《肺癌的靶向治疗》PPT课件.ppt

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1、肺癌的靶向治疗肺癌的靶向治疗北京协和医院呼吸内科北京协和医院呼吸内科李龙芸李龙芸中国肺癌流行病学回顾中国肺癌流行病学回顾26.9%38.4%30.5%2000和2005年肺癌患者数Yang et al, 2005患者数患者数晚期肺癌的化学治疗已达平台晚期肺癌的化学治疗已达平台* 化学治疗是肺癌的主要治疗方法化学治疗是肺癌的主要治疗方法* 一线中位生存期一线中位生存期 810个月个月 * 一年存活率一年存活率 30%40%* 二线中位生存期二线中位生存期 57个月个月2121世纪分子靶向治疗世纪分子靶向治疗飞越进展飞越进展为肺癌病人带来了新生的希望为肺癌病人带来了新生的希望新的靶向治疗药物新的靶

2、向治疗药物 肿瘤细胞靶的选择 毒性小 药物生物活性高 治疗后能提高生活质量 经选择性的病人能获得很好的疗效Targeted Cancer TherapiesTargeting Tumor & Its microenvironmentEndothelial CellCancer Cell1.Growth factor signaling2.Microtubule dynamics3.Histone acetylation/deacetylation4.DNA replication, transcription, repair5.Metastasis1143211425Tumor Cell Gr

3、owth / ReplicationAngiogenesis Targets of Cancer TherapyCell Growth Motility Survival Proliferation AngiogenesisPPPPPDK1,2Growth Factor SignalingGene TranscriptionDNA Replication and Repair16358910112Plasma MembraneNuclear Membrane127477 1. Growth factors 2. Growth factor receptors 3. Adaptor protei

4、ns 4. Docking proteins/binding proteins 5. Guanine nucleotide exchange factors 6. Phosphatases and phospholipases 7. Signaling kinases 8. Ribosomes 9. Transcription factors10. Histones11. DNA12. MicrotubulesMicrotubule DynamicsRNA TranslationCell Growth, Proliferation, Survival, TransformationProlif

5、erationMigrationGrb2GlycogenSynthesisSurvivalAkt/PKBMEKERKPI3-KRAFPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPPPPEGF, TGF-EGFRHER2PDK1,2PDK1,2RAS-GTPSOSGTPPRAS-GDPTKIGrowth Factor Signaling Through EGFR/HER2Receptor Tyrosine Kinase (RTK) Families and Their ActivationIGF-1RPPPPHER2HER3HER4EGFRTGF-a aEGFHeregulinEpiregu

6、linHeregulinEpiregulinNoneHER (erbB) FamilyVEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF-C VEGF-DVEGFR FamilyFlt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR FamilyPPPPVEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3Mutant Flt-3PPPPEGFR/HER2PPPPReceptor Dimerization and ActivationVEGF-A VEGF-CVEGF-DIGF-1 IGF-2目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-1EGFR抑制剂抑制剂EGFRErloti

7、nib (厄罗替尼厄罗替尼) ()Gefitinib (吉非替尼吉非替尼、ZD 1839)()Cetuximab (Erbitux MoAbs西妥昔单抗西妥昔单抗)Her-2Trastuzumab (曲妥珠单抗曲妥珠单抗)()EGFR+Her-2BIBW2992 (TOVOK)目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-2血管生长血管生长抑制剂抑制剂 VEGFbevacizumab（贝伐单抗）（贝伐单抗） （）thalidomide（沙利度胺）（沙利度胺） （）Vandetanib(范得他尼范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（）Cediranib(Recentin, AZD2171) （）Ax

8、itinib(艾斯替尼艾斯替尼、AG-013736) （） MMP(基质性金属蛋白酶抑制剂基质性金属蛋白酶抑制剂)Prinomastat(司立马司他司立马司他) （） UnclearEndostatin(血管内皮抑制素血管内皮抑制素) （）目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物-3诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 Bc1-2oblimerser (G3139、奥利默森纳、奥利默森纳) () XIAPAEG35156 () SurvivinISIS23722 ()其它其它 Farnesyltransferase Lonafarnib () Proteosomebortezomib () B-rafsora

9、fenib（索拉非尼、（索拉非尼、BAY43-9006） () Sunitinib （舒坦、（舒坦、SU11248、SUTENT） () m-TORTemsirolimus（CCI-779、Torisel） () RXRbexarotene () VaccineL-BLP25 () MoAb-toxin fusion TLK 286（谷胱甘肽类似物谷胱甘肽类似物）() Retinoids（视黄类似物视黄类似物）Bexarotene (、) 胰岛素样胰岛素样生长因子生长因子1受体受体（IGF-IR）CP751871 ()表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼吉非

10、替尼IDEAL 易瑞沙易瑞沙250mg/mg/天组总结天组总结提高治疗受益提高治疗受益l50%的患者获得疾病控制的患者获得疾病控制l68%的患者一个月内达到客的患者一个月内达到客观缓解观缓解改善症状改善症状l40.3%以上的患者出现疾以上的患者出现疾病相关的症状改善病相关的症状改善l中位症状改善时间为中位症状改善时间为8天天症状改善与症状改善与客观缓解客观缓解延长生存时间延长生存时间l35%的患者用易瑞沙治疗的患者用易瑞沙治疗后生存达到一年后生存达到一年不良事件较轻不良事件较轻l最常见的药物不良事件是皮肤反应和腹泻最常见的药物不良事件是皮肤反应和腹泻,通常较轻通常较轻(为为12级级)l3级不良

11、事件患者比例少于级不良事件患者比例少于10%安全性较好安全性较好l易瑞沙未见有意义的血液学指标改变事件，如骨髓抑制易瑞沙未见有意义的血液学指标改变事件，如骨髓抑制Fukuoka et al 2003l客观缓解、生存期与症状改善之间均有相关性客观缓解、生存期与症状改善之间均有相关性l55%患者治疗一周后症状缓解患者治疗一周后症状缓解l预计预计27%的患者用易瑞沙治疗后的患者用易瑞沙治疗后生存超过一年生存超过一年l中位生存时间中位生存时间7个月左右个月左右l无论既往接受过几次化疗，均无论既往接受过几次化疗，均有不同程度的客观缓解有不同程度的客观缓解IDEL1IDEL1IDEL2IDEL2Kris

12、et al 2003东方人东方人 (N=342)HR=0.66 (0.48, 0.91) 非东方人非东方人 (N=1350)HR=0.93 (0.81, 1.08)Survival time (months)Percent survivingSurvival time (months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14150.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 IRESSA - PlaceboGef

13、itinibPlaceboProportion surviving0246810 12 14 160.01.00.80.60.40.2Time (months)0246810 12 14 16HR=0.92 (p=0.242) Median: 5.0 vs 4.9 months不吸烟者不吸烟者 (n=375)吸烟者吸烟者 (n=1317)HR=0.67 (p=0.012) Median: 8.9 vs 6.1 monthsISEL 研究研究INTEREST 研究概述研究概述 l第第1个个EGFR-TKI直接对照标准二线化疗直接对照标准二线化疗(多西他赛多西他赛)的随机、的随机、 开放、平行组、

14、国际多中心的开放、平行组、国际多中心的III期临床研究期临床研究l比较比较易瑞沙易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移转移NSCLC的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的l研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计l总共入组总共入组1466例，亚裔例，亚裔323例，中国例，中国5家研究中心家研究中心中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院北京协和医院北京协和医院复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院交通大学附属上海胸科医院交通大学

15、附属上海胸科医院广东省人民医院广东省人民医院Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, KoreaINTEREST 研究设计研究设计吉非替尼吉非替尼250 mg/day多西他赛多西他赛75 mg/m2 每三周方案每三周方案1:1 随机分组随机分组入组病例入组病例年龄年龄 18 岁岁生存预期生存预期8周周既往化疗进展或复发既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛可继续接受多西他赛治疗治疗既往既往1或或2次化疗次化疗(至少至少1次含铂方案次含铂方案)体力评分体力评分PS 0-2主要终点主要终点总生存期总生存期协同分析协同分析(1)(1)

16、所有人群非劣效所有人群非劣效(2)(2)EGFR EGFR 基因复制高表达基因复制高表达( (FISHFISH阳性阳性) )人群优效性人群优效性次要终点次要终点无疾病进展生存期无疾病进展生存期客观有效率客观有效率生活质量改善率生活质量改善率疾病相关症状疾病相关症状安全性和耐受性安全性和耐受性探索性终点探索性终点生物标记物生物标记物研究终点研究终点Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, KoreaINTEREST 主要终点主要终点 Overall Survival (PP人群人群)预设预设HR可信区间上限可信区间上限 = 1.

17、154723593 (82.0%)710576 (81.1%)NEventsPrimary Cox analysis without covariatesHR (96% CI) = 1.020 (0.905, 1.150)Median OS (months)1-year survival7.632%8.034%GefitinibDocetaxelConclude non-inferiorityin the overall PP population723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.2

18、0.40.60.81.0MonthsProbabilityof survivalAt risk :GefitinibDocetaxelDouillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, KoreaINTEREST 意义意义l第第1个个在在NSCLC二线治疗中开展的二线治疗中开展的EGFR-TKI 与标准化疗的全球与标准化疗的全球III期临床研究期临床研究l第第1次次证明证明NSCLC二线治疗在二线治疗在未经选择未经选择的的 患者中患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当的总生存期与标准化疗相当 但更加安全、生活质量更高但更加安全、

19、生活质量更高l易瑞沙易瑞沙是晚期是晚期NSCLC二线的标准治疗方案二线的标准治疗方案ISTANA 韩国二线随机对照III期研究 2008年7月患者患者18 18 岁岁预计生存期预计生存期 12 12 周周化疗后进展或复发化疗后进展或复发可耐受进一步多西他可耐受进一步多西他 赛治疗赛治疗至少接受过一次含铂至少接受过一次含铂 两联化疗两联化疗WHO PS 0-2WHO PS 0-2随机分组随机分组1:1易瑞沙易瑞沙250 mg/day多西他赛多西他赛75 mg/m2每每3周周 主要终点主要终点 PFS PFS 次要终点次要终点客观缓解率客观缓解率总生存总生存生活质量生活质量安全性和耐受性安全性和耐

20、受性WHO, World Health Organization; PS, performance statusISTANA研究设计研究设计韩国韩国III期研究期研究事件数事件数中位中位PFS(月月)6个月无进展率个月无进展率易瑞沙易瑞沙(n=82)61(74.4%)3.332%多西他赛多西他赛(n=79)59(74.7%)3.413%HR(90% CI)=0.729 (0.533-0.998)单侧检验单侧检验 P0.04411.000.750.500.250.000.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0无无进进展展的的比比例例时间（月）无协变量的主要分析无协变量的主要分析

21、HR1 意味着易瑞沙的进展危险更低意味着易瑞沙的进展危险更低CI: 可信区间；可信区间； PFS： 无进展生存；无进展生存； HR：风险比；风险比；ITT：意向治疗意向治疗 易瑞沙易瑞沙 多西他赛多西他赛ISTANA研究的研究的PFS(ITT人群人群)比值比（比值比（OR）（95CI）4.74(1.81，12.41); p=0.0007(双侧双侧)28.1%7.6%302520151050患者患者(%)(%)易瑞沙易瑞沙(n=82)多西他赛多西他赛(n=79)ISTANA研究的客观缓解率研究的客观缓解率(RECIST)结结 论论 对于接受过含铂方案的晚期对于接受过含铂方案的晚期NSCLCNSC

22、LC的韩裔患者，吉非替尼的韩裔患者，吉非替尼疗效更好，耐受良好，可以疗效更好，耐受良好，可以代替多西他赛作为二线治疗代替多西他赛作为二线治疗靶向药物的维持治疗靶向药物的维持治疗n靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择靶向药物可能是维持治疗更为理想的选择n单药用于单药用于2-32-3线有效线有效n耐受性好耐受性好n使用方便使用方便n与细胞毒药物不同的作用机制与细胞毒药物不同的作用机制NSCLC初治初治IIIb/IV 期期PS 0-1随机随机标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3-6 3-6 周期周期观察直到进展观察直到进展进展后治疗不限进展后治疗不限标准两药联合化疗标准两药联合化疗 3 3 周期周期

23、而后吉非替尼治疗直至进展而后吉非替尼治疗直至进展进展后治疗不限进展后治疗不限n主要终点主要终点: : 总生存总生存n20032003年年2 2月至月至20052005年年5 5月已入组约月已入组约600600例患者例患者n随访期：计划随访期：计划2 2年年n预计预计2008 ASCO 2008 ASCO 报告初步结果报告初步结果WJTOG 0203 研究研究(日本日本)Overall Survival -Adeno (n=467)0 10 20 30 40 50 60204060801000HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03Chemotherapy follo

24、wed by gefitinib (MST= 15.42 mo) Arm BChemotherapy alone (MST= 14.33 mo) Arm ATime from randomization (months)Overall survival (%)Progression-Free Survival20801000 10 20 30 40 50 6040600Time from randomization (months)Progression-free survival (%)HR= 0.68; 95%CI, 0.57-0.80 p 0.001Chemotherapy follow

25、ed by gefitinib (PFS= 4.60 mo) Arm BChemotherapy alone (PFS= 4.27 mo) Arm A结结 果果l含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持含铂两药一线化疗后，使用吉非替尼维持 治疗，可以显著延长治疗，可以显著延长PFSl总体人群并未达到生存的显著性差异，但总体人群并未达到生存的显著性差异，但在预设亚组中，腺癌患者的生存显著延长。在预设亚组中，腺癌患者的生存显著延长。l含铂两药一线化疗后使用吉非替尼维持治含铂两药一线化疗后使用吉非替尼维持治疗，可以给腺癌患者带来显著的临床获益疗，可以给腺癌患者带来显著的临床获益n主要终点主要终点: :

26、总生存总生存n预计入组预计入组400400例例n20042004年启动，预计年启动，预计20092009年完成年完成EORTC 08021 研究研究( (欧洲欧洲) )CRPRSD吉非替尼吉非替尼250mg/250mg/日日直至进展或直至进展或不能耐受不能耐受安慰剂安慰剂每日一片每日一片直至进展或直至进展或不能耐受不能耐受NSCLC患者患者nIIIB 或或IV期期nEGFR阳性阳性n含铂两药方案一含铂两药方案一线线2-6周期后周期后n未用过未用过TKI治疗治疗1:1www.eortc.org中国患者的回顾性对照研究中国患者的回顾性对照研究研究设计研究设计入组条件入组条件n年龄年龄1818岁岁n

27、书面知情同意书面知情同意n组织学组织学/ /细胞学细胞学n证实证实NSCLCNSCLCnIIIbIIIb或或IVIV期期n均接受过化疗均接受过化疗n距离上次化疗距离上次化疗2121天以上天以上末次化疗末次化疗是否复发是否复发N=173维持治疗组维持治疗组N=62复发治疗组复发治疗组N=111吉非替尼吉非替尼250mg/d250mg/d直至出现直至出现n不能耐受不能耐受的毒性的毒性n疾病进展疾病进展n死亡死亡AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊2002.10-2006.4北京协和医院回顾性研究北京协和医院回顾性研究维持维持/复治总体疗效复治总体疗效分组分组例数例

28、数MST (月月)P值值PFS (月月)P值值维持组维持组6225.00.0004 16.50.0000复治组复治组11112.5 9.2n药物不良反应通常轻微药物不良反应通常轻微 (1-2(1-2度度) )且可逆且可逆n维持组生存与吸烟状态维持组生存与吸烟状态, ,组织学类型组织学类型, , 肝转移及吉非替尼疗效显著相关肝转移及吉非替尼疗效显著相关n客观有效率与年龄客观有效率与年龄, , 吸烟状态吸烟状态, , 组织学类型组织学类型, , 呼吸短促改变和皮疹出现无显呼吸短促改变和皮疹出现无显著相关性著相关性作者结论：作者结论：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化疗后维持治

29、疗能延长生存期吉非替尼可用于化疗后维持治疗能延长生存期AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年会专刊年会专刊研究设计研究设计(中国即将进行中国即将进行)吉非替尼吉非替尼250mg每日一次口服每日一次口服安慰剂安慰剂每日一次口服每日一次口服 IIIB/IV 期期 NSCLC患者患者 含含铂铂一线两药化疗一线两药化疗4周期周期 达到达到CR,PR或或SD1:1随机随机治疗至进展治疗至进展中国中国15-2015-20家中心参与家中心参与约需入选约需入选300300例患者例患者预计年内开始预计年内开始吉非替尼吉非替尼 病例介绍病例介绍l 董董XX，女，女，42岁岁l 右上肺中分化腺鳞癌

30、右上肺中分化腺鳞癌l 右上肺切除术后半年复发右上肺切除术后半年复发 rT4N2M1l 2003年年1月开始易瑞沙治疗月开始易瑞沙治疗吉非替尼吉非替尼- -病例介绍病例介绍2 2l 女性，女性，57岁，既往不吸烟，岁，既往不吸烟，2003年年4月月27日日 右肺上中叶切除术，诊断为高分化腺癌右肺上中叶切除术，诊断为高分化腺癌IV期期 化疗化疗2个周期后出现个周期后出现PDl 2003年年11月月26日起开始口服吉非替尼。日起开始口服吉非替尼。 1个月后达到个月后达到PR，之后继续服药，之后继续服药l 2004年年12月月2日发现日发现PD(一年一年3个月个月), 泰索帝泰索帝+卡铂卡铂*2 疗效

31、达疗效达SDl再次服用吉非替尼，再次服用吉非替尼，CT提示双侧肺部小结节明显吸收提示双侧肺部小结节明显吸收 疗效达疗效达PRl 2006年年12月再次月再次PD (1年年)l 2007年年5月月28日日Alimta，疗效，疗效SDl 2007年12月(泰素帝泰素帝+贝伐单抗贝伐单抗) MRl 2008年年3月月(吉非替尼吉非替尼*2月月)MR, 已存活已存活4年年8个月个月厄罗替尼厄罗替尼特罗凯特罗凯显著延长总生存期显著延长总生存期1,2shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132中位

32、生存期中位生存期： 42.5%42.5%HR 0.73 HR 0.73 死亡风险死亡风险 27%27%( 95% ( 95% CI=0.60-0.87; P=0.001 )CI=0.60-0.87; P=0.001 )( 6.7( 6.7个月个月 vs4.7vs4.7个月个月 ) )特罗凯 (N=488)对照组 (N=243)0 6 12 18 24月一年生存率：一年生存率： 45%( 31.2% vs 21.5% )生存概率生存概率1.000.750.500.25Tarceva Lung Cancer Survival Treatment TRUST study TRUST试验设计试验设计I

33、IIB/IV期晚期肺期晚期肺癌癌既往化疗失败既往化疗失败不适合进一步化疗不适合进一步化疗 或者放疗或者放疗特罗凯特罗凯150 mg/d疾病进展或者不可疾病进展或者不可耐受毒副反应耐受毒副反应 主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗主要目标：为既往至少经一疗程标准方案化疗/放疗后疾病进展以及放疗后疾病进展以及 不适宜进行化不适宜进行化 /放疗的晚期放疗的晚期NSCLC患者提供特罗凯治疗患者提供特罗凯治疗 次要目标：次要目标： 缓解率缓解率(RR) 疾病进展时间疾病进展时间 (TTP) 生存期生存期(OS) 安全性安全性TRUST全球研究概况全球研究概况l 研究涉及研究涉及59个国家的个国家的1

34、2, 000多多 非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者l 截止截止2007年年10月月25日日, 7039位位 患者数据分析结果患者数据分析结果S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081疾病控制率疾病控制率 亚组分析亚组分析女性女性 不吸烟不吸烟 非鳞癌非鳞癌男性男性 不吸烟不吸烟 非鳞癌非鳞癌男性男性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌男性男性 吸烟吸烟 非鳞癌非鳞癌女性女性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌男性男性 不吸烟不吸烟 鳞癌鳞癌N = 1178N = 411N = 960N = 1785N = 162N = 78S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081TRUS

35、T全球数据全球数据总结总结l总生存总生存女性女性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌 vsvs 男性男性 吸烟吸烟 鳞癌鳞癌 无差异性无差异性l无进展生存无进展生存 女性女性 吸烟吸烟 鳞癌亚组鳞癌亚组二线二线 vsvs 三线特三线特PFSPFS分别分别 12.712.7周、周、8.98.9周周) )l疾病控制率疾病控制率 非鳞癌非鳞癌 不吸烟不吸烟 疗效较高疗效较高 女性女性80% 80% 男性男性75%75%l吸烟吸烟 鳞癌用特罗凯治疗可能获益鳞癌用特罗凯治疗可能获益 TRUST亚洲数据亚洲数据(东亚东亚/东南亚东南亚)l 7个亚洲国家共个亚洲国家共1223例患者例患者T.S. Mok ASCO 2008

36、 Abstract 19001中国中国台湾台湾韩国韩国香港香港泰国泰国/印度尼西亚印度尼西亚/马来西亚马来西亚无进展生存无进展生存 25.1周周(PFS)N = 1222N=122295% CI 23.9-28.9 亚洲亚洲全球全球 T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001亚洲中期分析报告亚洲中期分析报告*患者数患者数1%24%52%20%2%l总体疾病控制率 = 77%* N=1046 中国中国/台湾台湾/香港香港/泰国泰国/韩国韩国0100200300400500600CRPRSDPD 无法评估无法评估TRUST亚洲数据总结亚洲数据总结l 疾病控制率疾病控制率 7

37、8% (N = 1097)l 中位无进展生存中位无进展生存25.1周周(N=1222)PS 0/1 比较比较PS 2有更长有更长PFS 26.3周周 VS. 20.7周周l 一年生存率目前为一年生存率目前为60% 总生存数据尚未公布总生存数据尚未公布TRUST研究中国中期报告：研究中国中期报告：总结总结l疗效数据令人振奋疗效数据令人振奋疾病控制率达疾病控制率达7979PFSPFS为为5.655.65个月个月厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及厄洛替尼对各亚组患者均有良好疾病控制率及PFSPFSl中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良好耐受性中期分析结果证实了以往临床试验中厄洛替尼的良

38、好耐受性皮疹和腹泻是最常见的皮疹和腹泻是最常见的AEsAEs，但但大多数病例都易于处理大多数病例都易于处理厄洛替尼相关厄洛替尼相关SAEsSAEs发生率很低发生率很低l厄洛替尼是延长晚期厄洛替尼是延长晚期NSCLCNSCLC患者生存并有良好耐受的药物患者生存并有良好耐受的药物2008 ASCO 特罗凯信息特罗凯信息FAST-ACT: Fist-line Asian Sequential Tarceva And Chemotherapy Trial研究设计研究设计安慰剂安慰剂特罗凯特罗凯150mg/day既往未治疗既往未治疗的的 IIIb/IV 期期NSCLC (n=150)R11进展进展健泽健

39、泽 +顺铂顺铂 或或卡铂卡铂6程程+ 安慰剂安慰剂健泽健泽 + +顺铂顺铂 或或卡铂卡铂6 6程程+ + 特罗凯特罗凯进展进展 分层：分层： 中心中心, , 分期分期, , 组织学类组织学类型型, , 吸烟状态吸烟状态治疗治疗后期治疗后期治疗 筛选筛选Post-study健泽健泽 1250mg/m2 (d1,8); 顺铂顺铂 75mg/m2 或卡铂或卡铂 5AUC (d1); Tarceva 150mg/day (d1528)主要终点主要终点: 无进展率无进展率 (CR+PR+SD*) Week 8次要终点：次要终点：PFS, 无进展率无进展率 (CR+PR+SD*) Week 16 ORR,

40、 TTP, OSNCI, Seoul, South KoreaLung Cancer Research Group (LCRG) in Asia J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031主要临床终点主要临床终点 无进展率无进展率(第第8周周) 80.3%N=76N=78J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031FAST-ACT次要临床终点次要临床终点无进展生存无进展生存 （PFS) 7.2月月N=76N=78J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031FAST-ACT次要临床终点次要临床终点缓解率缓解率 （ORR) *Respo

41、nse rate (%)36.8%24.4%*All partial responseGC-ErlotinibGC-Placebo5040302010012.4%Odds ratio 1.85(95% CI: 0.913.76; p=0.089) 36.8%24.4%FAST-ACT其他分析其他分析中位总生存尚未达到中位总生存尚未达到生物标记物的分析尚在进行中生物标记物的分析尚在进行中J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031FAST-ACT安全性安全性治疗相关性非血液性毒性治疗相关性非血液性毒性*Reported in 10% of patients in at lea

42、st one treatment arm; includes AEs due tochemotherapy; includes gemcitabine- and erlotinib-associated rashPercentage of patients GC-Erlotinib Grade 1/2 Grade 3/4GC-Placebo Grade 1/2 Grade 3/4100806040200RashNauseaAnorexiaFatigueAlopeciaVomitingConstipationDry skinPruritusDiarrheaFAST-ACT总结总结特罗凯和化疗序贯

43、一线治疗组比较单用化疗组特罗凯和化疗序贯一线治疗组比较单用化疗组延长无进展生存延长无进展生存（7.2月月 vs. 5.5 月月; P = 0.005)提高肿瘤缓解率提高肿瘤缓解率 (36.8% vs. 24.4%)第第8 8周无进展生存率明显提高周无进展生存率明显提高 (80.3% vs. 76.9%)无未预期的毒副反应无未预期的毒副反应分子生物学的进一步研究可能可以进一步的分子生物学的进一步研究可能可以进一步的 解释研究结果解释研究结果随机随机IIIIII期研究正在计划中期研究正在计划中厄洛替尼厄洛替尼病例介绍病例介绍l女性，女性，49岁，岁，ECOG 2分分,无吸烟史无吸烟史l纤支镜诊断为

44、高分化腺癌纤支镜诊断为高分化腺癌lNC *4周期后疾病进展周期后疾病进展l2006-6-8开始服用单药厄洛替尼治疗开始服用单药厄洛替尼治疗西妥昔单抗（爱必妥西妥昔单抗（爱必妥 ）用于非小细胞肺癌的治疗用于非小细胞肺癌的治疗作用机制作用机制 (2)EGFREGFR靶向单克隆抗靶向单克隆抗体联合放化疗治疗，体联合放化疗治疗，在多种动物模型及在多种动物模型及离体实验中显示出离体实验中显示出了了协助或协同抗协助或协同抗肿肿瘤效应瘤效应。Courtesy of Jos Baselga (modified)Erbitux: NSCLC一线治疗一线治疗RegimenRR(%)PFS(months)OS (m

45、onths)Rosell et al.(LUCAS)Cis/vino + Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Butts et al.Platinum/gem + Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynch et al.Carbo/taxane + Erbitux 26 4.4 (IRRC) 4.3 (Invest)n. a.Carbo/taxane17 4.2 (IRRC) 3.8 (Invest)FLEXCis/vino + ErbituxPrimary endpoint of superior survival metCis/vi

46、noRosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007FLEX press release, September 2007FLEX: First-line in Lung cancer with ErbituXFLEX 研究目的研究目的晚期晚期NSCLC的一线治疗的一线治疗 西

47、妥昔单抗与化疗联合方案西妥昔单抗与化疗联合方案 vsvs单化疗方案单化疗方案 生存获益生存获益？FLEX EGFR评定评定FLEX 病人基线特征病人基线特征FLEX临床试验后抗肿瘤治疗临床试验后抗肿瘤治疗FLEX 预先设定的亚组分析预先设定的亚组分析主要亚组分析均有生存获益主要亚组分析均有生存获益ECOG PS ECOG PS 吸烟状态吸烟状态组织学类型组织学类型性别性别年龄年龄分期分期FLEX 种族差异种族差异预后因素预后因素 腺癌腺癌 女性女性 非吸烟者非吸烟者 ECOG PS 0/1临床试验后治疗临床试验后治疗 EGFR TKIs中位生存中位生存 95% CI 高加索人群高加索人群 亚洲

48、人群亚洲人群FLEX 亚洲人群亚组（亚洲人群亚组（n=121）小样本小样本( (总人群的总人群的10%)CT10%)CT组腺癌多临床试验后接受靶向治疗组腺癌多临床试验后接受靶向治疗, , 不不足以在该人群中给予明确结论足以在该人群中给予明确结论基线预后因素基线预后因素 腺癌腺癌临床试验后治疗临床试验后治疗 EGFR TKIs高加索人群高加索人群高加索人群高加索人群FLEX 总结总结l西妥昔单抗联合顺铂西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线长春瑞滨一线 化疗治疗化疗治疗NSCLC VS 单化疗单化疗,显示显示 了更佳的生存获益了更佳的生存获益l鳞癌和非鳞癌均能获益鳞癌和非鳞癌均能获益l痤疮样皮疹痤疮样

49、皮疹,是西妥昔单抗的主要副是西妥昔单抗的主要副 反应，可预见、同时可以控制反应，可预见、同时可以控制l注意入组者肿瘤组织均有注意入组者肿瘤组织均有EGFR表达表达 西妥昔单抗西妥昔单抗 + + 顺铂顺铂 + + 健健 择择西妥昔单抗西妥昔单抗 + + 顺铂顺铂+ +长春瑞滨长春瑞滨西妥昔单抗西妥昔单抗 + + 顺铂顺铂 + + 紫杉醇紫杉醇用于晚期用于晚期NSCLC一线治疗一线治疗Challenges of detecting EGFR T790M in gefitinib/erlotinib-resistant tumoursLung Cancer (2008) 60 (supplement

50、 2), 53-59晚期晚期NSCLC应用吉非替尼及特罗凯应用吉非替尼及特罗凯 长期治疗后，可发生获得性耐药长期治疗后，可发生获得性耐药两个耐药机制已被确定两个耐药机制已被确定 EGFR基因基因T790M(exonzo)继发突变继发突变 MET Porto-oncogen扩增扩增第二代的第二代的TKIS可克服可克服T790m的抵抗的抵抗第二代第二代EGFR抑制剂抑制剂BIBW 2992(EGFR+Her2抑制剂抑制剂)BIBW 2992 (Tovok)*A novel, potent and irreversible dual inhibitor of EGFR and HER2*This c

51、ompound is an investigational agent. Its efficacy and safety have not been establishedDual targeting of EGFR and HER2 broadens the reach of erbB kinase receptor family inhibitionBIBW 2992 blocks all cancer-relevantEGFR and HER2 dimersBIBW 2992 is an irreversible dual EGFR/HER2 inhibitorDual EGFR and

52、 HER2 inhibitory activity is expected to13Maximize inhibition of signaling by erbB receptorsResult in improved efficacy across more cancer typesIrreversible binding13Provides a sustained blockade of receptors and may improve inhibition of tumour cell proliferationProvides activity against receptors

53、that are resistant to first-generation inhibitors (e.g. EGFRL858R/T790M mutants)1. Eskens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:8085. 2. Solca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A244). 3. Solca F et

54、 al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A242)BIBW 2992 has a good safety profileTolerabilityBIBW 2992 was well tolerated and comparable with other agents in this class in terms of dose-limiting toxiciti

55、es such as rash and diarrhoea1,2No non-mechanism-related toxicities are evident to date181. Eskens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:8085. 2. Plummer R et al. Eur J Cancer Suppl 2006;4(12):173174. 3. Agus DB et al. J Clin Oncol 2006:24(18S);2074. 4. Mom CH et al. J Clin Oncol 2006;24(18S):3025. 5. Sh

56、aw H et al. J Clin Oncol 2006;24(18S): 3027. 6. Eskens FA et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 116 (Abstract A235). 7. Plummer R et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Ca

57、ncer Therapeutics. November 2005. 8182 (Abstract A105). 8. Marshall JL et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 168 (Abstract B161)BIBW 2992 shows in vivo efficacy in xenograft models (ovarian and gastric cancer models)S

58、olca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005EGFR-driven 025050075010001250150005101520253035DaysTumour Volume mmcontrol100 mg/kg gefitinib 20 mg/kg BIBW 2992TreatmentOvarian cancerSKOV-3HER2-driven0250500

59、75010001250010203040control20 mg/kg trastuzumab 10 mg/kg trastuzumab15 mg/kg BIBW2992 TreatmentTumour Volume mmGastric cancerNCI-N87DaysBIBW 2992 induces apoptosis in vitroResults from nucleosome assays (nucleosome formation is a hallmark of apoptosis)Nucleosome assay-0.100.100.300.500.700.901.101.3

60、01.502 h5 h7 h13 h18 h24 hOD 405 nm250 nM BIBW 2992Untreated cellsBlankSolca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005BIBW 2992 induces apoptosis in vivoControlBIBW 299220 mg/kg 24h48h72h96hCY5.5- Annexin V

61、 imagingLowHigh025050075010001250010203040DaysTumour Volume (mm)3control20 mg/kg BIBW 2992TreatmentGastric CancerNCI-N8705010015020024487296HoursPhoton CPS (1x1E6)ControlBIBW 2992 N=5/group*P4000EGFRReversibleErlotinib110404000EGFRReversibleLapatinib534634000EGFR/HER2ReversibleCP 714,72440005614000H

62、ER2ReversibleSolca F et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 118 (Abstract A242).EC50 values for the inhibitory activities of different compounds on the proliferation of NSCLC cells with EGFR mutationsBIBW 2992 phase I

63、efficacy studies (Dec 07)Boehringer Ingelheim Investigators Brochure, version 7 2007; Data on fileBIBW 2992 monotherapy164 patients treated; 160 patients assessed for response4 Partial Responses(PR) 64 Stable Disease (SD)55 patients maintained clinical benefit for at least 12 weeks23 patients mainta

64、ined clinical benefit for at least 24 weeksPatient 1 had lung adenocarcinoma and liver metastasis and received BIBW 2992 (10 mg/day)10 Nov 0414 Sep 05Plummer et al. Presented at the 18th EORTC-NCI-AACR Symposia, Prague, Czech Republic, 710 November 2006Previous treatments: gemcitabine / carboplatinS

65、tart of treatment with BIBW 2992 10 mg/day: 18 November 2004Confirmed partial responsePatient 1 developed lung metastases on treatment but responded to a higher dose of BIBW 2992 (40 mg/day)24/01/06: Progressing on 10 mg28/07/06: Response on 40 mgJan 06: development of neurological symptomsClinical

66、data show that BIBW 2992 may offer potential benefits in patients with brain metastasesPlummer et al. Presented at the 18th EORTC-NCI-AACR Symposia, Prague, Czech Republic, 710 November 2006Patient 2 had lung adenocarcinomaand received BIBW 2992 (40 mg/day)Previous treatment: Resection, chemotherapy

67、 (cisplatin/vinorelbine; gemcitabine/carboplatin)Start of treatment with BIBW 2992 40 mg/day August 2005Plummer et al. Presented at the European Cancer Conference, Barcelona, Spain, 2327 September, 2007August 2005November 2005August 2005November 2005After treatment with BIBW 2992 40 mg/dayPatient 2

68、showed a confirmed partial response Data on fileConfirmed partial responseBIBW 2992 adverse events inPhase I monotherapy studiesBoehringer Ingelheim Investigators Brochure, version 7 2007; Data on file01020304050600102030405060Frequency of patients with related adverse events in Phase I monotherapy

69、studies (n = 164)Grade 1Grade 2Grade 3% PatientsSkin disorderDiarrhoeaStomatitisMucosal inflammationNauseaVomitingEpistaxisFatigueAnorexiaDehydrationBIBW 2992 final formulation BIBW 2992 is administered once a day in a convenient oral regimenFilm-coated tablets50 mgOval40 mgRound30 mgRound20 mgRound

70、EGFR-TKI耐药后的新药耐药后的新药不可逆地与不可逆地与EGFR-TK结合结合作用于获得性耐药基因作用于获得性耐药基因T790M可以单用、第一代可以单用、第一代EGFR-TKI应用应用 基础上联合用药基础上联合用药代表药物代表药物BIBW 2992XL647BIBW 2992口服小分子药物口服小分子药物不可逆地结合于不可逆地结合于EGFR和和HER2单药开放单药开放II期研究正在进行中期研究正在进行中用于外显子用于外显子18-21突变的复治患者突变的复治患者BIBW2992 50mg，每日一次，每日一次 口服直至进展口服直至进展RR：50， DCR：87.5主要不良反应：主要不良反应：皮疹

71、皮疹腹泻腹泻手足综合症手足综合症摘要号：8026血管生成抑制剂血管生成抑制剂贝伐单抗贝伐单抗VEGF Receptors in Angiogenesis and LymphangiogenesisVEGF-A, -C, -D, -EAngiogenesisRAFMEKERKSckMigrationPaxillinFAKPLCgPKCPPPPPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPlGFVEGF-A, -BPPPPVEGFR-1 / Flt-1VEGF-C, -DVEGFR-3PPPPLymphangiogenesisVEGFR-2 / KDRSurvivalPermeabilityA

72、kt/PKBPDK1,2RACRASPI(4,5)P2DAGIP3+Ca+TKIPI3-K1Avastin (bevacizumab). Prescribing Information. 2004; 2Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.贝伐单抗贝伐单抗 (Avastin)重组人源化的重组人源化的 IgGIgG1 1 抗体抗体1 1通过阻止通过阻止VEGF A(VEGF A(已知最已知最有活力和最明显促血管生有活力和最明显促血管生成因子成因子) )的功能，来抑制的功能，来抑制血管生成血管生成2 2贝伐单抗贝伐单抗: 作用机制作用机制Bevacizuma

73、b 可通过可通过3条途径抗肿瘤条途径抗肿瘤已存在的肿瘤微血管的已存在的肿瘤微血管的消退消退存活的肿瘤血管的存活的肿瘤血管的正常化正常化抑制抑制肿瘤血管再生长和新血管生成肿瘤血管再生长和新血管生成早期作用早期作用持续作用持续作用消退消退正常化正常化抑制抑制ECOG4599的的客观反应率客观反应率 卡铂和紫杉醇卡铂和紫杉醇(n = 350)卡铂和紫杉醇卡铂和紫杉醇 +贝伐单抗贝伐单抗(n = 357)病人有可测量病灶病人有可测量病灶*P 0.001.Sandler et al. ASCO 2005; Abstract LBA4.PPet al. ASCO 2005; Abstract LBA4.P

74、PP总体反应率总体反应率,例数例数 (%)*35 (10)97 (27) 完全缓解完全缓解0 (0)5 (1) 部分缓解部分缓解35 (10)92 (26)Bev+Cis+Gem(AVAIL)结果结果Cis/Gem安慰剂安慰剂Cis/GemBev 7.5mg/kgCis/GemBev 15mg/kgRR(%)2034(p8 weeks (%) 37 (45)29 (34) Part A: efficacy results ZD6474 Plus Docetaxel vs Docetaxel as 2nd-Line Treatment for NSCLCPlacebo + Docetaxel(n

75、=41)ZD6474 100 mg + Docetaxel(n=42)ZD6474 300 mg + Docetaxel(n=44)PFS (wks)Objective response (%) 125 (12)1911 (26)178 (18)Disease control6 weeks (%)23 (56)35 (83) 28 (64) Patients who died (%)16 (39)17 (40)21 (48)Randomized phase: secondary endpointsHeymach J. Presented at WCLC 2005.胰岛素样生长因子受体抑制剂抗体

76、胰岛素样生长因子受体抑制剂抗体CP-751871+紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂 鳞癌有效率鳞癌有效率71%The IGF-1R Signaling PathwayIGF-1RPPPPShcGrb2IRSsCell Growth, Proliferation, Survival, Transformation, Metastasis, AngiogenesisPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENRAFMEKERKRAS-GTPElk-1Akt/PKBmTORelF-4ERibosomal SynthesismRNA Translation4E-BP1S6K1SOSRAS-GDPGTPPSH

77、P-2SHP-2PI3-KTKI重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素endostatin HY16内皮抑素内皮抑素Endostatin的发现的发现l内皮抑素内皮抑素 ES ES 最初是从鼠的成血最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的到的一种在动物体内天然存在的蛋白。蛋白。l内皮抑素内皮抑素 ES ES 是由细胞外基质成是由细胞外基质成分胶原分胶原 的羧基末端水解而的羧基末端水解而来，含有来，含有184184个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量为为20 KD20 KD。l试验研究发现内皮抑素试验研究发现内皮抑素 ES ES 具有具有强

78、烈抑制血管生成的作用。强烈抑制血管生成的作用。总总 结结 l恩度与化疗联合是安全、有效的晚期恩度与化疗联合是安全、有效的晚期NSCLC治疗方案治疗方案l显著延长显著延长TTP、中位生存期、中位生存期、1年存活率年存活率应用前景展望应用前景展望l 恩度已被推荐为恩度已被推荐为 NCCNNCCN 肺癌临肺癌临 床实践指南中国版床实践指南中国版(2006(2006年版年版) ) 非小细胞肺癌一线治疗方案非小细胞肺癌一线治疗方案靶向治疗热点靶向治疗热点标准化疗标准化疗+ +吉非替尼或厄罗替尼吉非替尼或厄罗替尼(-)(-)l 未见到与标准化疗联合的统计学差异未见到与标准化疗联合的统计学差异l 不良反应增

79、多不良反应增多化疗与靶向药物序贯在探索之中化疗与靶向药物序贯在探索之中(二二)多西他赛诱导细胞停滞在多西他赛诱导细胞停滞在M M期并凋亡，并期并凋亡，并被被TarcevaTarceva的细胞毒作用增强的细胞毒作用增强凋亡凋亡TarcevaTarceva诱导细胞停滞在诱导细胞停滞在G G1 1期期, , 从从而阻断多西他赛对而阻断多西他赛对M M期细胞的活性期细胞的活性Tarceva 多西他赛多西他赛Docetaxel TarcevaG1MSG2细胞周期细胞周期凋亡凋亡G1MSG2细胞周期细胞周期凋亡凋亡多西他赛序贯厄洛替尼：有效模式多西他赛序贯厄洛替尼：有效模式Gumerlock, UC Da

80、vis血管生成抑制剂联合标准化疗血管生成抑制剂联合标准化疗(三三)NSCLCNSCLC一线治疗获益一线治疗获益FDAFDA已批准为非鳞型已批准为非鳞型NSCLCNSCLC一线方案一线方案疗前必排除疗前必排除脑转移脑转移PS2出血倾向出血倾向严重心、脑血管疾病严重心、脑血管疾病肿瘤侵犯大血管肿瘤侵犯大血管70岁老年人岁老年人血管抑制剂血管抑制剂+EGFR-TKI贝贝伐单抗伐单抗/厄罗替尼、贝伐单抗厄罗替尼、贝伐单抗/化疗化疗二线治疗非鳞二线治疗非鳞NSCLC(120例例)RR(%)DCR1年存活率年存活率贝贝伐单抗伐单抗/ /厄罗替尼厄罗替尼185157%贝伐单抗贝伐单抗/ /化疗化疗12525

81、0%单化疗单化疗121233%Herbst Rs.Jco 25(30):4743Tarceva+Avastin治疗前治疗前CT(2005-5-30)胸膜下结节胸膜下结节2.52.0cm多发胸膜下结节多发胸膜下结节2.02.0cm胸水胸水右胸水团块右胸水团块 5.05.0cm胸膜下结节胸膜下结节2.52.0cmTarceva+Avastin治疗后治疗后1个月个月CT(2005-7-5)胸膜下结节基本消失胸膜下结节基本消失多发胸膜下结节基本消失多发胸膜下结节基本消失胸水减少胸水减少少许胸水，团块消失少许胸水，团块消失胸膜下结节胸膜下结节0.80.3cm吉非替尼、厄罗替尼是否可作吉非替尼、厄罗替尼是

82、否可作 NSCLC一线治疗？一线治疗？(五五)在亚洲正在进行的一线试验在亚洲正在进行的一线试验: : IPASSARM B ARM A SUBSEQUENT TREATMENT ACCORDING TO INVESTIGATOR DISCRETION RANDOMISATION Gefitinib 250mg per day Carboplatin / paclitaxel doublet chemotherapy for a maximum of 6 cycles SCREENING Carboplatin / paclitaxel Doublet chemotherapy for a ma

83、ximum of 6 cycles OBJECTIVE DISEASE PROGRESSION Discontinuation from first line study treatment TTP维持治疗？维持治疗？( (六六) )NOR%Irinotecan13221Docetaxel33525Paclitaxel40324Vinorelbine16521Gemcitabine5352290年代出现的新药在一线年代出现的新药在一线治疗治疗NSCLC的有效率的有效率中位有效率中位有效率22%(21-25%)二线治疗的选择二线治疗的选择 (七七)一线治疗失败病人一线治疗失败病人女性女性+ +腺

84、癌腺癌+ +不吸烟不吸烟ChemotherapyyesPD其他的病人其他的病人AlimtaEGFR TKI“Clinical Study”治疗前评价治疗前评价DOCPD“Clinical Study”EGFR TKIPDPDPDEGFR-TKI个体化选择个体化选择 (八八)个体化治疗：晚期肺癌治疗的最高境界个体化治疗：晚期肺癌治疗的最高境界Potential biomarkers for EGFR TKIsEGFR protein overexpression by IHCEGFR gene polysomy by FISHEGFR gene mutation by PCR and seque

85、ncingISEL and BR.21: survival according to EGFR IHC statusTime (months)0.00.20.40.60.81.00 2 4 6 8 10 12 14 16Gefitinib Placebo Time (months)0.00.20.40.60.81.00 2 4 6 8 10 12 14 16ISEL IHC +veISEL IHC -veGefitinibPlacebo Cox: p=0.13HR=0.77 (0.56, 1.08)Cox: p=0.14HR=1.57 (0.86, 2.87)Interaction p=0.0

86、5Survival probabilitySurvival probability0618122430Time (months)0.00.20.40.60.81.0Erlotinib (n=117) Placebo (n=68) Log-rank: p=0.02HR=0.68 (0.49, 0.94)BR.21 IHC +veBR.21 IHC -ve0.00.20.40.60.81.00618122430Time (months)Erlotinib (n=93) Placebo (n=48) Log-rank: p=0.70HR=0.93 (0.63, 1.36)Interaction p=

87、0.25Survival probabilitySurvival probabilityEGFR IHC: tumours showing membranous staining* in 10% of tumour cellsIncomplete membrane and cytoplasmic stainingComplete membrane staining*of any intensityTsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133-44ISEL and BR.21: response according to EGFR FISH statusR

88、esponse rate (%)p valueFISH +veFISH -veErlotinib120(5/25)2.4(1/41)0.03Gefitinib216.4(11/67)3.2(5/155)NRNR = not reported1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133-442Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5034-42ISEL and BR.21: survival according to EGFR FISH statusInteraction p=0.045ISEL FISH +ve

89、Cox: p=0.07HR=0.61 (0.36, 1.04)0.00.20.40.60.81.00481216GefitinibPlaceboTime (months)Survival probabilityISEL FISH -veCox: p=0.42 HR=1.16 (0.81, 1.64)0.00.20.40.60.81.00481216Gefitinib Placebo Time (months)Survival probabilityTime (months)Log-rank: p=0.008HR=0.44 (0.23, 0.82)BR21 FISH +ve0.00.20.40.

90、60.81.00612183024Erlotinib (n=32) Placebo (n=24) Log-rank: p=0.59HR=0.85 (0.48, 1.51)BR21 FISH -veTime (months)0.00.20.40.60.81.00612183024Erlotinib (n=45) Placebo (n=24) Interaction p=0.10EGFR FISH scoring categories(Cappuzzo et al.)DisomyHigh polysomyTrisomyGene amplificationCappuzzo F, et al. J N

91、atl Cancer InstI 2005;97:64355ISEL and BR.21: response according to EGFR TK mutation status (updated results)Response rate (%)p valueMutation +ve *Mutation -veErlotinib1,230.0(3/10)7.5(8/106)0.05Gefitinib337.5(6/16)2.6(3/116)NRNR = not recorded*For Erlotinib, this includes only exon 19 deletions and

92、 L858R1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133-44 2Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2006;354:527-83Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5034-42Paez JG, et al. Science 2004;304:1497-500EGFR TK mutationsThree major types of mutationmissense mutation in exons 18 and 21G719A (4%)L858R (38%)deletions

93、in exon 19E746A750 (45%) 研究研究EGFR基因基因 ( (北京协和医院呼吸内科北京协和医院呼吸内科)EGFREGFR基因突变可预测基因突变可预测TKITKI疗效疗效TKITKI治疗过程中出现继发耐药治疗过程中出现继发耐药晚期肺癌患者组织学材料获得不易晚期肺癌患者组织学材料获得不易病理不易进行随访病理不易进行随访血液中游离血液中游离DNADNA与原发肿瘤的基因组与原发肿瘤的基因组 DNA DNA具有相同的遗传变异具有相同的遗传变异 肺癌患者血中肺癌患者血中DNADNA含量显著升高含量显著升高研究目的研究目的可行性研究可行性研究DxS EGFR 29 Mutation Ki

94、t检测肺癌检测肺癌 患者血清游离患者血清游离DNA EGFR基因突变基因突变EGFR基因突变的分布基因突变的分布评估评估EGFR基因突变与基因突变与TKI疗效及预后关系疗效及预后关系方方 法法Qiamp Blood Mini Kit 提取高浓度血清游离提取高浓度血清游离DNA样本样本DxS EGFR 29 Mutation Test kit RT-PCR法测定法测定EGFR基因点突变基因点突变DxS Q-PCR KitDetection of Known mutationDetection of Low levelMutations (50%)Detection of Very low lev

95、elMutations (5%)Protocol TimeDxS Q-PCR+ 6 hours血清游离血清游离DNA检测检测EGFR基因突变基因突变其中，肺癌组有双阳性者其中，肺癌组有双阳性者L858R/T790M 5例、例、19del/T790M 2例例 良性疾病组突变分别为良性疾病组突变分别为1例例G719X、1例例Insertions疾病疾病类型型突突变率率P P值肺癌肺癌87/150 (58.0%)87/150 (58.0%)P0.001P0.001良性疾病良性疾病 2/20 (10.0%)2/20 (10.0%)N=170例例肺癌患者血清游离肺癌患者血清游离DNA检测检测EGFR基因

96、点突变阳性率基因点突变阳性率 突突变类型型阳性突阳性突变（% %）合计突变（合计突变（% %）敏感突敏感突变Deletions10 (6.7)49 (32.7%)L858R14 (9.3)L861Q5 (3.3)G719X20 (13.3)耐耐药突突变T790M24 (16.0)38 (25.3%)Insertions5 (3.3)S768I9 (6.0)总计2929种突种突变878758.0%58.0%N=150例例EGFR基因突变与病理类型基因突变与病理类型病理病理类型型例数例数敏感突敏感突变(%)(%)耐耐药突突变(%)(%)P P值腺癌腺癌14049 (35.0%)36 (25.7%)

97、P0.001*细支气管肺泡癌支气管肺泡癌2014 (70.0%)*3 (15.0%)其他腺癌其他腺癌12035 (29.2%)33 (27.5%)鳞癌癌100 (0%)2 (20.0%)P0.05N=150例例其中，肺鳞癌患者突变分别为其中，肺鳞癌患者突变分别为1例例T790M、1例例S768ITKI 疗效与肺腺癌疗效与肺腺癌EGFR突变总观突变总观TKITKI疗效效例数例数整体突整体突变(%)(%)敏感突敏感突变(%)(%)耐耐药突突变(%)(%)P P值有效6847 (69.1)39 (57.4)15 (22.0)有效后PDPD1811 (61.1)7 (38.9)11* (61.1)无效

98、353 (8.6)1 (2.8)2 (5.7)0.01N=121例例TKI疗效疗效 vs 肺腺癌肺腺癌EGFR突变详情突变详情疗效疗效 分层分层总例总例数数敏感敏感突变突变(%)(%)DelL858RG719XL861Q耐药耐药突变突变(%(%) )T790MS768IInser有效有效* *6839(57.4)8(11.8)9(13.2)17(25.0)5(7.4)15(22.0)9(13.2)4(5.9)2(2.9)有效后有效后PDPD187(38.8)2+(11.1)5+(27.7)0(0)0(0)11(61.1)11(61.1)0(0)0(0)无效无效351(2.8)0(0)0(0)1

99、(2.8)0(0)2(5.7)2(5.7)0(0)0(0)P0.05*应用易瑞沙过程中，临床显示仍获益N=121例例突变群体突变群体 vs TKI疗效疗效突突变分分层（）（）总计有效有效有效后有效后PDPD无效无效未用未用敏感突敏感突变4939(79.6)(7)*(14.3)1(1.9)2(4.1)Deletions108(80.0)2(20.0)0(0)0(0)L858R149(64.3)5(35.7)0(0)0(0)L861Q55(100)0(0)0(0)0(0)G719X2017(85)0(0)1(5)2(10)耐耐药突突变3615(41.7)11(30.6)2(5.6)8(22.2)T

100、790M239(39.1)11(47.8)2(8.7)1(4.3)S768I84(50)0(0)0(0)4(50)Inser52(40)0(0)0(0)3(60)*7例为双突变例为双突变突变人群突变人群 N=78例例 *结结 论论血清游离血清游离DNA检测检测EGFR基因点突变基因点突变取材方便取材方便 方法灵敏方法灵敏 可重复性好可重复性好 检测结果与既往组织学测序结果高度一致检测结果与既往组织学测序结果高度一致与临床与临床EGFR-TKIs疗效符合疗效符合EGFR基因突变可能与长期预后有关基因突变可能与长期预后有关l 临床获益（生存获益）临床获益（生存获益）易瑞沙疗效、病理类型、吸烟状况易

101、瑞沙疗效、病理类型、吸烟状况 PSPS评分、性别可影响患者生存期评分、性别可影响患者生存期多因素分析显示易瑞沙疗效和多因素分析显示易瑞沙疗效和 PSPS状态是独立的预测因子状态是独立的预测因子中国中国NSCLC易瑞沙治疗预测因素易瑞沙治疗预测因素(257(257例例) )小小 结结l EGFR-TK1作为二线治疗作为二线治疗NSCLC疗效疗效 等同标准化疗等同标准化疗l EGFR-TK1/化疗化疗 不能显示增效结果不能显示增效结果l 抗血管生成靶点药物抗血管生成靶点药物/化疗或厄罗替尼可化疗或厄罗替尼可 产生协同效果、疗效增加、生存期延长产生协同效果、疗效增加、生存期延长 紫杉醇紫杉醇+ +卡铂卡铂+ +贝伐单抗贝伐单抗已被已被FDA批为一线方案批为一线方案l EGFR-TK1 EGFR-TK1有可能作为一线药物有可能作为一线药物, ,维持及序贯治疗维持及序贯治疗l 预测靶向治疗的疗效有待研究，方法创新预测靶向治疗的疗效有待研究，方法创新 肿瘤病人的肿瘤病人的EGFREGFR敏感基因、敏感基因、 耐药基因监测应进一步探索耐药基因监测应进一步探索 第一代第一代TKISTKIS治疗失败后治疗失败后 怎么办？化疗？第二代怎么办？化疗？第二代TKISTKIS