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1、围产期药理学围产期药理学重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院临床药理教研室临床药理教研室周远大周远大一、概述一、概述l l1. 概念：围产期药理学是药理的一门分枝学科，概念：围产期药理学是药理的一门分枝学科，主要研究围产期间药物与胎儿或新生儿之间相主要研究围产期间药物与胎儿或新生儿之间相互作用及其作用规律的一门学科。互作用及其作用规律的一门学科。 药效学、毒理学药效学、毒理学药效学、毒理学药效学、毒理学 药物药物 胎儿、新生儿胎儿、新生儿 药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学l l围围产产期期是是指指产产前前、产产时时和和产产后后的的一一段段时时间间，包包括括胎胎儿儿在在母母体
2、体内内生生长长发发育育列列出出生生、新新生生儿儿阶阶段段，国际上对围产期有国际上对围产期有4种规定：种规定：l l从从 妊妊 娠娠 第第 28周周 （ 胎胎 儿儿 体体 重重 1000g， 身身 长长35cm）到产后到产后1周周l l从妊娠第从妊娠第28周到产后周到产后4周周l l从从妊妊娠娠第第18周周（胎胎儿儿体体重重500g，身身长长25cm）到产后到产后4周周l l从胚胎形成到产后从胚胎形成到产后1周。周。l l3.研究内容包括胎盘，胎儿和新生儿对药研究内容包括胎盘，胎儿和新生儿对药物转运转化的影响，以及药物对胎儿和物转运转化的影响，以及药物对胎儿和新生儿形态和各种生理变化过程的影响。
3、新生儿形态和各种生理变化过程的影响。 二、胎盘的药物转运二、胎盘的药物转运l l1. 胎盘是将母血和胎儿血液分隔开的屏障。胎盘是将母血和胎儿血液分隔开的屏障。 从妊娠第从妊娠第13天起，绒毛开始形成血管、子宫内天起，绒毛开始形成血管、子宫内膜螺旋动脉伸入绒毛间隙，第膜螺旋动脉伸入绒毛间隙，第4-5周，胎盘循环开周，胎盘循环开始建立并逐渐完善，此时母体任何药物都必须通过始建立并逐渐完善，此时母体任何药物都必须通过胎盘循环才能到达胎儿循环。药物通过胎盘的程度，胎盘循环才能到达胎儿循环。药物通过胎盘的程度，取决于药物的理化性质外，同用药时胎盘的结构和取决于药物的理化性质外，同用药时胎盘的结构和功能状
4、况以及药物在孕妇体内分布的特点有关。功能状况以及药物在孕妇体内分布的特点有关。 2. 药物的转运方式主要有药物的转运方式主要有 ：l l2.1 简简单单扩扩散散：是是胎胎盘盘药药物物转转动动的的主主要要方方式式，它它与与药药物物分分子子大大小小，解解离离度度及及脂脂溶溶性性有有着着密密切切的的关关系系，如如分分子子量量大大于于1000者者难难于于通通过过，脂脂溶溶性性高者易于透过，解离度大的物质亦难于通过。高者易于透过，解离度大的物质亦难于通过。l l2.2 主主动动转转运运：如如K+、Na+、VB12、氨氨基基酸酸等等，能量阻断剂可影响转运。能量阻断剂可影响转运。l l2.3 特特殊殊转转运
5、运：某某些些药药物物在在转转运运前前需需经经胎胎盘盘代代谢谢后后才才通通过过胎胎盘盘，如如抗抗坏坏血血酸酸，先先转转化化为为去去氢氢抗抗坏坏血血酸酸通通过过胎胎盘盘进进入入胎胎儿儿循循环环，继继之之在在胎胎儿儿体体内再还原成抗坏血酸而利用。内再还原成抗坏血酸而利用。3. 影响胎盘转运的因素影响胎盘转运的因素 l l3.1 胎盘循环动力学胎盘循环动力学l l母母体体循循环环：凡凡能能影影响响子子宫宫血血流流量量和和母母血血在在胎胎盘盘中中流流量量皆皆可可影影响响药药物物的的胎胎盘盘转转运运（母母血血胎盘流量胎盘流量500-600ml/min）。）。l l胎儿循环：任何影响胎儿循环的因素，均胎儿循
6、环：任何影响胎儿循环的因素，均可改变进入胎儿组织的药物浓度和进出胎儿可改变进入胎儿组织的药物浓度和进出胎儿循环的药物比率。循环的药物比率。 l l3.2 药物的理化性质药物的理化性质l l药物的胎溶性和解离度药物的胎溶性和解离度l l凡凡脂脂溶溶性性较较高高的的药药物物易易通通过过胎胎盘盘到到达达胎胎儿儿l l分分子子量量：分分子子量量越越小小越越易易通通过过胎胎盘盘，如分子量在如分子量在250-500的药物易通过。的药物易通过。l l蛋蛋白白结结合合力力：药药物物和和蛋蛋白白结结合合后后形形成成大分子物质，妨碍药物通过胎盘。大分子物质，妨碍药物通过胎盘。l l3.3 胎胎盘盘的的发发育育变变
7、化化：胎胎盘盘发发育育对对转转运运药药物有影响，如抗生素和营养物。物有影响，如抗生素和营养物。l l3.4 胎胎盘盘外外转转运运途途径径：皮皮肤肤、口口肾肾羊羊水循环。水循环。l l3.5胎盘的药物代谢：胎盘除转运作用外，胎盘的药物代谢：胎盘除转运作用外，还有明显代谢药物的能力。还有明显代谢药物的能力。 三、药物与胎儿三、药物与胎儿 胎儿药动学特点胎儿药动学特点l l胎胎儿儿处处于于不不同同的的发发育育阶阶段段，各各器器官官功功能能尚尚不不够够完完善善，对对药药物物分分布布、灭灭活活和和反反应应与成年人有明显差异。与成年人有明显差异。l l1. 药物分布：药物分布：有些药物在母体和胎儿各有些药
8、物在母体和胎儿各组织中的分布状态基本一致，但有些药组织中的分布状态基本一致，但有些药物对母体和胎儿组织有不同选择，如安物对母体和胎儿组织有不同选择，如安定在胎儿妊娠定在胎儿妊娠12-16周时胎儿体内较母体周时胎儿体内较母体为高。为高。 l l2. 这种分布特点与下列因素有关这种分布特点与下列因素有关l l经经胎胎盘盘进进入入脐脐静静脉脉药药物物的的60-80%由由血血液液流流经经门门静静脉脉进进入入肝肝脏脏，故故胎胎儿儿肝肝内内药药物物浓浓度较其他器官为高。度较其他器官为高。l l一一般般胎胎儿儿血血浆浆蛋蛋白白较较低低、血血液液中中游游离离型型药物较高，进入到组织中药物增多。药物较高，进入到
9、组织中药物增多。l l胎胎儿儿不不同同组组织织摄摄取取药药物物可可能能存存在在选选择择性性：如如脂脂质质含含量量丰丰富富的的组组织织、脑脑组组织织等等，与与脂脂溶性大的药物亲和力高，摄取药物量大。溶性大的药物亲和力高，摄取药物量大。l l其他，影响药物在胎儿体内分布因素。其他，影响药物在胎儿体内分布因素。如体脂、血脑屏障等。如体脂、血脑屏障等。 l l3 3. . 药物代谢药物代谢药物代谢药物代谢：胎儿对药物的代谢能力是不足的，：胎儿对药物的代谢能力是不足的，：胎儿对药物的代谢能力是不足的，：胎儿对药物的代谢能力是不足的，许多药物代谢主要在肝中进行，但胎儿肝组织许多药物代谢主要在肝中进行，但胎
10、儿肝组织许多药物代谢主要在肝中进行，但胎儿肝组织许多药物代谢主要在肝中进行，但胎儿肝组织使苯胺羟化和使去甲基丙咪嗪与乙基吗啡的氧使苯胺羟化和使去甲基丙咪嗪与乙基吗啡的氧使苯胺羟化和使去甲基丙咪嗪与乙基吗啡的氧使苯胺羟化和使去甲基丙咪嗪与乙基吗啡的氧化脱甲基的活性分别为成人的化脱甲基的活性分别为成人的化脱甲基的活性分别为成人的化脱甲基的活性分别为成人的40%40%和和和和35%35%，胎，胎，胎，胎儿肝中醇脱氧酶活性仅为成人的儿肝中醇脱氧酶活性仅为成人的儿肝中醇脱氧酶活性仅为成人的儿肝中醇脱氧酶活性仅为成人的3-4%3-4%。药物常。药物常。药物常。药物常需氧化和氧化后物与葡萄糖醛酸结合，形成葡
11、需氧化和氧化后物与葡萄糖醛酸结合，形成葡需氧化和氧化后物与葡萄糖醛酸结合，形成葡需氧化和氧化后物与葡萄糖醛酸结合，形成葡萄糖醛酸甙类衍生物由尿中排出。对某些药物萄糖醛酸甙类衍生物由尿中排出。对某些药物萄糖醛酸甙类衍生物由尿中排出。对某些药物萄糖醛酸甙类衍生物由尿中排出。对某些药物的解毒是不足的，如巴比妥、磺胺、水场酸类的解毒是不足的，如巴比妥、磺胺、水场酸类的解毒是不足的，如巴比妥、磺胺、水场酸类的解毒是不足的，如巴比妥、磺胺、水场酸类和激素等，在某些条件下可在胎儿体内达到毒和激素等，在某些条件下可在胎儿体内达到毒和激素等，在某些条件下可在胎儿体内达到毒和激素等，在某些条件下可在胎儿体内达到毒
12、性浓度。性浓度。性浓度。性浓度。 四、药物的致畸作用四、药物的致畸作用 l l致畸作用包括所有干扰配子、胚胎或子宫内致畸作用包括所有干扰配子、胚胎或子宫内的胎儿正常发育，导致流产新生儿畸形。引的胎儿正常发育，导致流产新生儿畸形。引起畸形的因素很多，有的在胚胎时服药，接起畸形的因素很多，有的在胚胎时服药，接受放射线，环境污染或中有害化学物质，营受放射线，环境污染或中有害化学物质，营养不良和某些病毒感染等。但药物引起人类养不良和某些病毒感染等。但药物引起人类先天性畸形较其他因素所引起的为少，据估先天性畸形较其他因素所引起的为少，据估计大药仅计大药仅1-5%的先天畸形是与药物有关。如：的先天畸形是与
13、药物有关。如：卵子的发育、精子的发育卵子的发育、精子的发育 。1. 药物致畸发生的特点药物致畸发生的特点 l l1.1 选选择择性性：致致畸畸剂剂可可干干扰扰胚胚胎胎或或胎胎儿儿的的发发育育，对对胎胎盘盘或或母母体体器器官官无无任任何何影影响响，因因此此他他们们是是选选择择性性的的胚胚胎胎毒毒或或胎胎儿儿毒毒，严重时可致胚胎或者胎盘死亡、流产。严重时可致胚胎或者胎盘死亡、流产。l l1.2 种种族族差差异异：种种属属不不同同对对某某些些致致畸畸物物质质的的敏敏感感性性不不同同，这这提提示示基基因因是是畸畸胎胎发发生生的因素。的因素。l l1.3 特特异异性性：不不同同类类型型的的致致畸畸物物质
14、质在在同同一一临临界界期期给给予予，可可发发生生同同样样的的畸畸形形。虽虽然然在在分分子子水水平平上上来来说说，不不同同的的药药物物可可产产生生各各种种各各样样的的生生化化作作用用或或引引起起不不同同的的结结构构改改变变，但但胚胚胎胎发发生生异异常常的的表表现现则则为为数数不不多多。因因此此虽虽为不同致畸物却产生同样的缺陷。为不同致畸物却产生同样的缺陷。l l1.4 异异常常发发育育的的表表现现形形式式：异异常常发发育育最最后后的的结结局局可可能能是是胎胎儿儿死死亡亡、畸畸形形、缓缓生生长长的的功功能紊乱能紊乱。五、药物的致畸作用一般规律五、药物的致畸作用一般规律 l l1. 致致畸畸与与遗遗
15、传传物物质质的的关关系系：对对致致畸畸剂剂的的敏敏感感性性取取决决于于胚胚胎胎的的基基因因。基基因因是是遗遗传传的物质基础，染色体是基因的载体。的物质基础，染色体是基因的载体。l l在药物影响下染色体可以发生变异，称在药物影响下染色体可以发生变异，称染色体畸变，染色体畸变可引起胚胎发染色体畸变，染色体畸变可引起胚胎发育异常。育异常。 l l2. 致致畸畸与与受受孕孕时时间间的的关关系系：药药物物对对胚胚胎胎影影响响与与胎胎龄龄及及胚胚胎胎组组织织高高度度选选择择性性反反应应有有关关。受受精精卵卵种种植植前前药药物物对对其其无无影影响响，因因受受精精卵卵发发育育靠靠卵卵泡泡细细胞胞本本身身的的兹
16、兹养养细细胞胞和和透透明明带带、受受孕孕后后2周周内内一一般般认认为为胚胚胎胎对对环环境境影影响响有有相相对对的的抵抵抗抗，即即外外因因不不致致引引起起畸畸形形。胎胎儿儿前前期期，对对所所有有致致畸畸因因素素包包括括药药物物在在内内，特特别别敏敏感感，可可导导致致形形态态及及功功能能异异常常，称称为为畸畸形形胎胎儿儿发发生生的的临临界界期。期。l l因因因因为为为为此此此此时时时时期期期期胎胎胎胎儿儿儿儿各各各各器器器器宫宫宫宫和和和和系系系系统统统统正正正正处处处处于于于于相相相相继继继继分分分分化化化化和和和和联联联联合合合合阶阶阶阶段段段段，各各各各系系系系统统统统尚尚尚尚未未未未完完完
17、完成成成成全全全全形形形形成成成成，而而而而其其其其中中中中最最最最敏敏敏敏感感感感的的的的一一一一段段段段时时时时间间间间为为为为妊妊妊妊娠娠娠娠13-5613-56天天天天。妊妊妊妊娠娠娠娠1616周周周周后后后后，药药药药物物物物对对对对胎胎胎胎儿儿儿儿一一一一般般般般不不不不再再再再有有有有致致致致畸畸畸畸作作作作用用用用。在在在在胎胎胎胎儿儿儿儿各各各各器器器器官官官官及及及及各各各各系系系系统统统统形形形形成成成成的的的的不不不不同同同同时时时时间间间间给给给给药药药药，可可可可造造造造成成成成不不不不同同同同的的的的畸畸畸畸形形形形；如如如如神神神神经经经经系系系系统统统统的的的
18、的敏敏敏敏感感感感期期期期是是是是在在在在受受受受孕孕孕孕的的的的第第第第15-2515-25天天天天，心心心心脏脏脏脏的的的的敏敏敏敏感感感感期期期期是是是是在在在在妊妊妊妊娠娠娠娠的的的的20-4020-40天天天天，胎胎胎胎肢肢肢肢的的的的敏敏敏敏感感感感期期期期在在在在妊妊妊妊娠娠娠娠的的的的24-4524-45天天天天，此此此此后后后后敏敏敏敏感感感感性性性性则则则则大大大大为为为为降降降降低低低低。在在在在组组组组织织织织分分分分化化化化期期期期（妊妊妊妊娠娠娠娠1212周周周周以以以以内内内内），如如如如果果果果药药药药物物物物对对对对组组组组织织织织不不不不引引引引起起起起肉眼
19、可见的畸形，亦可产生组织上的缺陷。肉眼可见的畸形，亦可产生组织上的缺陷。肉眼可见的畸形，亦可产生组织上的缺陷。肉眼可见的畸形，亦可产生组织上的缺陷。l l妊娠中期及后期，由于胎儿发育和机能妊娠中期及后期，由于胎儿发育和机能日益成熟，药物对胎儿主要引起功能障日益成熟，药物对胎儿主要引起功能障碍，如肝脏功能及中枢神经系统功能障碍，如肝脏功能及中枢神经系统功能障碍，有时能造成不可逆性的损害。碍，有时能造成不可逆性的损害。 l l3. 致畸与药物剂量的关系：致畸与药物剂量的关系：有些药物对孕有些药物对孕妇只产生治疗效果，但对胎儿却可引起中妇只产生治疗效果，但对胎儿却可引起中毒反应。毒反应。胃肠道外用药比口服更易达到胃肠道外用药比口服更易达到较高的组织浓度。较高的组织浓度。短时间大量用药较长短时间大量用药较长时间小量用药更易发生畸形。时间小量用药更易发生畸形。致畸取决致畸取决于一定数量的细胞被破坏超过了组织的修于一定数量的细胞被破坏超过了组织的修补能功。补能功。在无作用的剂量到胚胎死亡剂在无作用的剂量到胚胎死亡剂量之间存在一个狭窄的剂量带量之间存在一个狭窄的剂量带致畸带，致畸带，即此剂量足以干扰胚胎正常发育但不会杀即此剂量足以干扰胚胎正常发育但不会杀死胚胎。致畸带宽的药品，其致畸的危险死胚胎。致畸带宽的药品，其致畸的危险性更大。性更大。
