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1、病例对照研究Case Control Study12 南京医科大学康达学院病病例例对对照照研研究究（case-control study）是是一一种种常常用用于于探探索索病因的分析性流行病学研究方法；通过对一组患有某种病因的分析性流行病学研究方法；通过对一组患有某种疾疾病病人人群群(病病例例组组)和和一一组组或或几几组组未未患患该该病病的的对对照照人人群群(对对照照组组)既既往往暴暴露露于于某某个个或或某某些些可可能能危危险险因因素素(或或保保护护因因素素)频率的比较，来考察这些因素是否与该病存在联系及联频率的比较，来考察这些因素是否与该病存在联系及联系的程度。系的程度。第一节病例对照研究的基
2、本原理3 南京医科大学康达学院设计原理Study objectControlsCasesExposureNon-exposureExposureNon-exposureabcdTimeNow4 南京医科大学康达学院1 1、分析性研究，属观察法、分析性研究，属观察法2 2、回顾性研究、回顾性研究3 3、时间顺序：从、时间顺序：从“果果”“”“因因”4 4、通常不能够确证因果关联、通常不能够确证因果关联特点5 南京医科大学康达学院第二节病例对照研究的设计类型6 南京医科大学康达学院匹配方式匹配方式频数匹配：频数匹配：又称为群体匹配，即在选择好一组病又称为群体匹配，即在选择好一组病例之后，在选择对照
3、组时要求其某些特征或变量例之后，在选择对照组时要求其某些特征或变量的构成比例与病例组的一致（即在两组的总体分的构成比例与病例组的一致（即在两组的总体分布一致）。布一致）。例如例如性别、年龄构成一致，具体做法上类似分层性别、年龄构成一致，具体做法上类似分层抽样。如病例组中男女各半，抽样。如病例组中男女各半，6565岁以上者占岁以上者占1/31/3，则对照人群也是如此。则对照人群也是如此。9 南京医科大学康达学院个体匹配：个体匹配：就是以病例和对照的个体为单位进行就是以病例和对照的个体为单位进行匹配。选择少数几个特征或变量方面与病例一致匹配。选择少数几个特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照者组
4、成一个计数单位或计数和的一个或几个对照者组成一个计数单位或计数和分析单位。一个病例匹配一个对照的（即分析单位。一个病例匹配一个对照的（即1:11:1匹匹配）一般称为配对。配）一般称为配对。(2)匹配方式匹配方式10 南京医科大学康达学院病例对照研究采用匹配的目的病例对照研究采用匹配的目的l提提高高研研究究效效率率，表表现现为为每每一一研研究究对对象象提提供供的的信信息量的增加。息量的增加。 l其其次次，在在于于控控制制混混淆淆因因素素的的作作用用。所所以以匹匹配配的的特特征征或或变变量量必必须须是是已已知知的的混混淆淆因因子子，至至少少也也应应有充分的理由这样怀疑，否则不应匹配。有充分的理由这
5、样怀疑，否则不应匹配。11 南京医科大学康达学院匹配过头：匹配过头：把不必要的项目列入匹配，企图把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。率。研究因素与疾病因果链上的中间变量研究因素与疾病因果链上的中间变量只与可疑病因有关而与疾病无关的因素只与可疑病因有关而与疾病无关的因素匹配的注意事项匹配的注意事项12 南京医科大学康达学院巢式病例对照研究巢式病例对照研究将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的
6、一种研究方法，也就是在对一个行组合后形成的一种研究方法，也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的设计思路进行研究分析。分为用病例对照研究的设计思路进行研究分析。分为前瞻性和回顾性两种。前瞻性和回顾性两种。病例对照研究的衍生类型病例对照研究的衍生类型Nested case control study13 南京医科大学康达学院1 1、确定某一人群作为研究队列、确定某一人群作为研究队列2 2、收集队列内每个成员的相关信息和生物标本、收集队列内每个成员的相关信息和生物标本3 3、随访一段预定时间、随访一段预定时间4 4、确定随访
7、期间内发生的所研究疾病的全部病例组成、确定随访期间内发生的所研究疾病的全部病例组成5 5、用、用危险集抽样危险集抽样为每个病例抽取一定数量对照构成对照组为每个病例抽取一定数量对照构成对照组6 6、抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要、抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要 的检验的检验7 7、做统计分析计算暴露率和、做统计分析计算暴露率和OROR8 8、获得研究结果并做出结论、获得研究结果并做出结论巢式病例对照研究14 南京医科大学康达学院第三节病例对照研究实例年青女性阴道腺癌与母亲服妊娠期用己烯雌酚的关系年青女性阴道腺癌与母亲服妊娠期用己烯雌酚的关系15 南京医科大学康
8、达学院第四节病例对照研究的实施16 南京医科大学康达学院（一）提出假设 根据以往疾病分布的研究或现况研究的结果，结根据以往疾病分布的研究或现况研究的结果，结合文献资料，提出疾病的病因假设。合文献资料，提出疾病的病因假设。（二）根据研究目的选择对照形式 1 1、广泛探索危险因素，可采用不匹配或频数匹配；、广泛探索危险因素，可采用不匹配或频数匹配； 2 2、根据提供研究用的病例数量；、根据提供研究用的病例数量； 3 3、能否以较小的样本获得较高的检验效率。、能否以较小的样本获得较高的检验效率。17 南京医科大学康达学院（三）病例和对照的来源和选择Hospital-based case contro
9、l studyCommunity -based case control study18 南京医科大学康达学院医院：包括门诊和住院病例；注意的问题有：包括门诊和住院病例；注意的问题有：病例的诊病例的诊断标准断标准+ +病程的长短病程的长短（包括死亡病例、既往诊断病例和新（包括死亡病例、既往诊断病例和新发、新诊断病例，最好新发病例）发、新诊断病例，最好新发病例）+ +病例的代表性病例的代表性（是否（是否可代表所有病例？）等。可代表所有病例？）等。三种不同的病例，即新发病例、现患病例与死亡病例。特定人群病例或社区人群病例：可以是现况调查（普可以是现况调查（普查或抽查）的全部或代表性病例。查或抽查）
10、的全部或代表性病例。病例的选择病例的选择19 南京医科大学康达学院对照的选择对照的选择原则：对照最好是来自产生病例的总体人群对照最好是来自产生病例的总体人群（全人口的无偏样本全人口的无偏样本）。来源： (1)(1)同一或多个医疗机构中诊断的其他病例。同一或多个医疗机构中诊断的其他病例。 (2) (2)病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病 人。人。 (3) (3)社会团体人群中的非该病病例或健康人的抽样。社会团体人群中的非该病病例或健康人的抽样。 (4) (4)社区人口人群中的非该病病例或健康人的抽样。社区人口人群中的非该病
11、病例或健康人的抽样。 (5) (5)病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。20 南京医科大学康达学院（四）样本含量的估计1、人群中暴露者的比例人群中暴露者的比例。如人群中吸烟的比例比例比例 样本量样本量2、假定暴露造成的相对危险度（假定暴露造成的相对危险度（RR）。可通过既往研究或查阅文献获得RR 样本量样本量3、要求的显著性水平，即第一类错误要求的显著性水平，即第一类错误 样本量样本量4、要求的把握度，即要求的把握度，即1-1- 样本量样本量决定因素21 南京医科大学康达学院（五）获取研究因素信息Ascertainment of Exposure Per
12、sonal interviews Existing records Physical measurements and lab testsExposure Yes / No Intensity Length of exposure变量的选定、规定、测量和如何作到研究变量符合变量的选定、规定、测量和如何作到研究变量符合规定。规定。22 南京医科大学康达学院 主要在研究现场以询问方式，填写调查表而主要在研究现场以询问方式，填写调查表而 收集。有些情况下辅以查阅档案，采取样品收集。有些情况下辅以查阅档案，采取样品 化验等。化验等。（六）资料的收集23 南京医科大学康达学院一、资料的整理1、原始资料的
13、重新核查原始资料的重新核查 2、资料的分组、归纳，或者编码、输入计算机资料的分组、归纳，或者编码、输入计算机 二、数据的分析1、描述性统计1）描述研究对象的一般特征）描述研究对象的一般特征 2）均衡性检验均衡性检验 2、关联性的统计推断第五节病例对照研究的数据整理与分析24 南京医科大学康达学院关联性的统计推断步骤（1）将资料整理成）将资料整理成表格形式表格形式（2）病例和对照组暴露比例差异的）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验显著性检验 即回答即回答E和和D是否有联系？是否有联系？（3）估计暴露因素和疾病之间的联系强度）估计暴露因素和疾病之间的联系强度（4）结果解释）结果解释 可能存在哪些
14、偏倚？得出什么结论？可能存在哪些偏倚？得出什么结论？25 南京医科大学康达学院资料整理表格病例组暴露比例：病例组暴露比例：对照组暴露比例：对照组暴露比例：显著性检验：显著性检验：2检验检验关联强度？关联强度？26 南京医科大学康达学院不匹配或成组匹配的资料分析：显著性检验：显著性检验：27 南京医科大学康达学院28 南京医科大学康达学院相对危险度（RelativeRisk,RR）为暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之比值。它说明暴露组发病或死亡的概率或危险性是非暴露组的多少倍。公式表示： 病例对照研究一般缺乏暴露与非暴露的总体人数，不能直接计算发病率或死亡率，故不能直接计算RR值
15、，只能通过计算比值比OR来估计RR。关联强度的概念及计算：29 南京医科大学康达学院比值比（OddsRatio;OR）也称比数比、优势比、交叉乘积比，是病例组和对照组暴露的比值之比。在病例对照研究中，病例组的暴露比值是对照组的暴露比值是因此：因为正好是四格表中两条对角线上四个数字的交叉乘积ad和bc之比，故也称交叉乘积比交叉乘积比。30 南京医科大学康达学院对罕见病（疾病率小于5%）来说，ORRR，推导如下：在总体里，不论暴露组或未暴露组，患病者的人数都远远少于未患病的人数，所以在总体内，A+BB，C+DD，于是因为从随机样本的a/b与c/d可以估计A/C和C/D，所以可用ad/bc估计AD/
16、BC，也即OR估计RR。以本例资料为例=2.05（1.15，3.66）这这个个结结果果说说明明吸吸烟烟者者患患肺肺癌癌的的危危险险性性为为不不吸吸烟烟者者的的2.05倍。倍。31 南京医科大学康达学院 OR的可信区间（confidence interval, CI）： Miettnen氏卡方值法：*可信区间中不包括1.0，即可认为该OR值在0.05或0.01水平上有显著性。OR=2.05（1.15，3.66）32 南京医科大学康达学院33 南京医科大学康达学院 配比资料的分析 以以1:11:1配配对对病病例例对对照照研研究究资资料料为为例例分分析析步步骤骤与与成成组组资资料料相相同同，只只是是
17、整整理理及及计计算算有有其其特特点点， 有有其其特特定定的的专专用公式。用公式。分析模式：配对数据四格表对照病例合计暴露未暴露暴露aba+b未暴露cdc+d合计a+cb+dn34 南京医科大学康达学院显著性检验：因为只有比较不同的对子才有意义。校正公式联系强度： OR可信区间:35 南京医科大学康达学院36 南京医科大学康达学院 不匹配或成组匹配分层数据资料的分析:在在数数据据分分析析时时可可采采用用分分层层来来控控制制混混杂杂因因子子的的作作用用。分分层层就就是是把把样样本本按按照照某某一一个个或或更更多多个个混混杂杂因因子子的的暴暴露露有有无无或或作作用用程程度度而而划划分分为为若若干干个
18、个组组，即即“层层”，再再分分别别在在每每一一组组内内分分析析暴暴露露与与疾疾病病之之间间的的联联系系，即即计计算算OROR。每每一一层层均均可可归归纳纳成成一一个个四四格格表进行分析。表进行分析。37 南京医科大学康达学院第i层内病例与对照按暴露有无分组组别病例对照合计暴露aibin1i非暴露cidin0i合计m1im0in38 南京医科大学康达学院分析步骤：首先计算各层的2和OR值，如果各层的OR具有齐性（经过齐性检验确定），则可进一步计算总的合并ORMH和2MH。式中(ai的期望值)（ai的方差）39 南京医科大学康达学院举例：某地进行了一次食管癌病因的病例对照研究，共调查病例200例，
19、人群对照776例。现分析其中饮酒与食管癌的联系，结果如下表。OR=6.112=84.29可见饮酒与食管癌有强联系。但已知吸烟与食管癌也有联系。为了分析饮酒与食管癌的强联系是否可能与吸烟有关，或吸烟是否可能是一个混杂因子。可采用分层分析：按是否吸烟分为两组，再分析饮酒与食管癌的联系。饮酒史病例对照合计饮酒171381552不饮酒29395424合计200776976饮酒与食管癌的联系40 南京医科大学康达学院按是否吸烟分成两层:41 南京医科大学康达学院结果说明吸烟可能是一个混杂因子。假定经比值比的卡方检验，两组的比值比是一致的，则可以进一步计算总ORMH和总2=5.55上述结果说明分层以后饮酒
20、的OR仍极显著。42 南京医科大学康达学院43 南京医科大学康达学院趋势趋势 2检验检验 44 南京医科大学康达学院病例对照研究的偏倚病例对照研究的偏倚选择偏倚选择偏倚 入院率偏倚、现患病例入院率偏倚、现患病例- -新发病例偏倚、新发病例偏倚、 检出征候偏倚、时间效应偏倚检出征候偏倚、时间效应偏倚 信息偏倚信息偏倚 回忆偏倚和调查偏倚回忆偏倚和调查偏倚混杂偏倚混杂偏倚 45 南京医科大学康达学院46 南京医科大学康达学院 第七节 病例对照研究实施中应注意的问题1 1、主要假设、研究目的是否清楚？是否可以检验？、主要假设、研究目的是否清楚？是否可以检验？2 2、疾病与暴露变量的定义是否清楚明确？
21、、疾病与暴露变量的定义是否清楚明确？3 3、病例与对照的来源、诊断方法和排除是否一致？、病例与对照的来源、诊断方法和排除是否一致？4 4、抽样方法和样本大小？是否匹配及匹配变量？、抽样方法和样本大小？是否匹配及匹配变量？5 5、调查表设计是否合理？真实性和可靠性评估？、调查表设计是否合理？真实性和可靠性评估？6 6、质量控制：人员培训？调查方法？检验方法和试剂？、质量控制：人员培训？调查方法？检验方法和试剂？7 7、数据整理和统计分析：方法选择？结论的解释？、数据整理和统计分析：方法选择？结论的解释？47 南京医科大学康达学院1 1、特别适用于罕见病的研究、特别适用于罕见病的研究2 2、省力、
22、省钱、省时间，易于组织实施、省力、省钱、省时间，易于组织实施3 3、同时调查多个暴露因素与疾病的关系、同时调查多个暴露因素与疾病的关系4 4、不仅用于病因探讨，而且可广泛用于其它方面、不仅用于病因探讨，而且可广泛用于其它方面第八节病例对照研究的优点及其局限性优点48 南京医科大学康达学院1 1、不适于研究人群暴露比例很低的因素、不适于研究人群暴露比例很低的因素2 2、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚3 3、暴露和疾病的时间先后常难以判断、暴露和疾病的时间先后常难以判断4 4、获取既往信息时，难以避免信息偏倚、获取既往信息时，难以避免信息偏倚5 5、不能计算
23、发病率和相对危险度、不能计算发病率和相对危险度6 6、通常不能够确证因果关联、通常不能够确证因果关联局限性49 南京医科大学康达学院三种流行病学研究方法的比较方法学特点方法学特点队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究现况调查现况调查样本组成样本组成无病个体无病个体病例与对照病例与对照暴露者、现患者或存活者暴露者、现患者或存活者分组标准分组标准暴露或未暴露暴露或未暴露患病或未患病患病或未患病前两者之一前两者之一时间顺序时间顺序前瞻性（从因到果）前瞻性（从因到果）回顾性（从果推因）回顾性（从果推因）现况现况比较内容比较内容暴露者与未暴露者发暴露者与未暴露者发病或死亡情况病或死亡情况病例与对照过去
24、的暴露病例与对照过去的暴露情况情况暴露者的患病情况或患病暴露者的患病情况或患病者的暴露情况者的暴露情况率率发病率或死亡率发病率或死亡率暴露百分比暴露百分比患病率、暴露率患病率、暴露率关联指标关联指标RR，RD、PAROR、PARRR、RD、PAR优点优点暴露资料较正确；可计暴露资料较正确；可计算发病率和算发病率和RR；可同时；可同时研究一种研究一种E和多种和多种D的关的关系；用于检验假设。系；用于检验假设。样本小、获得结果快；费样本小、获得结果快；费用低；无失访；可同时研用低；无失访；可同时研究一种究一种D和多种和多种E的关系；的关系；可用于少见病研究。可用于少见病研究。获结果迅速；获结果迅速；获得基线资料。获得基线资料。缺点缺点需要大样本和长期随需要大样本和长期随访；费用高；失访问访；费用高；失访问题多；不适用少见病。题多；不适用少见病。样本代表性差，对照选样本代表性差，对照选择不易得当；多回忆便择不易得当；多回忆便宜，仅能计算宜，仅能计算OR。因果时间顺序不易确定；因果时间顺序不易确定；不适用于病程短、死亡快不适用于病程短、死亡快的疾病和少见病。的疾病和少见病。50 南京医科大学康达学院
