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1、实验设计实验设计 实验设计最新医学研究的分类医学研究的分类研究中国儿童生长发育情况研究中国儿童生长发育情况研究当今广州市居民的医疗消费状况研究当今广州市居民的医疗消费状况加人工牛黄治疗乙型脑炎效果加人工牛黄治疗乙型脑炎效果研究空气中研究空气中NO浓度和车流量的关系浓度和车流量的关系研究吸烟与肺癌的关系研究吸烟与肺癌的关系四个季节人体肾上腺皮质四个季节人体肾上腺皮质3-HSD活性活性三种降压药疗效的比较三种降压药疗效的比较三种方剂治疗胃溃疡的效果三种方剂治疗胃溃疡的效果实验设计最新医学研究的分类医学研究的分类l调查研究调查研究（survey），又称观察性研究：），又称观察性研究：研究因素是客观存
2、在的，不能人为的施加处理因素；研究因素是客观存在的，不能人为的施加处理因素；不能对人群进行随机分组来平衡混杂因素。不能对人群进行随机分组来平衡混杂因素。l实验研究实验研究（experiment），又称干预性研究：），又称干预性研究：需要人为地施加处理因素；需要人为地施加处理因素；可以通过对研究对象随机分组的方法来平衡混杂因素。可以通过对研究对象随机分组的方法来平衡混杂因素。实验设计最新医学研究的步骤医学研究的步骤研究设计收集资料，整理资料分析资料结论表达专业设计专业设计统计设计统计设计实验设计最新为什么要进行为什么要进行研究设计研究设计？l医学研究医学研究 盖一座大厦盖一座大厦l设计设计 图纸
3、图纸l设计的工作量和经费占总试验设计的工作量和经费占总试验5%. 投入投入l一项好的科研设计一项好的科研设计,预示该项研究已至少完成预示该项研究已至少完成75% 。 产出产出 实验设计最新l某医师观察元参钩藤汤降血压的效果，对80名高血压病患者进行试验，患者连服半月汤剂后查体，平均血压下降了2.8KPa，因此认为元参钩藤汤有降压作用。l观察哌库溴铵不同剂量的肌松效应，研究者选择了20例择期手术患者，随机分为两组，第一组注射0.05mg/kg，第二组注射0.075mg/kg，记录起效时间。为什么要进行研究设计？为什么要进行研究设计？实验设计最新实验设计实验设计l实验设计的基本要素实验设计的基本要
4、素l实验设计的基本原则实验设计的基本原则l常用实验设计方法常用实验设计方法l样本含量估计样本含量估计实验设计最新实验设计的基本要素l用两种药物治疗高血压病人，观察比较两组病人血压的下降情况。处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应降压药降压药高血压病人高血压病人血压值下降血压值下降非处理因素非处理因素实验设计最新实验设计的基本要素实验设计三要素： l受试对象(object)l处理因素(treatment)l实验效应(experimental effect)实验设计最新实验设计的基本要素 受试对象受试对象 受试对象或称研究对象是处理因素作用的客体，是根据研究目的确定的研究总体。 研究目的
5、不同, 医学研究的对象可以是人、动物和植物，也可以是某个器官、细胞和血清等生物材料。实验设计最新实验设计的基本要素按试验对象，实验可以分为三类：l动物实验(animal experiment), 其受试对象为动物；l临床试验(clinical trial), 其受试对象通常为患者；l现场试验(field trial), 其受试对象通常为正常人群。实验设计最新实验设计的基本要素l受试对象作严格的规定，以保证其同质性同质性( (homogeneity) )和代表性和代表性 同质性：同质性：动物的种类、品系、年龄、性别、体重、窝别和营养状况等。人群的性别、年龄、民族、职业、文化程度和经济状况、病情和
6、病程等。 代表性：代表性：随机抽样随机抽样实验设计最新实验设计的基本要素l受试对象应满足两个基本条件：一是对处理因素敏感敏感；二是反应必须稳定稳定。 l选择受试对象应明确其纳入标准纳入标准(inclusion criteria)和排除标准排除标准(exclusion criteria)。实验设计最新实验设计的基本要素处理因素处理因素l处理因素：处理因素：又称受试因素，根据研究目确定的欲施加或欲观察的、并能引起受试对象直接或间接效应的因素，简称处理或因素(factor)。是根据研究目的确定的主要因素，处理因素在整个实验中应始终要保持不变 l非处理因素非处理因素：与处理因素可能同时存在的能使受试对
7、象产生效应的非研究因素。非处理因素干扰效应与所研究因素间关系的观察与分析，常常又称混杂因素(confounder)。 实验设计最新实验设计的基本要素l处理因素种类：生物性、化学性、物理性生物性、化学性、物理性l处理因素水平：每个因素在数量上或强度上可有不同。 单因素因素单水平水平：研究某药物对原发性高血压患者的降压作用； 单因素多水平因素多水平：研究某药不同剂量的降血糖作用； 多因素多因素单水平水平：比较不同药物或不同疗法对某病的治疗效果； 多因素多水平多因素多水平：临床上探索某肿瘤的联合化疗方案等。 实验设计最新实验设计的基本要素 实验效应实验效应 实验效应是处理因素作用于受试对象的反应(r
8、esponse)和结局(outcome)，它通过观察指标(统计学常将指标称为变量)来体现。 观察指标应具有客观性、精确性、特异性和灵敏性。 实验设计最新实验设计的基本要素l客观性：客观性：客观指标则是借助测量仪器和检验等手段来反映的观察结果，客观指标具有较好的真实性和可靠性。 主观指标是受试对象的主观感觉、记忆、陈述或实验者的主观判断结果。主观指标具有随意性和偶然性。实验设计最新实验设计的基本要素l精确性精确性：包括准确度(accuracy)和精密度(precision)两层含义。 准确度指观察值与真值的接近程度，主要受系统误差的影响； 精密度指重复观察时，观察值与其均数的接近程度，其差值属于
9、随机误差。实验设计最新实验设计的基本要素l特异性和灵敏性：特异性和灵敏性：某指标的特异度(specificity)反映其鉴别真阴性的能力，灵敏度（sensitivity）则反映其检出真阳性的能力。特异度高的指标不易受混杂因素的干扰；灵敏度高的指标能将处理因素的效应更好地显示出来。 实验设计最新实验设计的基本要素l4)4)指标的盲法观察指标的盲法观察： 为消除或最大限度地减少主观偏性，在设计时常采用盲法(blind method)。 单盲法单盲法( (single blind method) )：受试对象不知道自己分在哪一组； 双盲法双盲法( (double blind method) )：受试
10、对象和实验执行者均不知道受试对象分在哪一组 三盲法三盲法( (triple blind method) )：受试对象、实验执行者和统计分析人员三者均不知道受试对象分在哪一组实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则实验设计的基本原则实验设计的基本原则l对照对照(control)l随机化随机化(randomization)l重复重复(replication) 实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则对照原则对照原则l目的： 显露处理因素的效应； 控制混杂因素和偏倚； 判断不良反应。实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l对照的形式：(1)安慰剂对照(placebo con
11、trol)(2)空白对照(blank control) (3)实验对照(experimental control) (4)自身对照(self control) (5)标准对照(standard control) 实验设计最新l安慰剂对照（placebo control) 其外观与试验药物一致，它不含试验药物的有效成分，不能为受试对象所识别。l目的：克服研究者、受试对象、评价者等由于心理因素所形成的偏倚；还可消除疾病自然进程的影响，分离出由于试验药物所引起的真正反应，从而直接度量试验药物和安慰剂之间的不同。实验设计的基本原则实验设计的基本原则实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l空白
12、对照(blank control) 对照组不施加任何处理因素。例如，观察某种疫苗预防肾综合征出血热的效果，选择人口数量和构成、发病水平、地理环境、主要宿主鼠类基本相似的两个疫区，一个作为试验区，在人群中接种疫苗，另一个作为对照区，不施加任何干预措施，处理因素完全空白。这种对照只有在处理因素很强，非处理因素很弱的情况下才能使用。在临床试验中，一般不用空白对照。实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l实验对照(experimental control) 对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。如观察赖氨酸对儿童发育的影响，实验组儿童课间加食含赖氨酸的面包，对照组儿童课间加食不含赖氨酸的
13、面包。处理因素是赖氨酸，非处理因素的面包量两组是相同的。实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l标准对照(standard control) 不设立专门的对照组，而是用现有标准值或正常值做对照。在临床试验中常以某疗法为标准对照组，这种对照应注意标准组必须是代表当时水平的疗法，切不可用降低标准组的方法使实验效应提高。但实验研究一般不用标准对照，因为实验条件不一致，常常影响对比效果。 实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l自身对照(self control) 对照与实验在同一受试者身上进行，如用药前后作为对比。一般情况下还要求设立平行对照组。实验设计最新实验设计的基本原则实验
14、设计的基本原则l相互对照 这种对照不设立对照组，而是两个或几个试验组相互对照。例如用莫雷西嗪治疗冠心病、高血压、心肌病和失调症引起的室性早搏时，设立冠心病组、高血压组、心肌病组和失调症组四个治疗组，相互比较它们的疗效。实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l随机化原则随机化原则 随机化是使每个受试对象都有同等的机会被抽取或分到不同的实验组和对照组，分组的结果不受人为因素的干扰和影响。 实验设计中必须贯彻随机化原则，因为在实验过程中许多非处理因素在设计时研究者并不完全知道，必须采用随机化的办法抵消这些干扰因素的影响。 实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l随机化形式(1)随
15、机抽样 保证样本的代表性 (2)随机分组保证非处理因素在对比组间均衡可比(3)实验顺序随机 实验顺序的影响达到均衡实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l完全随机化完全随机化 直接对受试对象进行随机化分组，但直接对受试对象进行随机化分组，但分组后各组受试对象的例数不一定相同。分组后各组受试对象的例数不一定相同。(1)(1)编编号号 将将n n个个受受试试对对象象编编号号，动动物物可可按按体体重重大大小小，患患者可按就诊顺序。者可按就诊顺序。(2)(2)取取随随机机数数 可可从从随随机机数数字字表表或或计计算算器器或或计计算算机机获获得得。每每个个受受试试对对象象获获得得的的随随机机数
16、数可可是是一一位位数数，也也可可是是两两位位数或三位数，一般要求与数或三位数，一般要求与n n的位数相同。的位数相同。 (3) (3)确定组别确定组别 根据受试对象获得的随机数决定受试根据受试对象获得的随机数决定受试对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分对象在哪一组。分两组可按随机数的奇偶；分k k组可组可按随机数除以按随机数除以k k后的余数进行分组。后的余数进行分组。 实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则例8-1 试将同性别、体重相近的30只动物分到A、B、C三组。 编号123456789101112131415随机数88565327593335726747773455457
17、0除3取余122020201221101分组BCCACACABCCBBAB编号161718192021222324252627282930随机数081827389016958670750972958429除3取余200201221000202分组CAACABCCBAAACAC30只动物完全随机分组的结果只动物完全随机分组的结果实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l分层随机化分层随机化 先对可能影响实验过程和结果的混杂因素进行分先对可能影响实验过程和结果的混杂因素进行分层，然后在每一层内进行完全随机化，即进行分层，然后在每一层内进行完全随机化，即进行分层随机化。配对随机化和区组随机化
18、可看成是分层随机化。配对随机化和区组随机化可看成是分层随机化的实际应用。层随机化的实际应用。实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则分层随机化步骤：(1)编号排序 将每层的受试对象编号排序，如体重从轻到重，时间由前至后等。(2)取随机数 从随机数字表或计算器或计算机获得。每个受试对象可取两位数。 (3)确定组别 根据每层受试对象获得的随机数的大小顺序决定受试对象在哪一组。对每个处理也可规定顺序，如处理A, B, C, 分别对应于序号1, 2, 3, 。实验设计最新l例8-2 为比较四种抗癌药物（A,B,C,D）的疗效，将小白鼠体重作为分层或区组因素，试分配处理。分层随机数随机数序号随机
19、排列结果鼠1鼠2鼠3鼠4鼠1鼠2鼠3鼠4鼠1鼠2鼠3鼠41814677614132DACB2083974002341BCDA3992472484132DACBb337215992314BCAD小白鼠区组随机化的结果小白鼠区组随机化的结果实验设计的基本原则实验设计的基本原则实验设计最新实验设计的基本原则实验设计的基本原则l重复原则重复原则 重复是指在相相同同实实验验条条件件下下进行多次研究或多次观察。重复最主要的作用是估估计计实实验验误误差差，另一作用是降低实验误差。 重复的情形： (1)整个实验的重复（2）用多个受试对象进行重复 有足够的样本含量(sample size)，（3）同一受试对象的
20、重复观察 实验设计最新常用的实验设计方案完全随机设计完全随机设计配对设计配对设计随机区组设计随机区组设计交叉设计交叉设计析因设计析因设计 实验设计最新常用的实验设计方案l完全随机设计（completely randomized design） 又称简单随机分组设计(simple randomized design),是最为常用的考察单因素两水平或多水平的实验设计方法。包括平衡设计（各组样本含量相等），和非平衡设计（各组样本含量不等）。研究总体研究总体受试对象受试对象对照组对照组试验组试验组纳入纳入标准标准排除排除标准标准随机化随机化实验设计最新两独立样本两独立样本(A)受试对象受试对象随机分组
21、随机分组样本样本1样本样本2A 完全随机完全随机分组得到两独立样本分组得到两独立样本甲药甲药乙药乙药实验设计最新两独立样本两独立样本(B)样本样本1总体总体1样本样本2总体总体2B 从两总体中随机抽样得到两独立样本从两总体中随机抽样得到两独立样本 随机抽样随机抽样实验设计最新两独立样本两独立样本(C)总体总体样本样本样本样本2样本样本1按某属性分类按某属性分类 C 按某一两分类的属性分组得到两独立样本按某一两分类的属性分组得到两独立样本实验设计最新l优点：设计简单，易于实施，出现缺失数据时仍可进行统计分析。l缺点：小样本时，可能均衡性较差，抽样误差大。常用的实验设计方案实验设计最新常用的实验设
22、计方案l配对设计配对设计（paired design） 是将受试对象按一定条件一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到不同处理组。l一定条件？-可能影响实验结果的混杂因素动物实验：种属、窝别、性别、体重等临床试验：病情轻重、性别、年龄、职业等实验设计最新l配对设计主要有以下形式：（1）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子（含同一个体的两对器官或组织），分别接受两种不同的处理。（2）同一受试对象（人或标本）分别接受两种不同的处理。（3）前后配对，即同一受试对象接受一种处理的前后。实验设计最新配对设计配对设计(A)甲药甲药乙药乙药A 受试对象按受试对象按某些特征某些特征配对，两对象随
23、机接受两种处理配对，两对象随机接受两种处理实验设计最新配对设计配对设计(B)方法甲方法甲方法乙方法乙B 一份样品，一分为二，随机接受两种处理一份样品，一分为二，随机接受两种处理实验设计最新治疗前治疗前治疗后治疗后治疗配对设计配对设计(C)C 受试对象处理前后比较受试对象处理前后比较实验设计最新常用的实验设计方案l优点：抽样误差较小，实验效率较高、所需样本含量也较小l缺点：当配对条件未能严格控制造成配对失败或配对欠佳时，反而会降低效率。实验设计最新l随机区组设计随机区组设计（randomized block design） 亦称配伍组设计，是配对试验的扩大。该设计是将受试对象先按配比条件（如动物
24、的性别、体重，病人的病情、性别、年龄等非实验因素）配成b个配伍组，每个配伍组有k个受试对象，再按随机化原则分别将各配伍组中的受试对象、分配到各个处理组。常用的实验设计方案实验设计最新优点：优点：l该类设计是按配比条件将受试对象配成对子或该类设计是按配比条件将受试对象配成对子或配伍组，从而排除了诸多非处理因素对实验的配伍组，从而排除了诸多非处理因素对实验的影响，保证了各组间的可比性，减少了抽样误影响，保证了各组间的可比性，减少了抽样误差；差；l 该类设计增加了区组信息，可以减少样本含该类设计增加了区组信息，可以减少样本含量，提高统计效率。量，提高统计效率。常用的实验设计方案实验设计最新常用的实验
25、设计方案缺点：缺点：l由于受配对或配伍条件的限制，有时难以将受由于受配对或配伍条件的限制，有时难以将受试对象配成对子或配伍组，从而损失部分受试试对象配成对子或配伍组，从而损失部分受试对象的信息；对象的信息；l即使区组内有一个受试对象发生意外，也会使即使区组内有一个受试对象发生意外，也会使统计分析较麻烦；统计分析较麻烦；l自身配对时，自身配对时，2种处理施加于受试对象的顺序种处理施加于受试对象的顺序效应会混杂在实验效应中。要避免这一情况，效应会混杂在实验效应中。要避免这一情况，可采用交叉设计。可采用交叉设计。实验设计最新样本含量的估计l样本含量估计的意义样本含量估计的意义 样本含量估计充分反映了
26、“重复”的基本原则，过小过大都有其弊端。l样本含量过小，所得指标不稳定，用以推断总体的精密度和准确度差；检验的功效低，应有的差别不能显示出来，难以获得正确的研究结果，结论也缺乏充分的依据。l样本含量过大，会增加实际工作的困难，浪费人力、物力和时间。可能引入更多的混杂因素，从而影响数据的质量。实验设计最新样本含量的估计 l影响样本含量估计的因素影响样本含量估计的因素第一类错误的概率 越小所需样本含量愈多第二类错误概率或检验功效1 检验功效愈大，第二类错误的概率愈小，所需样本含量愈多。 实验设计最新样本含量的估计 l影响样本含量估计的因素影响样本含量估计的因素容许误差或两总体参数的差值 容许误差愈
27、大，所需样本含量愈小。总体标准差或总体概率 反映资料的变异度。愈大，所需样本含量自然愈多。总体概率越近于0.50，则所需样本含量愈多。 实验设计最新样本含量的估计l样本含量估计的方法样本含量估计的方法 查表法：查有关样本含量表， 计算法：根据假设检验的公式反推。实验设计最新样本含量的估计(1)单样本均数检验或均数的配对检验 实验设计最新样本含量的估计(2)两样本均数检验 Q1和和 Q2为样本比例，为样本比例，Q1=n1/N，Q2=n2/N，N=n1+n2，因而，因而n1=Q1N，n2=Q2N，Q1+Q2=1，若，若n1=n2，则，则Q1=Q2=0.5实验设计最新样本含量的估计(3)单样本频率检验 实验设计最新样本含量的估计（4）配对两分类资料的）配对两分类资料的2检验检验实验设计最新样本含量的估计（5）两样本频率检验实验设计最新临床试验设计临床试验设计自学内容实验设计最新
