.1.儿童儿童CHCCHC中男性明显多于女性，年龄以学龄期中男性明显多于女性，年龄以学龄期多见。大部分儿童多见。大部分儿童CHCCHC为输血传播获得为输血传播获得2.2.病毒基因病毒基因1b1b型为儿童型为儿童CHCCHC的主要基因型。不同的主要基因型。不同基因型的慢性丙型肝炎患儿性别组成、年龄、基因型的慢性丙型肝炎患儿性别组成、年龄、病程相似病程相似3.3.儿童儿童
7、CHCCHC临床表现较少，发病隐匿，肝脏病理：临床表现较少，发病隐匿，肝脏病理：部分患儿炎症及纤维化程度在部分患儿炎症及纤维化程度在2 2级及级及2 2级以上；级以上；CHCCHC在儿童期有一定的比例发展为肝硬化在儿童期有一定的比例发展为肝硬化儿童慢性丙肝临床特征儿童慢性丙肝临床特征16感染时不同年龄的患者感染感染时不同年龄的患者感染2020年后肝硬化年后肝硬化的发生率的发生率感染时年龄感染时年龄 20 50 50岁岁感染感染2020年后肝硬化发生率年后肝硬化发生率2 26 6101037376363 魏来，北京大学学报.医学版, 2002,34(5)574-57817儿童慢性儿童慢性CHCC
8、HC诊断诊断v临床诊断临床诊断v病原学诊断病原学诊断v病理诊断病理诊断HCV早期诊断是早期治疗的关键早期诊断是早期治疗的关键18丙肝治疗目标丙肝治疗目标清除病毒清除病毒主要目标主要目标v清除病毒清除病毒 SVR SVRv预防肝硬化或肝纤预防肝硬化或肝纤维化的发生维化的发生次要目标次要目标v延缓肝硬化和肝纤延缓肝硬化和肝纤维化的进展维化的进展v防止失代偿性性病防止失代偿性性病变变v防止肝癌的发生防止肝癌的发生19病毒学反应病毒学反应定义定义RVR* 治疗4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低
9、限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10非EVR治疗12周时，HCV RNA 下降 2 x 102 x 106 6 copies/ copies/mLmL：48% vs 48% vs 26%; 26%; P P 0.05 0.05l基因基因2/32/3型型SVRSVR率与基线病毒载量无关率与基线病毒载量无关基因基因2/32/3型型SVRSVR率明显高于基因率明显高于基因1 1型型l84% vs 36%; 84% vs 36%; P P 0.0010.001l年龄年龄5-12 5-12 岁的岁的SVRSVR率明显高于
10、年龄率明显高于年龄在在1212岁以上的青少年岁以上的青少年l 57% vs 26%; 57% vs 26%; P P .001 .001Gonzalez-Peralta RP, et al. Hepatology. 2005;42:1010-1018.29不良反应不良反应v最常见的不良反应最常见的不良反应v头痛头痛(69%) (69%) 发热发热 (61%) (61%) v乏力乏力 (58%)(58%) 精神神经精神神经 (50%)(50%)v19% 19% 的不良反应的不良反应v3 3级及级及4 4级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少v精神不良反应精神不良反应 v1 1 例严重抑郁例严重抑郁v1
11、 1 例自杀未遂，例自杀未遂，1 1例有自杀企图例有自杀企图v31% 31% 需要减量；需要减量；7% 7% 停止治疗停止治疗30结论结论v干扰素干扰素 -2b + -2b + 利巴韦林治疗儿童慢性利巴韦林治疗儿童慢性丙肝，安全性良好丙肝，安全性良好 基因基因2/32/3型或基因型或基因1 1型低载量者获得更高应型低载量者获得更高应答率答率不良反应多为轻中度不良反应多为轻中度少数有精神神经不良反应少数有精神神经不良反应v干扰素加利巴韦林治疗儿童慢性丙肝的干扰素加利巴韦林治疗儿童慢性丙肝的疗效可与成人相比疗效可与成人相比31PEG IFN PEG IFN -2b+RBV-2b+RBV治疗儿童丙肝
12、治疗儿童丙肝（1）vN=62N=62v年龄年龄 2-172-17岁岁v 佩乐能佩乐能 1.5 1.5 g/g/kgkg，一周一次，一周一次v利巴韦林利巴韦林15 mg/kg/15 mg/kg/天，分两次服天，分两次服v疗程疗程 4848周周v6161例完成治疗例完成治疗v根据试验设计，根据试验设计，6 6个月后，个月后，2323例停止治疗例停止治疗32PEG IFN PEG IFN -2b+RBV-2b+RBV治疗儿童丙肝治疗儿童丙肝（2 2）基因基因1 1型，型，22/4622/46获得获得SVR (47.8%)SVR (47.8%)基因基因2/32/3型，型，13/1313/13获得获得
13、SVR (100%) SVR (100%) 基因基因4 4型，型，1/2SVR1/2SVR耐受性良好耐受性良好83%83%的病人有白细胞减少，只有的病人有白细胞减少，只有3 3例需要减量例需要减量10.3%10.3%出现甲状腺自身抗体及甲状腺功能障碍出现甲状腺自身抗体及甲状腺功能障碍 33PEG-IFNPEG-IFN治疗小儿治疗小儿CHCCHC的安全性和疗效的安全性和疗效的研究的研究 (302 n=151 2003-2008)(302 n=151 2003-2008)Age: mean (range)Age: mean (range)1212（5 51818）Male sexMale sex（
14、% %）122122（80.8%80.8%）Weight kg : mean (range)Weight kg : mean (range)575728(1628(16115)115)transfusionstransfusions：101(66.9%)101(66.9%)ALT IU/L: mean (range)ALT IU/L: mean (range)767661(1061(10344)344)HCVRNAHCVRNA：mean log10 (range)mean log10 (range)6.4(3.16.4(3.17.5)7.5)HCVRNA GenotypeHCVRNA Geno
15、type：1b1b124(82.1%)124(82.1%) 1b +2a1b +2a6 6 2a2a1010 otherother1111Initiate treatmentInitiate treatment（% %）133133（88.1%88.1%）34肝脏病理特征肝脏病理特征AgeAge(yr)(yr)Inflammation and fibrosis of Inflammation and fibrosis of liverliverN NG2G2G2G2F2F2F2F25 57 77 77/77/77/77/77 71212535337/5337/5316/5316/5350/53
16、50/533/533/5312121818919178/9178/9113/9113/9185/9185/916/916/9135Peg-INF + RBVPeg-INF + RBV疗效疗效GroupGroupN NHCVRNA(-)HCVRNA(-)4W4W（% %）12W12W（% %）24W24W（% %）48W48W（% %）HCVRNA HCVRNA 1b1b13013077/130(59.2)77/130(59.2)102/130(78.5)102/130(78.5)109/130(83.9)109/130(83.9)112/130(86.2)112/130(86.2)HCVRNA
17、HCVRNA2a2a10108/10(80)8/10(80)9/10(90)9/10(90)9/10(90)9/10(90)9/10(90)9/10(90)OtherOther11116/11(54.6)6/11(54.6)8/11(72.7)8/11(72.7)8/11(72.7)8/11(72.7)9/11(81.8)9/11(81.8)RelapseRelapse11115(45.5)5(45.5)7(63.6)7(63.6)9(81.8)9(81.8)HCVRNA1b +2a 6 caseHCVRNA1b +2a 6 caseHCVRNA:ROCHE COBAS 100IU/mlHCV
18、RNA:ROCHE COBAS 100IU/ml36随访随访分组分组N NFollow up66M MFollow up 12MFollow up 12Mn nHCVRNHCVRNA+A+n nHCVRNHCVRNA+A+n nHCVRNHCVRNA+A+HCVRNA HCVRNA 1b1b13013011211210101021020 096960 0HCVRNAHCVRNA2a2a10109 90 09 90 09 90 0OtherOther11119 91 18 80 08 80 037不良反应不良反应v轻度流感样症状轻度流感样症状53.6%53.6%，发热，发热45.7%45.7%，
19、多为低热，多为低热，乏力乏力53.2%53.2%，食欲下降，食欲下降90.4%90.4%，皮疹，皮疹3.3% 3.3% v血中性粒细胞计数血中性粒细胞计数2.02.0109/L109/L为为92.3%92.3%，其中，其中1.01.0109/L109/L为为37.85%37.85%，2 2例血红蛋白降低至需例血红蛋白降低至需要调整利巴韦林剂量要调整利巴韦林剂量 v1 1例甲亢，同位素治疗后完成疗程例甲亢，同位素治疗后完成疗程v12121818岁组岁组6 6例出现轻中度抑郁，均通过心理干例出现轻中度抑郁，均通过心理干预完成疗程预完成疗程 38结论结论vPeg-IFN- + RBVPeg-IFN-
20、 + RBV治疗小儿治疗小儿CHCCHC可取得较高的可取得较高的SVRSVR，初治与再治疗效与，初治与再治疗效与Peg-IFN-Peg-IFN-的剂量和的剂量和疗程相关疗程相关 v小小儿儿对对Peg-IFN-Peg-IFN-的的依依从从性性比比成成人人高高，没没有有发生严重的不良反应发生严重的不良反应39PEG-IFNPEG-IFN+RBV+RBV治疗儿童丙肝治疗儿童丙肝经验分享经验分享v儿童的疗效肯定并具有良好的安全性儿童的疗效肯定并具有良好的安全性v剂量要定期调整剂量要定期调整v处理好年龄和体重的关系处理好年龄和体重的关系v注意不良反应，加强依从性注意不良反应，加强依从性v青少年治疗期间要
21、高度关注精神状态青少年治疗期间要高度关注精神状态40v初始评估初始评估开始开始IFNIFN治疗前立即开始评估治疗前立即开始评估v治疗中筛查治疗中筛查在整个治疗过程中至少每在整个治疗过程中至少每8 8周周( (最好每最好每4 4周周) ) 对抑郁状况进行对抑郁状况进行一次评估一次评估v对于发生了抑郁事件，或者正接受抗抑郁治对于发生了抑郁事件，或者正接受抗抑郁治疗的患者疗的患者进行更频繁的评估进行更频繁的评估l初始阶段至少每周一次初始阶段至少每周一次何时对患者抑郁状况进行评估何时对患者抑郁状况进行评估41精神检查的主要内容精神检查的主要内容vv情绪情绪情绪情绪vv兴趣兴趣兴趣兴趣vv疲劳感、活力减
22、退或消失疲劳感、活力减退或消失疲劳感、活力减退或消失疲劳感、活力减退或消失vv思维及言语思维及言语思维及言语思维及言语vv焦虑或激越症状焦虑或激越症状焦虑或激越症状焦虑或激越症状vv躯体症状（食欲、体重、睡眠、性欲等）躯体症状（食欲、体重、睡眠、性欲等）躯体症状（食欲、体重、睡眠、性欲等）躯体症状（食欲、体重、睡眠、性欲等）vv自杀观念、自杀企图与自杀自杀观念、自杀企图与自杀自杀观念、自杀企图与自杀自杀观念、自杀企图与自杀vv慢性疼痛慢性疼痛慢性疼痛慢性疼痛vv其他其他其他其他42与丙肝治疗相关的精神副作用与丙肝治疗相关的精神副作用随治疗时间变化情况随治疗时间变化情况月月抑郁疲劳流感样症状焦虑
23、12340发作频率及严重发作频率及严重程度的增长程度的增长Dan A, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498. Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.43进展进展vIL28BIL28B基因多态性基因多态性v小分子小分子 (DAA)(DAA)治疗治疗v白蛋白白蛋白- -干扰素治疗干扰素治疗44丙肝防治策略丙肝防治策略疾病特点疾病特点传染病防治策略传染病防治策略丙肝防治策略丙肝防治策略重要意义重要意义无丙肝疫苗无丙肝疫苗保护易感人群保护易感人群早发现早发现提高大众自提高大众自我保健意识我保健意识途径明确途径明确切断传播途径切断传播途径早筛查早筛查提高临床医提高临床医生的认知和生的认知和重视程度重视程度起病隐匿起病隐匿慢性化率高慢性化率高可以治愈可以治愈控制传染源控制传染源早治疗早治疗改善预后，改善预后，减轻疾病负减轻疾病负担担45
