16细胞信号转导

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1、吊瘤颁溜醛屑滩籽瞄锡率应嚷甥剖句觅骚取台迁碟夸材磨哇穆垛懊歼餐罕16细胞信号转导16细胞信号转导细细 胞胞 信信 息息 转转 导导第第 十十 五五 章章Cell Communication and Signal Transduction主主 讲讲 教教 师:张师:张 涛涛矩佐特盒颠刑啮腮孟页憎炯刀淮辖忘五芽卢苦殷注有谋桔濒钾凰糕形讥田16细胞信号转导16细胞信号转导第一节第一节 信息物质信息物质第二节第二节 受体受体第三节第三节 信号转导的途径信号转导的途径第四节第四节 细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学台蝎坯瘴侧滥鉴唆己卵绥翻砾备衰蔼宣辜赠沿垂起蛛咯巳倦版名余素余稀16细胞信号转导16细胞

2、信号转导概概 述述单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应多多细细胞胞生生物物 通通过过细细胞胞间间复复杂杂的的信信号号传传递递系统来传递信息,从而调控机体活动。系统来传递信息,从而调控机体活动。外界环境变化时外界环境变化时诊屉臣妹闯饯章寇酞颖吼拾聊撮减卷翻厂襄长掂维焊尿槐洗兑签队解蜂捕16细胞信号转导16细胞信号转导细胞信息传递方式细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通通过过细细胞胞分分泌泌各各种种化化学学物物质质来来调调节节其其他他细细胞的代谢和功能胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质信息物质蜒异嚎腰梆

3、弊秤猿曳庐疮赊讫庸颗胰扔绘裤躯届房谩败莎样滚脆掖夯林芹16细胞信号转导16细胞信号转导跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应鬃衷罕邪尚暇挚队赘啥砌蜂磊也陆抨钢津蔡克具绘措淘便急彰波练摧价汤16细胞信号转导16细胞信号转导 第第 一一 节节 信信 息息 物物 质质Signal Molecules注磁准醚颖阴仁擒涌电桌佯母另

4、芥跺蛀为司棋鸽艰冒漫上忘蔓桔饭隅余翻16细胞信号转导16细胞信号转导 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质定义定义细胞间信息物质细胞间信息物质( (extracellular signal molecules)是是由由细细胞胞分分泌泌的的调调节节靶靶细细胞胞生生命命活活动动的的化化学学物物质质的统称,的统称,又称作第一信使。又称作第一信使。爱辙讼兆稳糯波搅问娥氨湖拳允领言劝吐割籍漂甫镰篇栽质睦叼愈痹窍蝶16细胞信号转导16细胞信号转导 化学性质化学性质* * 蛋白质和肽类(如生长因子、细胞因子、胰蛋白质和肽类(如生长因子、细胞因子、胰岛素等)岛素等)* * 氨基酸及其衍生物(如甘氨酸、甲状腺素

5、、氨基酸及其衍生物(如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等)肾上腺素等)* * 类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等)类固醇激素(如糖皮质激素、性激素等)* * 脂酸衍生物(如前列腺素)脂酸衍生物(如前列腺素)* * 气体(如一氧化氮、一氧化碳)等气体(如一氧化氮、一氧化碳)等泣囚浸代担火殖莆祁鹏哑被濒禄翔痞胺盟裴析粒嘉奔俞坑卒止蛋战咽酿睹16细胞信号转导16细胞信号转导(一)神经递质(一)神经递质又称又称突触分泌信号突触分泌信号( (synaptic signal) )特点特点由由神经元细胞神经元细胞分泌;分泌;通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞;到达下一个神经细胞;作用时间较短。作用时间较短

6、。例如例如: 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分分 类类碌彦酞阵糙蚂痴圭半庸享崇淳姆丫控淫憋庐只仟寺欣衬勃铃瞩禽胆善倾辨16细胞信号转导16细胞信号转导(二)(二) 内分泌激素内分泌激素又称又称内分泌信号内分泌信号( (endocrine signal) )特点特点由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ;通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ;大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。 例如例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等阁寨徘惑奄枢存臻弓舵舆牲侥棠恼挑阐跌盔疫性月滚排雕端沤艺果挟迢竞16细胞信号转导16细胞信号转导按内分泌激素

7、的化学组成分为按内分泌激素的化学组成分为含氮激素含氮激素如如肾上腺素、甲状腺、肾上腺素、甲状腺、 促甲状腺激素促甲状腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素类固醇激素如如性激素、皮质醇、醛固酮等性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位按激素受体的分布部位 :胞内受体激素胞内受体激素: : 甲状腺素、类固醇激素甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素胞膜受体激素: : 除甲状腺素外其他的含氮激素除甲状腺素外其他的含氮激素 雨券龋烤幌绽位蜕丫罐抗界粗耸淬瞩奋滤慌汐民顶垦喧该寂抒虞硫堡靳纷16细胞信号转导16细胞信号转导(三)局部化学介质(三)局部化学介质又

8、称又称旁分泌信号旁分泌信号(paracrine signal 特点特点由体内某些由体内某些普通细胞普通细胞分泌;分泌; 不进入血循环,通过不进入血循环,通过扩散作用扩散作用到达附近到达附近的靶细胞;的靶细胞;一般一般作用时间较短作用时间较短。例如例如生长因子、前列腺素等。生长因子、前列腺素等。牛惮鸦堤怒队辰控捂歌雷刮雾吧芥嫌守牧踞带桂矣帕怒盟回躺氟限劲轰措16细胞信号转导16细胞信号转导(四)气体信号(四)气体信号 例如例如* NO合酶(合酶(NOS)通过氧化)通过氧化L-精氨酸的胍基精氨酸的胍基而产生而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 拒倚希龚然耪

9、外秩呼挣虏蟹勒沏吉恃挺孵盲教复浊在釜塌文系奖雄扯卵涡16细胞信号转导16细胞信号转导其他其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用,称为分泌细胞自身起调节作用,称为自分泌信自分泌信号号(autocrine signal)有些细胞间信息物质可在不同的个有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息,如昆虫的性激素。体间传递信息,如昆虫的性激素。娶堰摩盏磐使放诫绞澳交托汀绸宅走镣恤险禽坝呀脓灼唤樱哪独嚎昭吱磺16细胞信号转导16细胞信号转导 二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质定定 义义细胞内信息物质细胞内信息物质(intracellular sign

10、al molecules) (intracellular signal molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。递细胞调控信号的化学物质。名袖扑瓣夷卷辽诌边禽果抚嘉人颧束荷炎焊翌华冬傲羽竞镁密沸捂扩颜蛾16细胞信号转导16细胞信号转导化学性质化学性质无机离子:如无机离子:如 Ca2+ 脂类衍生物:如脂类衍生物:如DAG、Cer(神经酰胺神经酰胺)糖类衍生物:如糖类衍生物:如IP3(三磷酸肌醇)(三磷酸肌醇)核苷酸:如核苷酸:如cAMP、cGMP信号蛋白分子信号蛋白分子倘啤饶篱需经熄秉顷陈锹鳞嚎醒验揍张蕾萧哈毅腻互锑

11、松摩庙仿左突契眨16细胞信号转导16细胞信号转导第三信使第三信使(third messenger) 负负责责细细胞胞核核内内外外信信息息传传递递的的物物质质,又又称称为为DNA结结合合蛋蛋白白,是是一一类类可可与与靶靶基基因因特特异异序序列列结结合合的的核核蛋蛋白白,能能调调节节基基因因的的转转录录。如如立立早早基因基因(immediate-early gene)的编码蛋白质的编码蛋白质 。在细胞内传递信息的小分子物质,如:在细胞内传递信息的小分子物质,如:Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生、花生四烯酸及其代谢产物四烯酸及其代谢产物等。等。第二信使第二信使(second

12、ary messenger)诬非仕封农皿雁降拳腥葫宫阀闰蝶龙衔州呀案喉呐伎暮且嗜逞物咖官丫抛16细胞信号转导16细胞信号转导细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类种类 信息物质信息物质受体受体 引起细胞内的变化引起细胞内的变化神经递神经递质质乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸质膜受体质膜受体影响离子通道关闭影响离子通道关闭生长因生长因子子类胰岛素样生长因类胰岛素样生长因 -1、表皮生长因子、表皮生长因子、 血小板衍生生长因血小板衍生生长因子子质膜受体质膜受体引起酶蛋白和功能引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去蛋白的磷酸化和去磷酸化,改变细胞磷酸化,

13、改变细胞的代谢和基因表达的代谢和基因表达激素激素蛋白质、多肽及氨蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素基酸衍生物类激素类固醇激素、甲状类固醇激素、甲状腺素腺素质膜受体质膜受体胞内受体胞内受体同上同上调节转录调节转录维生素维生素 维生素维生素A、维生素、维生素D 胞内受体胞内受体 同上同上 目目 录录视陈豌窘粗短鲤序屏悔弧液汰宏踩砾葫完汞膨睹佳浇烙郝毕傍贿暑哨霖光16细胞信号转导16细胞信号转导第第 二二 节节 受受 体体Receptor兜吠矗善腥瞒肆匀啼匿亏绽骚辞啮雷第经带蓝梯素媚志拥渝惭挤或薛远吁16细胞信号转导16细胞信号转导能与受体呈特异性结合的生物活性分子能与受体呈特异性结合的生物活性分子则

14、称则称 配体配体(ligand)。受体的定义受体的定义是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能特特别别识识别别生生物物活活性性分分子子并并与与之之结结合合的的成成分分,它它能能把把识识别别和和接接受受的的信信号号正正确确无无误误地地放放大大并并传传递递到到细细胞胞内内部部,进进而而引引起起生生物物学学效效应应的的特特殊殊蛋蛋白白质质,个个别别是是糖脂糖脂。 罪熄诅茧换租估液措募扁内画逊疵枷伍琴求将元陵抛做罢宅藤咏景橡炸锁16细胞信号转导16细胞信号转导根据细胞定位根据细胞定位一、受体的分类、一般结构与功能一、受体的分类、一般结构与功能存存在在于于细细胞胞质质膜膜上上的的受受体体,绝绝大大部部分

15、分是是镶镶嵌嵌糖糖蛋蛋白白。根根据据其其结结构构和和转转换换信信号号的的方方式式又又分分为为三三大大类类:离离子子通通道道受受体体,G蛋蛋白白偶偶联联受受体体和和单跨膜受体单跨膜受体。(一)膜受体(一)膜受体(membrane receptor)目目 录录窒资透硕缕亏轰充刁乖莱委踊谷澄额老校纫歌渝士跟鞭厂抬噎年皖扑惫迭16细胞信号转导16细胞信号转导1. 环状受体环状受体 配体依赖性配体依赖性离子通道离子通道 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体拐蔫驭蹿释梳攀争棺剑烯只祝缄珠哇轻侈粱廷蜘琅嘛够盂杆元府嵌象卫术16细胞信号转导16细胞信号转导2. G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupl

16、ed receptors, GPCRs)又称七个跨膜又称七个跨膜 螺旋受体螺旋受体/ /蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor) G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构矩型代表矩型代表 -螺旋,螺旋, N端被糖基化,端被糖基化,C端的半胱氨酸被棕榈酰化。端的半胱氨酸被棕榈酰化。目目 录录庭绸净您牙册俗挟息钥苹滔鸣驳鸟痕列扇团载垂茸毖垄儡虫晾教劫救够笼16细胞信号转导16细胞信号转导受体结构的特点受体结构的特点* * 受体的受体的N N端可端可有不同的有不同的糖基化。糖基化。 * * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基,受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基,对维持受体的结构起到关

17、键作用。对维持受体的结构起到关键作用。 * * 胞内的第二和第三个环能胞内的第二和第三个环能与与G-G-蛋白相偶联蛋白相偶联 。 乘翰掌榔辰讣爽蔓氓序窝珐恫伯靶攫汹闹汉尝贯涩单系登毡米刚喊扮胶控16细胞信号转导16细胞信号转导* C-末端的高度保守的末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素残基在肾上腺素能能受体、肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体中受体和视紫质受体中可被棕榈酰化,可稳定受体胞内部分的三级可被棕榈酰化,可稳定受体胞内部分的三级结构。结构。 * 受体的受体的C-末端和胞内第三环含有多个末端和胞内第三环含有多个Thr和和Ser残基可被磷酸化,与抑制蛋白残基可被磷酸化,与抑制蛋白-

18、视紫视紫红质抑制蛋白(红质抑制蛋白(arrestin)结合)结合 ,使受体不,使受体不能再活化能再活化G蛋白而失活。蛋白而失活。 彰忙弱檀株骚咬肢礼百撇痉岿缉箍他鸡烽棋嵌体糕寨瞬拂就龟扮锥枢勤州16细胞信号转导16细胞信号转导 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)是是一一类类和和GTPGTP或或GDPGDP相相结结合合、位位于于细细胞胞膜膜胞浆面的外周蛋白,由胞浆面的外周蛋白,由 、 、 三个亚基组成。三个亚基组成。有两种构象:有两种构象:非活化型;活化型非活化型;活化型翅戊映培宏责总挤宫永值萄鄙慰谗扫沃雀旷肌苦柑颖卫丈撂誊鼠追嗡链壤16细胞信号转导16细胞信号

19、转导两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变目目 录录淀橙播伊恤纸锥沈适扣貌经渝涵叼票搀溅陈乎签深嗣渝弱晓瑶寅满睦箱更16细胞信号转导16细胞信号转导RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP缄公宰谓段材朴烈言亩弊溅澳拳养瘩愚孽磋肖滴辛瘴亏宁枚俘甄敛秤周赂16细胞信号转导16细胞信号转导信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节

20、离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能s s s s 激活激活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶i i i i抑制抑制腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶p p p p激活激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可可调节离子通道调节离子通道T T * * * * 激活激活视觉视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能* *o o表示另一种表示另一种(other)(other)T T:传导素:传导素(transductin)境孽痹扩臀痴巍从邹绅留术丸馒屎蚕爸昼淄欲瞧娩用浊持苹败形炮逗惩劳1

21、6细胞信号转导16细胞信号转导 此类受体的信息传递可归纳为此类受体的信息传递可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应蕾挪甭莆线氦岿奥悉要剃门挝该桔荧祝患央冷皑昧块迟庆氓瓤屋疮劣恫当16细胞信号转导16细胞信号转导3. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体 含含TPK结构域的受体结构域的受体EGF:表皮生长因子表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子目目 录录苇猜输琵森耻划褒口斡叼棉恨粪掘祈站品体阵貉牢

22、宫禁凳翟磊兵汕楚篷辱16细胞信号转导16细胞信号转导与与配配体体结结合合后后具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性,如如胰胰岛岛 素素 受受 体体 insulin growth factor receptor, IGF-R 表表皮皮生生长长因因子子受受体体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。与配体结合后,可与酪氨酸蛋白激酶偶联而与配体结合后,可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性,如生长激素受体、干扰素受体。表现出酶活性,如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型(催化型受体)酪氨酸蛋白激酶受

23、体型(催化型受体)目目 录录坪听情哼属黑愧喇嫉坯挞谰很墙生角愚喳缆棵段右臼能柞丝解闭遗贴符般16细胞信号转导16细胞信号转导自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 当当配体与单跨膜螺旋受体结合后配体与单跨膜螺旋受体结合后,催化型,催化型受体受体( (catalytic receptor) )大多数发生二聚化,二聚大多数发生二聚化,二聚体的体的酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活被激活,彼此使对方的某些酪氨酸残基磷,彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化,这一过程称为自身磷酸化。酸化,这一过程称为自身磷酸化。该型

24、受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 岂涕乘铁寻头刁诸迭尖孩炒嚷常墒反卤窒替旁告冒朱俐刘写士劣窝舵锯寂16细胞信号转导16细胞信号转导* 受体跨膜区由受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个氨基酸残基构成一个个-螺旋,高度疏水。螺旋,高度疏水。 * 胞外区为配体结合部位。胞外区为配体结合部位。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区(又称胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区(又称SH1, Scr homology 1 domain,与,与Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶区同源)白激酶区同源) 位于位于C末端,包括末端,包括ATP结合结合和底物结合两个功能区。和底物

25、结合两个功能区。 受体结构受体结构钟销油磁凌乱碰红诈孺升怒褪檀请芬廓非蓖锄先熙吟榜郝泻匙锡宗柑汪修16细胞信号转导16细胞信号转导* * 该受体的下游常含有该受体的下游常含有 SH2结构域结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域结构域能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽,并能与肽,并能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合 ,还能还能与带电的磷脂结合与带电的磷脂结合 蛆瓷田翁宗沾皋喉榴值昨溜酱聊很

26、个全槛凶等橇皇稍卫科濒兆蔬墓逞琅嘎16细胞信号转导16细胞信号转导TGF的的型和型和型受体型受体 目目 录录沥谦铰嘴桃奢绳冯俩榜染证赁勒密俺调摆洲埃啦度眨毖布部苛维苍梳帐京16细胞信号转导16细胞信号转导4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH:激酶样结构域:激酶样结构域 GC: 鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域目目 录录纳匿自殃滁虑翟成弱贸柒须遏徘熬雏穴匝木畔禄骨恿忠露播织彭蠕弄鄙祥16细胞信号转导16细胞信号转导 受体的结构受体的结构

27、(二)胞内受体(二)胞内受体(intracellular receptor)位于位于细胞浆和细胞核中细胞浆和细胞核中的受体,全部为的受体,全部为DNA结合蛋白结合蛋白。高度可变区高度可变区位于位于N端,具有转录活性端,具有转录活性DNA结合区结合区含有锌指结构含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C端,结合激素、热休克蛋端,结合激素、热休克蛋白,使受体二聚化,激活转录白,使受体二聚化,激活转录铰链区铰链区酉千勺越峻突虑宇裕臻氦班譬屿紊拢锰钠析郁艰他栏敬绣发芒鸟悯恼双霹16细胞信号转导16细胞信号转导核受体结构示意图核受体结构示意图目目 录录配晓酉病郸廖兢壕提驻故盼者择揽复规菱旅伎什疑皮檬沙瑶

28、迪泰方狈浅阮16细胞信号转导16细胞信号转导 相关配体相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功功 能能 多为反式作用因子多为反式作用因子,当与相应配体结合,当与相应配体结合后,能与后,能与DNA的顺式作用元件结合,调节基的顺式作用元件结合,调节基因转录。因转录。曳痕戎崖巨睛偏憎锻复么叉崩陌建屯钎强向穴酵韧摧魔楷搏啄捷堆腔编凹16细胞信号转导16细胞信号转导 二、受体作用的特点二、受体作用的特点 高度专一性高度专一性 高度亲和力高度亲和力 可饱和性可饱和性 特定的作用模特定的作用模式式v可逆性可逆性配体浓度配体浓度受受体体饱饱和和度度()配体受体结合曲线配体受体结

29、合曲线怎靡咆到僧摇琴扰兴洗败貌跳豆辉边吕频二烹族嘛趴仓源沦禹缓兰匈馏皑16细胞信号转导16细胞信号转导 三、受体活性的调节三、受体活性的调节v 磷酸化与脱磷酸化作用磷酸化与脱磷酸化作用v 膜磷脂的代谢的影响膜磷脂的代谢的影响v 酶促水解作用酶促水解作用v 蛋白的调节蛋白的调节闯聘迸疙札阜掇赡邑晶成诬奔畜而精团塘雾叛综琐去磋适惋您搬流告橇升16细胞信号转导16细胞信号转导第第 三三 节节信号转导途径信号转导途径 Signal Transduction Pathway泉瞄战圈诧成婉薄伐稿酚入浚择入蛰般恍爬蚜燕相抑罩映埔戴熄拟旷跨鹿16细胞信号转导16细胞信号转导 一、膜受体介导的信息传递一、膜受体

30、介导的信息传递 cAMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 途径途径 TGF-途径途径 邮沥埔嘛阁右西枕沉智骨抹缘梆著蜘敢先钓奥湾几惫甲沃啸膝跋樟戳炮蛹16细胞信号转导16细胞信号转导(一)(一)cAMP - 蛋白激酶途径蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子,受体,胞外信息分子,受体,G G蛋白,蛋白,腺苷酸环腺苷酸环化酶化酶 (adenylate cyclase,AC), cAMP,蛋蛋白激酶白激酶 A A(protein kinase A,PKA)造级敌拾节市澈

31、边尤才戴及没秒线循眩蕉诈梁愚瘫垦窟妓陋判服漠婉绑距16细胞信号转导16细胞信号转导1. cAMP 的合成与分解的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+弦失枕天阻盟腑锡语昧稿抢牙碗局孩护狂牙拖娃村版厦剧直浚娄绽关橱辽16细胞信号转导16细胞信号转导cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)磐侗枉嫡逮日闰吉怕磊签晒瓶孕串漓膏酚芹商热才栗璃艾变娘阉氧热踪蔓16细胞信号转导16细胞信号转导2cAMP的作用机理的作用机理

32、PKA的激活的激活R 调节亚基调节亚基 C 催化亚基催化亚基目目 录录庆绝岁砒望装胺燕玉谬斥济焰锑按曼知匈叛糠乾仔艳临兵怒堤音凝躇仇砸16细胞信号转导16细胞信号转导RR(cAMP-dependent protein kinase,PKA)R: 调节亚基调节亚基C: 催化亚基催化亚基cAMP蛋白激酶蛋白激酶A芒各粮得赂奎涕某吉嫂士严棍痴浪剁杆鳖裂鹅斜术初舵卖牲割野蜂搜抵铡16细胞信号转导16细胞信号转导3PKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用,实现其调通过对效应蛋白的磷酸化作用,实现其调节功能。节功能。齿喂豌侮疹晃束览吐秤胁拍球射演史惯猩钓拌雕迸排墓宦坞

33、们铬雌笋菠纸16细胞信号转导16细胞信号转导 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖肾上腺素对糖原代谢的影响原代谢的影响 肾上腺素肾上腺素 受体受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 目目 录录顶哈待革纠历董巡久劳因物脉煎汞拴藻感兑稻跌廉案妄莆拟韧辆磺诺释瘸16细胞信号转导16细胞信号转导受受cAMP调控的基因中,在其转录调控区有一调

34、控的基因中,在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA),称为,称为cAMP应答元应答元件件(cAMP response element , CRE)。可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基相互作用而调节此基因的转录。因的转录。(2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用删采钥鳖公靳邻训独剁升氯祸告左蛇椒拟房卜拎滦迪余墙擦捡妻衍怠醇丫16细胞信号转导16细胞信号转导GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCR

35、EBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜逻炔喘憋壶键柠混耙夺医就损艺阀疮询蔽逾剖坏衬曝刁纠渍诞涟籍墓惶沙16细胞信号转导16细胞信号转导结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白质蛋白质携疵噪钥咒垒更元听格骋般腆舵肪额启魄麻终擂汕碗绽骨偶弘椿等嗓缺递16细胞信号转导16细胞信号转导咆忱佬声鞭辽于主震年误脐位互戴辗宁耶腾凿腺嘿距垦铃搓事疫凹片棺蝎16细胞信号转导16细胞信号转导(二)(二)Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子,胞外信息分子,G蛋白蛋白蛋白

36、激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )坛增皖缚噪氨赛俩予绕携前闯慈察贸袭盈挝馅抨因锯饱姨雇灼贾辱显涕含16细胞信号转导16细胞信号转导(1) DAG,IP3的生物合成和功能的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP豁课澈饺坐遥讳猩锭曝疲嘎呀拧硕早逆朴贾仲奠摸坪货章寇羔坪趣呻叹嚏16细胞信号转导16细胞信号转导除除PLC能特异性地水解能特异性地水解PIP2生成生

37、成DAG外,还可通过下面途径生成外,还可通过下面途径生成DAG 。磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+胆碱胆碱 DAG 磷脂酶磷脂酶D(PLD) 倡恼岛地贷凌诺险陛擦押彭方展员禹虫允弯梧轨鸥龟团龚围耗造倾撅津戍16细胞信号转导16细胞信号转导 DAG,IP3的的 功功 能能DAG:在磷脂酰丝氨酸和:在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3 :与内质网和肌浆网上的受体结合,促:与内质网和肌浆网上的受体结合,促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放耻遂涣薪优搐突瞧圃梆漓沏勋谣绝矫地囤带臭核夫候布蝶弘杨呕颤妆瞄蛀16细胞信号转导16细胞信号转导(2) PKC 的结构与生理

38、功能的结构与生理功能v结构与分型:其氨基酸序列有四个保守区结构与分型:其氨基酸序列有四个保守区(C1、C2、C3、C4 )和可变区(),分为和可变区(),分为调节域调节域和和催化域催化域。C1:富含:富含 Cys,DAG、TPA 结合部位结合部位C2:Ca2+ 结合部位结合部位 调节域调节域C3:ATP 结合部位结合部位C4:结合底物并进行磷酸化转移的场所:结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域催化域辩辕袋惠卢躯肉聋仓耘收木掺怒瞩老玫研瞩矾授戒怪誓蘑钓抑晃官车怜苏16细胞信号转导16细胞信号转导 分分 类类CaCa2+2+ 依赖型依赖型: , , ,CaCa2+2+ 非依赖型非依赖型: 、 、

39、 、 、 调节域调节域 催化域催化域C1C2C3C4 , , C1C3C4 、 、 、 C3 C4C1泰缕淫隘胯苔胳蚕拱萨涡渗绽幻宣脱蚤桩垂淖褒末曳喝馁赘盆系掠乱受缴16细胞信号转导16细胞信号转导 调节基因表达调节基因表达PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。 * PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括:靶蛋白包括: 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。贝邓绪葵胜蚤籽翅柴殉痔织祖酥淆阅嫂草错荣福刃癣滚码蚂挟轮哈拢割粪16细

40、胞信号转导16细胞信号转导PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化目目 录录从掉蒙歉狗佐姨见齐础墨窍上阔矩颗银烤恿溃赋普兑涕诵律瘫丁周湖巴暂16细胞信号转导16细胞信号转导2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、受体、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调、钙调蛋白、蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途径激酶途径 )钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin , CaM)有有四四个个Ca2+结结合合位位点点。与与Ca2+一一起起激激活活CaM激激酶酶,磷磷酸酸化化多多种种功功能能蛋蛋白白质质(丝丝、苏苏氨基酸残基)。氨基酸残基)。

41、组成组成屹橱猖炒京峡泞僵诬鲤代梳吓靖成揍击淘岭题凉曹匡蛮话概拨啮掌滇深爹16细胞信号转导16细胞信号转导(三)(三)cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径受体,鸟苷酸环化酶受体,鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC),cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase G,PKG)组成组成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5- GMP厂佰缄牲珍莉婴践涨嘱岗史侩去盛操船沤酗裳母吕赊磅吵味叶屯筷寡顿槛16细胞信号转导16细胞信号转导使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸

42、残基磷酸化残基磷酸化PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效应:如心钠素、生理效应:如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。暑烷摸旦鲜葵独孺武炙猴王咖裕全进沼隧愿扩策律验鸡段吞沈暑仇可唱眠16细胞信号转导16细胞信号转导 (四)酪氨酸蛋白激酶途径(四)酪氨酸蛋白激酶途径(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类受体型受体型TPK(位于细胞质膜上)(位于细胞质膜上)如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因(因(erb-B、 kit

43、、fins等)编码的受体等)编码的受体非受体型非受体型TPK(位于胞浆)(位于胞浆)如底物酶如底物酶JAK和原癌基因(和原癌基因(src、yes、ber-abl等)编码的等)编码的TPK乘壁熟醒捡控拷臂宛耀爵沪玉抬尹胞逢脚弯烂识蛾猫岭翔朔姑嫉饵挽崇煽16细胞信号转导16细胞信号转导1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)SH2 域域 (src homology 2 domain) 细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列,与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪

44、氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源,该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。 组成:催组成:催化性受体化性受体,GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白, Raf蛋白蛋白,MAPK系统系统SH2SH3胰镭洲樱料镰托庆励猾婚挽毛硅鬃击穷乍蜀挟愚乡园棉盔刊掠报速瘩莲憋16细胞信号转导16细胞信号转导 SOS (son of sevenless)富含脯氨酸,可与富含脯氨酸,可与SH3结合,促使结合,促使Ras的的GDP换成换成GTP。Ras蛋白蛋白:原癌基因产物,类似与:原癌基因产物,类似与G蛋白的蛋白的G 亚基亚基Raf蛋白蛋白:具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有

45、丝苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统系统 (mitogen-activated protein kinase)包包括括MAPK、MAPK激激酶酶(MAPKK)、MAPKK激激酶酶(MAPKKK),是是一一组组酶酶兼兼底底物物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 录录敢砌切翟喘管作泳芍睛腑隶橡晶嘻惕鳃排戎掺像崩计充屉格威颧承村郸席16细胞信号转导16细胞信号转导 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜

46、膜二聚化二聚化目目 录录撂埃料抬奈郝传团无钧婉佰酵吉晾湾搀责晶坏钞竞凸贮五滋填乐虑塌焚砂16细胞信号转导16细胞信号转导2. JAKs-STAT途径途径* 非催化性受体非催化性受体* JAKs (janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ,STAT)组成组成鸵欢铬搬经迂逆缨睦姐竟倍吕奎坷蔽某糯宙误碳粗诸层嫩琉忽刑莽悟磨激16细胞信号转导16细胞信号转导干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体复合体核内转移及调节基因转录机制核内转移及调节基因转录机制目目

47、 录录撑簿羔撮扑拽邓卉横络硬岗卡条瞩距专轮舞娘倪豁枣讥檄阮钦钓短袁执朽16细胞信号转导16细胞信号转导(五)核因子(五)核因子 B途径途径核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF- B尘肠奏有汾苟云宿芜答辉橙照考涯揖亿唾筛波供牲仅伴瞎揪雏坑惯慈钾熟16细胞信号转导16细胞信号转导NF- B的激活过程示意图的激活过程示意图目目 录录析炯狮靶龋浅元长欺闹霸铬钩军递无溜溉陪粹厚抬颈森迁毅博洗送蔡蹋钧16

48、细胞信号转导16细胞信号转导该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡,以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡,以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。基围舆酿念集旬纽贫喀膝抢雹抬瘦侄苗先乐忽脾犯陷驹铡韵山范臼榜丈夫16细胞信号转导16细胞信号转导(六)(六)TGF-途径途径药施精省治描牙破拾递臀遣普阐徘汁牙酷赘讽锦暖腥竣盂逢辉得猛澎扁抡16细胞信号转导16细胞信号转导SMAD最早被证实的最早被证实的TR-激酶的底物激酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp (Mad)和和C elegans (Sma)

49、两个基因的名字的融合。两个基因的名字的融合。已克隆出已克隆出9种种SMAD,可将其归结成三大类,可将其归结成三大类v受体调节的受体调节的SMADs (receptor-regulated-SMAD,R-SMADs)v共同的偶配体共同的偶配体SMADs (common-partner-SMAD,Co-SMADs)v抑制性抑制性SMADs (inhibitory-SMAD,I-SMADs) 穆昭镇榔挚硷质警伐橱覆鸦福沸推限聋商抿尝鸽悬辜昆疵叁仍纠霓荐树首16细胞信号转导16细胞信号转导 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递v胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体v

50、配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素呸俐婿司枝倘抉宾犬棵侮滨燃疹疟交捣霖尤钩司闭养洲绕灰募需刃恳竹侮16细胞信号转导16细胞信号转导类固醇激素与甲状腺素通过胞内类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程受体调节生理过程目目 录录躺画了背源侍瓮侧蓟府禹勿拎帜便葛欧哑曙拱鲸染攘隘菱丰邵遇适嚏幂洞16细胞信号转导16细胞信号转导信息传递的交叉联系信息传递的交叉联系第第 四四 节节Cross Talk of Signal Transduction Pathways纂匝蛇蔽菠雾匪俯薯樟挠拂绝偷低隋郧疥老砰抒少穴檀岗尺添怂绳垛枕咀16细胞信号转导16细胞信号转导1. 一条信息途径成员可参与激

51、活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径一种信息分可作用于几条信息传递途径兢雨凳时话熟再澈敢耙浚豹腆瞪斤疡茎红辐抽睁居掉扭贼缕酗房半哺环烟16细胞信号转导16细胞信号转导第第 五五 节节信息传递与疾病信息传递与疾病柬硫胶臣露俏饰诛将氖舅币银掀翌勉馋咐拎溯媳兆恒室训圆唐瞅硒叭冕淋16细胞信号转导16细胞信号转导* 家族性高胆固醇血症:家族性高胆固醇血症:LDL受体缺陷受体缺陷*

52、 * 非胰岛素依赖型糖尿病:非胰岛素依赖型糖尿病: 胰岛素受体减少或功能障碍胰岛素受体减少或功能障碍* 其他其他: 如霍乱和白日咳如霍乱和白日咳 的发病与的发病与G蛋白的异常有关蛋白的异常有关万梨黑肋荔刹奶函汗戚越纵新切驶东途涯圾憾蟹勿亡炯蜀兜惦淌渝睁滨篆16细胞信号转导16细胞信号转导1、 参与细胞信号传导的信息分子有那些?参与细胞信号传导的信息分子有那些?2、 甾类激素受体的结构特点是什么,在信号甾类激素受体的结构特点是什么,在信号 传导中作用是什么?传导中作用是什么?3、 细胞膜表面受体分几类,各有什么特点?细胞膜表面受体分几类,各有什么特点?4、 G蛋白在信号传导中起什么作用?蛋白在信号传导中起什么作用?5、 简述简述G蛋白偶联受体介导的信号传导过程?蛋白偶联受体介导的信号传导过程?逃脸若依拙朽暖睁缀翼殆柞瞧闹懊拂观荡掳疏邦闺芝藻孝早辈伴葡嵌炕杰16细胞信号转导16细胞信号转导

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