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1、 第三十九章第三十九章第三十九章第三十九章-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素掌握掌握: 靑霉素、头孢菌素的作用靑霉素、头孢菌素的作用,机制机制,应应用不良反应及防治用不良反应及防治熟悉熟悉: 耐药性耐药性;半合成靑霉素各类特点半合成靑霉素各类特点了解了解: 非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素, -内酰内酰胺酶抑制剂药名胺酶抑制剂药名第一节第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制分类、抗菌作用机制和耐药机制 一、分类：一、分类： 1、青霉素类、青霉素类： 天然天然青霉素青霉素 人工半合成人工半合成青霉素青霉素 2、头孢菌素类、头孢菌素类 ：一、二、三、四一、二、三、四代代 3、其他、其他-内酰胺类
2、内酰胺类 4、-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药-内酰胺环内酰胺环二、抗二、抗 菌菌 机机 制制抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成L-丙丙D-谷谷L-赖赖D-丙丙D-丙丙NACMur-NACGA L-丙丙D-谷谷 L-赖赖D-丙丙（甘）（甘）5 L-丙D-谷谷L-赖赖D-丙丙（甘）甘）5 L-丙D-谷谷L-赖赖D-丙丙（甘）（甘）5-NACMur-NACGA-NACMur-NACGA-NACMur-NACGA-转肽酶转肽酶D-丙丙（甘甘金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图青霉素青霉素(-):抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成粘肽交粘肽交叉联结叉联结 粘肽粘肽(二糖十肽二糖十肽)
3、细胞壁细胞壁转肽酶转肽酶-内酰胺环内酰胺环+ PBPS缺损缺损敏感菌体内渗透压敏感菌体内渗透压水分内渗水分内渗菌体膨胀、变形菌体膨胀、变形自溶酶活化自溶酶活化细菌裂解、死亡细菌裂解、死亡抗菌机制抗菌机制 抑制抑制杀菌作用特点：杀菌作用特点：1.1.对人和动物毒性小对人和动物毒性小2.2.对繁殖期细菌对繁殖期细菌 静止期细菌静止期细菌三三.耐药机制耐药机制1.产生水解酶产生水解酶-内酰胺酶内酰胺酶青霉素的基本结构青霉素的基本结构 -内酰胺酶内酰胺酶6-APA2.-内酰胺酶的内酰胺酶的“陷阱机制陷阱机制”或或 “牵制机制牵制机制”3. PBPs发生改变发生改变4.细菌细胞壁或外膜细菌细胞壁或外膜通
4、透性改变通透性改变5.5.增强药物外排增强药物外排6.6. 细菌自溶酶减少细菌自溶酶减少第二节第二节 青霉素类青霉素类青霉素青霉素G半合成青霉素半合成青霉素青霉素的基本结构青霉素的基本结构 6-APA苄苄基基酰胺酶作用位点酰胺酶作用位点内酰胺酶作用位点内酰胺酶作用位点来源及化学水溶液水溶液极不稳定极不稳定,室温中室温中24h大部分失效大部分失效,且易致敏且易致敏. 注意注意:现用现配现用现配;剂量用国际单位剂量用国际单位”U”表示表示青霉菌培养液提取青霉菌培养液提取(X ,F,G,K,双双H)青霉素发明者、英青霉素发明者、英国科学家国科学家弗莱明弗莱明澳大利亚物理学家澳大利亚物理学家霍华德霍华
5、德. .弗弗罗里罗里因进行青霉素化学制剂的因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获研究，而与弗莱明、钱恩同获19451945年诺贝尔生理学和医学奖年诺贝尔生理学和医学奖 1.1.吸收吸收：不：不po, impo, im吸收迅速而完全吸收迅速而完全2.2.分布分布：C C外液外液; ; 房水、脑脊液浓低房水、脑脊液浓低3.3.排泄排泄: 90%: 90%肾分泌肾分泌; t; t1/21/2:0.5:0.51 1小时小时临床上临床上 im 2 im 2次次/ /日，日，ivgtt 1ivgtt 1次次/ /日日因为因为有抗生素后效应有抗生素后效应(PAE)【体内过程体内过程 】为什么？为什
6、么？延长青霉素的作用延长青霉素的作用时间，可采用时间，可采用 难溶制剂难溶制剂 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 苄星青霉素（长效西林苄星青霉素（长效西林) ) 与丙磺舒合用与丙磺舒合用【抗菌作用】对G+（球、杆菌）G球菌有强大杀菌强大杀菌对对G G 杆菌作用杆菌作用弱弱。1.对多数对多数G+球菌球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌金葡菌、表葡菌 肺炎球菌肺炎球菌 “两对半两对半”2. G2. G+ +杆菌：杆菌：白喉杆菌白喉杆菌 炭疽杆菌炭疽杆菌 革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌 破伤风梭菌、难辨梭菌、破伤风梭菌、难辨梭菌、真杆菌
7、、乳酸杆菌等真杆菌、乳酸杆菌等3.G3.G- -球菌球菌：脑膜炎奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、 不耐药的淋病奈瑟菌不耐药的淋病奈瑟菌4.少数少数G-杆菌：杆菌： 如流感杆菌、百日咳杆菌如流感杆菌、百日咳杆菌5.螺旋体：螺旋体： 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体如梅毒螺旋体、钩端螺旋体6.放线菌放线菌无效无效:真菌真菌,原虫原虫,立克次体立克次体,病病毒毒【临床应用【临床应用】G G+ +球菌感染球菌感染：蜂窝织炎蜂窝织炎, ,丹毒丹毒, ,猩红热猩红热, ,咽炎咽炎 大叶性肺炎大叶性肺炎,脓胸脓胸,支气管肺支气管肺 心内膜炎心内膜炎( (大量大量 ivgtt) ivgtt)G G+ +杆菌感染杆菌感染：气性坏
8、疽、破伤风、白喉病：气性坏疽、破伤风、白喉病 须与抗毒血清合用须与抗毒血清合用。G-球菌感染球菌感染：流：流脑脑, 淋病淋病螺旋体感染螺旋体感染：梅毒梅毒 【抗菌特点】【抗菌特点】 （1）青霉素对）青霉素对G+菌作用强菌作用强 （2）对）对繁殖期繁殖期细菌作用强细菌作用强 （3）对敏感菌有杀灭作用，而对人）对敏感菌有杀灭作用，而对人和和 动物细胞动物细胞无损伤无损伤 【不良反应】【不良反应】1变态反应变态反应 最常见最常见 皮肤过敏皮肤过敏(荨麻疹、药疹等荨麻疹、药疹等) 和血清病样反应较多见和血清病样反应较多见 最严重：最严重：过敏性休克过敏性休克 症症 状状 喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症
9、喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现血管扩张导致循环衰竭，出现: :血压下降、脉搏细弱、心律失常等症血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症返回返回 原原 因因内内含含不不稳稳定定的的-内内酰酰胺胺环环，水溶液不稳定水溶液不稳定, ,可发生：可发生：降解反应：生成青霉噻唑酸、降解反应：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解产物青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素聚合反应：青霉素G G或或6-APA6-APA生生成高分子聚合物成高分子聚合物；这些具有致敏性的反应产物这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结（半抗原）与体
10、内蛋白质结合形成抗原，引起合形成抗原，引起变态反应变态反应。返回返回致敏原致敏原(初次)机体机体IgE（抗体）（抗体）+肥大细胞、嗜硷性粒细胞肥大细胞、嗜硷性粒细胞IgE-肥大细胞、肥大细胞、IgE-嗜硷性粒细胞嗜硷性粒细胞 致敏原致敏原 （再次）脱颗粒脱颗粒释放生物活性介质释放生物活性介质（如组胺、缓激肽、（如组胺、缓激肽、SRS-A）皮肤皮肤（寻麻疹）（寻麻疹）呼吸道（哮喘、呼吸道（哮喘、 变应性鼻炎）变应性鼻炎）胃肠道胃肠道（恶心、呕吐、（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）腹痛、腹泻）全身性全身性（过敏性休克）返回返回速发型超敏反应的发病机制 抢救抢救停药；停药；皮下或肌内注射皮下或肌内注射0.1
11、%0.1% 肾上腺素肾上腺素 0.5-1.0mg0.5-1.0mg，症，症状未明显缓解者每隔约状未明显缓解者每隔约3030分钟重复注射一次；分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予建立静脉通道，给予糖皮质激素、糖皮质激素、H H1 1- -受体阻受体阻断剂断剂等，以增强疗效，防止复发；等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。返回返回 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂激动激动、-R-R, ,产生较强的产生较强的型、型、型型作作用：用：C 兴奋心脏兴奋心脏; ;舒张冠脉；舒张冠脉；C 收缩血管收缩血管; ;升高血压；升高血压
12、；C 舒张支气管平滑肌舒张支气管平滑肌; ;C 抑制肥大细胞释放过敏性介质抑制肥大细胞释放过敏性介质。 肾上腺素（肾上腺素（adrenaline)返回返回首选首选 预防：重在预防预防：重在预防严格掌握适应症，避免局部用药；严格掌握适应症，避免局部用药；详细询问病史；详细询问病史；用药前必须用药前必须皮试皮试；青青霉霉素素需需现现配配现现用用；静静脉脉给给药药时时选选用用适适宜溶媒；宜溶媒；避免病人在饥饿状态时用药；避免病人在饥饿状态时用药；注射青霉素后必须至少观察注射青霉素后必须至少观察3030分钟；分钟；必须备好急救药品和急救设备。必须备好急救药品和急救设备。初次用、停药初次用、停药7272
13、小时以上或小时以上或换批号者换批号者必须做必须做方法方法：id 1000u/mlid 1000u/ml的青霉的青霉素素 0.050.1ml 0.050.1ml，15min15min后观后观察察: :局部红肿、肿块局部红肿、肿块1cm1cm，痒，痒- - -阳性阳性2 2赫氏反应赫氏反应 治疗梅毒、钩端螺旋体感染时，可出治疗梅毒、钩端螺旋体感染时，可出现症状加剧现象，现症状加剧现象，6 68h8h出现，出现，121224h24h消失。消失。表现：表现：全身不适、寒战、咽痛、胁痛、全身不适、寒战、咽痛、胁痛、 心跳加快心跳加快机理：机理：螺旋体释放内毒素螺旋体释放内毒素 3 3其他不良反应其他不良
14、反应 1) 1)局部痛，红肿或硬结局部痛，红肿或硬结 2) 2)量过大或量过大或 iv iv快快-大脑皮层大脑皮层刺激症刺激症 鞘内注射鞘内注射-脑膜脑膜或或神经神经刺激症刺激症 3) 3)大量滴注大量滴注-高钾或高钠血症，甚高钾或高钠血症，甚 心功抑制心功抑制【药物相互作用】【药物相互作用】 (1)(1)与丙磺舒合用与丙磺舒合用效能效能(2)(2)与氨基苷类合用与氨基苷类合用协同协同，但不能混，但不能混 合静注。合静注。(3)(3)与抑菌药合用与抑菌药合用效能效能。(4)(4)不能与重金属，铜、锌、汞配伍不能与重金属，铜、锌、汞配伍不能与氨基酸营养液合用不能与氨基酸营养液合用半合成青霉素半合
15、成青霉素 在青霉素在青霉素G G的主核的主核6-APA6-APA上，上，用化学方法接上不同基团，可获许多用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。人工半合成青霉素。酰胺酶酰胺酶 二、耐酶青霉素二、耐酶青霉素 苯唑西林（苯唑西林（oxacillin)、双氯西林、双氯西林等，通等，通过其酰基（过其酰基（R1）的空间位障作用，保护）的空间位障作用，保护-内酰胺环，可口服。内酰胺环，可口服。 临床应用临床应用： 耐青霉素的金葡菌感染耐青霉素的金葡菌感染作用特点作用特点:（1）耐酸、耐酶，可口服。耐酸、耐酶，可口服。 （2）对对G+作用不如青霉素作用不如青霉素G，对，对 G菌菌 作用较弱作用较弱
16、 三、广谱青霉素：三、广谱青霉素： 氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林作用特点作用特点:（1）对）对G+作用弱于青霉素作用弱于青霉素G（2）对）对 G菌菌 作用作用较强较强（伤、副伤、（伤、副伤、败）败）（3）耐酸，）耐酸，不耐酶不耐酶，可口服，抗菌谱广，可口服，抗菌谱广 （4）临床应用广）临床应用广 四、抗铜绿假单胞菌青霉素四、抗铜绿假单胞菌青霉素 羧苄西林、替卡西林和呋苄西林等。羧苄西林、替卡西林和呋苄西林等。作用特点作用特点:（1）抗菌谱）抗菌谱广广 （2）对对G+作用类似青霉素作用类似青霉素G （3）对对 G菌作用菌作用强强 ( 4 ) 不不耐酸、耐酸、不不耐酶、不能口服，静耐酶、不
17、能口服，静 脉给药脉给药（5 ) 主要用于绿脓杆菌的感染主要用于绿脓杆菌的感染五、抗五、抗G-菌的青霉素类菌的青霉素类 美西林、匹美西林美西林、匹美西林作用特点作用特点: 1 1、G G- -杆菌强，对杆菌强，对G G+ +弱弱, ,但对绿脓无效但对绿脓无效 2 2、耐酶不耐酸、耐酶不耐酸 3 3、是抑菌药，与作用于、是抑菌药，与作用于PBPPBPS S的抗菌的抗菌 药合用可提高疗效药合用可提高疗效抗菌作用靶位是抗菌作用靶位是PBP2，被药物结，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他与作用于其他P
18、BPS的抗菌药合的抗菌药合用可提高疗效。用可提高疗效。分类分类药物药物抗菌谱抗菌谱耐酸耐酸耐酶耐酶耐酸青霉素耐酸青霉素青霉素青霉素窄窄 谱谱+ +- -耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林苯唑西林双氯西林双氯西林+ + +广谱青霉素广谱青霉素氨苄西林氨苄西林广谱，广谱，绿脓无效绿脓无效G G- -有效有效+ +- -阿莫西林阿莫西林抗绿脓杆菌抗绿脓杆菌广谱青霉素广谱青霉素羧苄西林羧苄西林广谱，广谱，绿脓有效绿脓有效G G- -有效有效- - -哌拉西林哌拉西林呋布西林呋布西林主要作用于主要作用于革兰氏阴性革兰氏阴性菌的青霉素菌的青霉素美西林美西林窄谱窄谱绿脓无效绿脓无效G G- -有效有效- -+ +
19、- -+ +匹美西林匹美西林替莫西林替莫西林思考题思考题 1.青霉素对身体几乎无毒性青霉素对身体几乎无毒性 ，原因是，原因是 （ ）A 、人细胞不含固醇、人细胞不含固醇 B、人细胞可直接利、人细胞可直接利用叶酸用叶酸 C、人细胞浆渗透压低、人细胞浆渗透压低 D、人细、人细胞没有细胞壁胞没有细胞壁 E、青霉素为不稳定的有机、青霉素为不稳定的有机酸酸2.青霉素最严重的青霉素最严重的 不良反应为（不良反应为（ ）A 、二重感染、二重感染 B、过敏性休克、过敏性休克 C、胃肠反应、胃肠反应D、肝肾损害、肝肾损害 E、耳毒性、耳毒性E、第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素母核母核 7-氨基头孢
20、烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）与与青霉素青霉素类相比类相比1. 1. 理化性质理化性质, ,作用机制相同作用机制相同2. 2. 对对-内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性高高，少耐药，少耐药3. 3. 抗菌谱抗菌谱广广，抗菌作用，抗菌作用强强4. 4. 过敏过敏少少，与青霉素类部分交叉过敏，与青霉素类部分交叉过敏 药理作用及机制药理作用及机制 一代一代 头孢噻吩头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素先锋霉素I) 头孢唑啉头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素先锋霉素V) 头孢氨苄头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素先锋霉素IV)二代二代 头孢呋辛头孢呋辛(cefuroxime) 头孢孟多头孢孟多
21、(cefamandole) 头孢克洛头孢克洛(cefaclor)三代三代 头孢噻肟头孢噻肟(cefotaxime) 头孢曲松头孢曲松(ceftriaxone,菌必治菌必治) 头孢他定头孢他定(ceftazidime) 头孢哌酮头孢哌酮(cefoperazone,先锋必先锋必)四代四代 头孢匹罗头孢匹罗(cefpirome) 头孢吡肟头孢吡肟(cefepime) 头孢利定头孢利定(cefelidin)【临床分类及应用】【临床分类及应用】 第一代第一代 主要用于耐青金葡菌感染及一些敏感菌感染，主要用于耐青金葡菌感染及一些敏感菌感染，常用常用头孢氨苄头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻啶、头孢噻啶
22、(cephaloridin)、头孢噻吩头孢噻吩(cephalothin)、头孢唑啉头孢唑啉(cephazolin) 应用应用： 用于敏感菌所致呼吸道和尿路、皮肤及软组织感染。第二代第二代 治疗大肠杆菌、克雷伯菌、吲哚阳性治疗大肠杆菌、克雷伯菌、吲哚阳性变变形杆菌等敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血形杆菌等敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、盆腔感染等。症、盆腔感染等。常用头孢呋辛、头孢孟多常用头孢呋辛、头孢孟多头孢克洛（口服）等。头孢克洛（口服）等。特点：特点：用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路和其他组织器官感染等。血症、尿路和其他组织器官感染等。 第三代第三
23、代 主要治疗主要治疗尿路感染尿路感染，以及危及生命的，以及危及生命的败血症、败血症、脑膜炎脑膜炎、肺炎等。对厌氧菌也、肺炎等。对厌氧菌也有效。有效。 头孢他定头孢他定抗铜绿假单胞菌最强。抗铜绿假单胞菌最强。常用头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松等常用头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松等特点：特点：用于用于危及生命危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感，能骨髓炎及尿路严重感，能有效控制严重的铜绿假单有效控制严重的铜绿假单胞菌感染胞菌感染。 第四代第四代 与第三代比与第三代比, ,抗菌谱更广抗菌谱更广, ,对对G+球球菌作用增强。酶稳定性更强。菌作用增强。酶稳定性更强。 主
24、要用主要用于第三代头胞菌素耐药的于第三代头胞菌素耐药的G 感染。穿感染。穿透力强。透力强。如头孢匹罗如头孢匹罗(cefpirome)和头和头孢吡肟孢吡肟(cefepime)分类分类一代一代对对G+对对G G- -耐酶耐酶肾毒性肾毒性分布分布二代二代三代三代四代四代+厌氧厌氧+铜绿铜绿+ + +各种组织及各种组织及胎盘胎盘上述上述+ +前列腺、前列腺、脑脊液脑脊液房水房水, ,胆汁胆汁【不良反应不良反应】 1、过敏反应：、过敏反应：与青霉素交叉过敏与青霉素交叉过敏 2、胃肠反应、胃肠反应 3 、肾毒性（近曲小管细胞损害）肾毒性（近曲小管细胞损害） 4、 其它其它 : 三代偶见二重感染、低凝血酶原
25、症，血小板三代偶见二重感染、低凝血酶原症，血小板 减少，中枢神经系统反应等。减少，中枢神经系统反应等。 避免避免 饮酒（双硫仑样反应饮酒（双硫仑样反应 醉酒样反应）醉酒样反应）第四节 其他-内酰胺类抗生素 一一. .碳青霉烯类碳青霉烯类亚胺培南亚胺培南(imipenem)(imipenem)广谱广谱, ,作用强作用强, ,耐酶耐酶. .易被易被脱氢肽酶脱氢肽酶水解水解用于用于: G: G+ +、G G- - 各种严重感染各种严重感染 + +西司他丁西司他丁= =泰能泰能二二. .头霉素类（头霉素类（cephamycincephamycin） 头孢西丁头孢西丁( cefoxitin)( cefo
26、xitin) 广谱，酶稳定，对广谱，酶稳定，对G G- -作用强，作用强， 对对厌氧菌厌氧菌高效高效 抗菌谱与抗菌活性与抗菌谱与抗菌活性与二代头孢二代头孢相似相似用于用于: :盆腔、腹腔及妇科盆腔、腹腔及妇科 皮疹皮疹.V.V炎炎. .三三.氧头孢烯类氧头孢烯类拉氧头孢（拉氧头孢（latamoxef）广谱，广谱， G G- -杆菌、杆菌、G G球菌、厌氧菌作用强球菌、厌氧菌作用强 临床应用临床应用呼吸、泌尿道感染、胸膜炎、腹膜炎、呼吸、泌尿道感染、胸膜炎、腹膜炎、胆道感染胆道感染四四. .单环单环-内酰胺类内酰胺类氨曲南氨曲南(aztreonam)(aztreonam)对对G G- -需氧菌需
27、氧菌强大，对绿脓杆菌活性强强大，对绿脓杆菌活性强于三代头孢。于三代头孢。对对G G+ +需氧菌需氧菌无作用无作用抗厌氧菌活性弱抗厌氧菌活性弱耐酶耐酶1.克拉维酸（克拉维酸（clavulanic acidclavulanic acid，棒酸），棒酸）广谱抑酶，复方制剂：广谱抑酶，复方制剂：奥格门汀奥格门汀（augmentinaugmentin，氨菌灵）：，氨菌灵）：克拉维酸克拉维酸+ +阿莫西林阿莫西林替门汀替门汀（timentintimentin）：）：克拉维酸克拉维酸+ +替卡西林替卡西林第五节-内酰胺酶抑制剂及复方制剂2.2.舒巴坦（舒巴坦（sulbactamsulbactam，青霉烷砜），青霉烷砜）为半合成为半合成-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂优立新（优立新（unasynunasyn）：）： 舒巴坦舒巴坦+ +氨苄西林，可供氨苄西林，可供im/ivgttim/ivgtt。舒巴哌酮（舒巴哌酮（sulperazonesulperazone）：）： 舒巴坦舒巴坦+ +头孢哌酮，可供头孢哌酮，可供ivgttivgtt3.他唑巴坦(tazobactam, 三唑巴坦)抑酶强于1,2他巴星(tazocin):他唑巴坦+哌拉西林小 结思思 考考 题题青霉素的主要不良反应及防治？青霉素的主要不良反应及防治？四代头孢菌素的特点？四代头孢菌素的特点？
