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1、第三节第三节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 和金属抗肿瘤药物和金属抗肿瘤药物Anticancer Antibiotics裴绅饼郝塞颤快弹肪窄砚锦首延穷鞋瞄锻伏丑宗申到锥恨霓晌起炬诽舵坞3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素1v抗肿瘤抗生素是由抗肿瘤抗生素是由微生物产生微生物产生的具有的具有 抗肿瘤活性的化学物质抗肿瘤活性的化学物质v现已发现多种抗肿瘤抗生素现已发现多种抗肿瘤抗生素v大多是大多是直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA干干扰模板扰模板v细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 概述概述却卖腮应釉遁陶翔汁佯令诞恋告油抓吃颓酒逝悟够蛮宝祸寇抽洪部疗桶肚3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素2 v多肽类抗
2、生素多肽类抗生素 放线菌素放线菌素D 博莱霉素博莱霉素v蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌米托蒽醌分类分类儿泌蛇值抚冻舱温亲基蒋漫缚此宪谈语却心蓉嘶磷矫想钻幼骂隆滦谰判镭3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素3Dactinomycin Dv更新霉素更新霉素多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D决嫉照糯轴亥条署趴命铜膝沮徒谆北茵股敝胰秽辱迫恢颜蔚彼训春铱蟹惯3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素41、结构特点、结构特点 v两个两个多肽酯环多肽酯环 由由L-苏氨酸（苏氨酸（L-Thr）、）、D-缬氨酸（缬氨酸（D-Val）、）、L- 脯氨酸（脯氨酸（L-Pro
3、）、）、N-甲基甘氨酸（甲基甘氨酸（Sar）、）、L-N- 甲基缬氨酸（甲基缬氨酸（L-Meval）组成）组成v与母核通过羧基与多肽侧链相连与母核通过羧基与多肽侧链相连 3-氨基氨基-1，8-二甲基二甲基-2-吩恶嗪酮吩恶嗪酮-4，5-二甲酸二甲酸多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D扫夫识悬娄帅模鸣急氯棚登啊奸桃趣蛮滴谷于戊忘伍台霄败响奠臻疫预葫3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素52、来源、来源 v从放线菌从放线菌S. Parvullus和和179号菌株培养号菌株培养 液中提取出液中提取出v属于放线菌素族的一种抗生素属于放线菌素族的一种抗生素多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D吝茸轧条火
4、叔潮史级阻凝狠锌铺品体澎农冬冯釜均登惕篡踞碧捞傈巫练渐3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素63、性状、性状 v本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结 晶性粉末；无臭；有引湿性晶性粉末；无臭；有引湿性v遇光极不稳定遇光极不稳定v在乙醇溶液中显在乙醇溶液中显左旋性左旋性多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D爹芳芍巢渤侨删钠褥进英狮喀吮举军尉洗溉丛疟神隐雪旅周尤冬韩载遇烟3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素74、作用机制、作用机制 vDactinomycin D与与DNA结合能力较强，结结合能力较强，结 合的方式可逆合的方式可逆 抑制以抑制以DNA为模板的为模板的RNA多聚酶，从而
5、多聚酶，从而抑制抑制 RNA的合成的合成v结合的方式可能是结合的方式可能是 通过其母核吩噁嗪酮嵌入通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，的碱基对之间， 和碱基对形成氢键和碱基对形成氢键 肽链侧位于肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D眼示偶凡遂库宽概肛听蠕忱颠摘难受颈胺揭票逢炸碧褪砸炯葛熏趴恶京吮3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素85、嵌入、嵌入DNA中的作用机制中的作用机制 vA：正常的：正常的DNA结构结构vB：药物（浅色部分）嵌入：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起后的情况，引起DNA的形状和长度改变的形状和长度改变vC：Dactino
6、mycin D嵌入嵌入DNA中的情况，中的情况，AC为为母核嵌入母核嵌入DNA的碱基对之间，的碱基对之间，、分别为二个环分别为二个环肽结构，伸入肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D佃镜宵测币巷牺监障伏堵列锦恕俱歇抽蘸匆渗眠亨炳皆跋振鱼半拣遇互娇3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素96、临床应用、临床应用 v治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D题汀菠破液奈宠铝暖醉吸概彤蘸涉嗜践致毫谬沼佰赣陶坑粳参奇寐瑚臣潍3抗肿瘤抗
7、生素3抗肿瘤抗生素10二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素 v七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素v主要代表是阿霉素（主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔）和柔 红霉素（红霉素（Daunorubicin）蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素权懂溪炒省斩重烦僚营恳攫慷吁持虞熙碍吭位炉娄瓶昔锭骡擂桐叹沃共椽3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素11盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） vDoxorubicin Hydrochloride蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素醇搂铅恤融识布沪慢廷吵宫恩困洗补甭止毅极棺畴靶叭便捶芦蚌怖舆设辞3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素121、来源
8、、来源 v多柔比星是多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius产生的产生的蒽环蒽环糖苷抗生素糖苷抗生素蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素婆枫剑风僳涡词催誉报稠绪兢敢熊孪眠冠季场穆骑叫匈付限蹋兼呛窘羞咋3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素132、结构特点、结构特点 脂溶性蒽脂溶性蒽环配基环配基v易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性水溶性柔水溶性柔红糖胺红糖胺碱性氨基碱性氨基酸性酚羟基酸性酚羟基蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素痘笔感咀裕歧狐丘冠甲翼嗡鞠堡珠夫老甩侣夸页歪轮觅诵泊久咐淖炽驴犬3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生
9、素143、作用机制、作用机制 v主要作用于主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用，产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到结构中的蒽醌嵌合到DNA中中 每每6个碱基对嵌入个碱基对嵌入2个蒽醌环个蒽醌环 蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 氨基糖位于氨基糖位于DNA的小沟处的小沟处 D环插到大沟部位环插到大沟部位 嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的 0.34nm增至增至0.68nm， 因而引起因而引起DNA的裂解的裂解蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素砚借谎倔缸剔敞祖吧剿塔膜焕契衡河秦谊逛及挡族试荷蔷摔庄吗芳蔓滞妊3抗肿瘤抗生素3抗肿
10、瘤抗生素154、临床应用、临床应用 v广谱的抗肿瘤药物广谱的抗肿瘤药物v主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺 癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素奖参赋偶当夹租跨超践暗迫怠蛆毫忿仆镣麻钙纹造漾宜凿玉多墨绒降勤彪3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素165、结构改造、结构改造 v以蒽醌为母核，用有以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的氨基（或烃胺基）的 侧链代替氨基糖侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心，有可能保持活性而减小心脏毒性脏毒性v氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物 易于嵌入易于嵌入D
11、NA的平面结构的平面结构蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素综昭祸唤怎囤艰撇懂庇铝悯挚翌笼邪精胁袄二磷蘸啮像朝菜窍杰筏泣菜喻3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素17米托蒽醌米托蒽醌 v（Mitoxantrone，Novantrone）蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素米托蒽醌米托蒽醌 场撼张奉祝呆来喀拧秃章邱喜包尾正挞废寿遭锥略渴裹市力腾揍榔黎看膘3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素18临床应用临床应用 v米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑 制制DNA和和RNA合成合成v抗肿瘤作用是阿霉素的抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小倍，心脏毒性较小v用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴
12、用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴 瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素米托蒽醌米托蒽醌 超放棒盔长会预铝证己汪憨八掣矾奸份潞吼砧葱轴骄雅咋辛雨泊药局挟网3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素19丝裂菌素丝裂菌素C自力霉素自力霉素来源来源放线菌培养液放线菌培养液作用机制作用机制经体内代谢生成具有经体内代谢生成具有双双功能的烷化剂功能的烷化剂，抑制，抑制DNA的合成。的合成。蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素自力霉素自力霉素 绦霉遣唱痴斗宰武舍棘近忧欠腊媚蛀危诸兄需帚豪阮换捷宅掩晴权世西茹3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素20丝裂菌素丝裂菌素Cv理化性质理化性质遇酸碱
13、日光均不稳定遇酸碱日光均不稳定水溶液不稳定水溶液不稳定v临床应用临床应用对各种腺癌有效，治疗胃腺对各种腺癌有效，治疗胃腺癌症癌症毒性大毒性大蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素自力霉素自力霉素 篇瓢涯勒滤匙邱诵樊窿陈挚机剑只韶田搪框滚妙奋肃返声纲瘫匠刀殷迸缺3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素21三、金属顺铂配合物抗肿瘤药三、金属顺铂配合物抗肿瘤药1969年发现，具有抗肿瘤活性。年发现，具有抗肿瘤活性。1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗年，临床证实顺铂具有强烈的抗肿瘤活性，并合成系列化合物。肿瘤活性，并合成系列化合物。金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物行溢道淳杂霉房哨维竣播矣囊赴桌耀羹驯兴辰阳吮帅绊枪戴渍寸衫冠殆秸3
14、抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素22顺铂顺铂v公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。v对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。v副作用严重副作用严重损伤肾脏和抑制骨髓损伤肾脏和抑制骨髓v研究趋势研究趋势寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物顺铂顺铂伺辈猛薪暴凡俱沂钠擎国窜莹磐竿肤片眉憋极另吁厉盔秒翠矩藉浩蝗绽痴3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素23碳铂碳铂v治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。v与顺铂没有交叉抗药性与顺铂没有交叉抗药性v毒性毒性毒性较低，主要是骨髓抑制毒性较低，主要是骨髓抑制金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物碳铂碳铂约确刚肋程蝗驳更粟灼咎狞翔臂捧帆涂撰籍眺臼肾荐圣房途睫匪陷率烹幢3抗肿瘤抗生素3抗肿瘤抗生素24
