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1、 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 概述概述为常染色体隐性遗传病为常染色体隐性遗传病我国发病率我国发病率1/16500生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径酶缺陷导致苯丙氨酸代酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍谢障碍后果：后果：体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大 量堆积，损伤神经系统量堆积，损伤神经系统 大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、苯乳酸从尿中排出苯乳酸从尿中排出临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少发病机制发病机制 苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。 正常儿童每日需
2、要摄入苯丙氨酸正常儿童每日需要摄入苯丙氨酸200500mg，其中，其中1/3合成蛋白质，合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化在肝脏代谢转化为酪氨酸。为酪氨酸。苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴多巴胺多巴胺BH4黑素黑素去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）PAH 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶BH4 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴多巴胺多巴胺BH4黑素黑素去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）苯丙氨酸苯丙氨酸酪
3、氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴多巴胺多巴胺黑素黑素去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）PAH 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶BH4 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴多巴胺多巴胺黑素黑素去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）经典型经典型PKU（ PAH缺乏）缺乏）发病机制发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸PAHBH4多巴多巴多巴胺多巴胺BH4黑素黑素去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）苯丙酮酸苯丙酮
4、酸苯乳酸苯乳酸2羟苯羟苯乙酸乙酸苯乙酸苯乙酸非经典型非经典型PKUPKU（ BH4BH4缺乏）缺乏）发病机制发病机制苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸PAH多巴多巴多巴胺多巴胺黑素黑素去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素 同型香草酸同型香草酸（从尿中排出）（从尿中排出）苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸2羟苯羟苯乙酸乙酸苯乙酸苯乙酸BH4BH4BH4四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤4-甲醇胺甲醇胺BH2色氨酸色氨酸5-羟色胺酸羟色胺酸5-羟色胺羟色胺5-羟基吲哚乙酸羟基吲哚乙酸（从尿中排出）（从尿中排出）6丙酮酰丙酮酰-四氢蝶呤四氢蝶呤三磷酸二氢新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷(GTP)生物蝶呤生物
5、蝶呤原生蝶呤原生蝶呤新蝶呤新蝶呤DHPRSR6-PTSGTPCHTHTPHPCDPCD:蝶呤蝶呤-4 -甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶 TPH:色氨酸色氨酸-5-羟化酶羟化酶 DHPR:二氢蝶呤还原酶二氢蝶呤还原酶GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 SR:黑蝶呤还原酶黑蝶呤还原酶6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶丙酮酰四氢蝶呤合成酶 BH2:二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤 TH:酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 BH4:四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤 经典型经典型PKU临床表现临床表现中枢神经系统症状中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语小头、智力低下，
6、表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动，言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作，可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进；肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进；外貌：外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发尿液汗液散发鼠尿臭味鼠尿臭味；非典型非典型PKU临床表现临床表现发病率：占发病率：占PKU 1%5%神经系统症状：出现早且更为严重，智力严神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作；震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作；余
7、症状同经典型余症状同经典型PKU。PKU诊断标准经典型经典型PKUPKUl l苯丙氨酸羟化酶活性为正常人苯丙氨酸羟化酶活性为正常人苯丙氨酸羟化酶活性为正常人苯丙氨酸羟化酶活性为正常人0-4.4%0-4.4%0-4.4%0-4.4%l l具有经典型具有经典型具有经典型具有经典型PKUPKUPKUPKU的临床表现的临床表现的临床表现的临床表现l l尿尿尿尿FeClFeClFeClFeCl3 3 3 3 + DNPH+ DNPH+ DNPH+ DNPH试验强阳性试验强阳性试验强阳性试验强阳性l l血血血血PhePhePhePhe浓度浓度浓度浓度1200umol/L(20mg/dl)1200umol/
8、L(20mg/dl)1200umol/L(20mg/dl)1200umol/L(20mg/dl)l l血酪氨酸水平降低血酪氨酸水平降低血酪氨酸水平降低血酪氨酸水平降低l l患儿对患儿对患儿对患儿对PhePhePhePhe耐受量耐受量耐受量耐受量 20mg/kg.d20mg/kg.d20mg/kg.d20mg/kg.d BH4缺乏症的临床特点n特殊型特殊型PKUPKU，早期类似经典型，早期类似经典型PKUPKUnPKUPKU奶粉治疗后虽奶粉治疗后虽血血PhePhe下降，但出下降，但出现严重的神经系统损害症状现严重的神经系统损害症状n肌张力低下，瘫软，表情淡漠，肌张力低下，瘫软，表情淡漠，n顽固性
9、抽痉，口水多顽固性抽痉，口水多n智能障碍智能障碍, ,严重小头畸形严重小头畸形 n n 对所有血对所有血PhePhe增高者需行增高者需行BHBH4 4D D筛查筛查非经典型非经典型PKU诊断诊断n 占占占占PKU1%,PKU1%,PKU1%,PKU1%,预后差预后差预后差预后差nBH4BH4BH4BH4合成酶合成酶合成酶合成酶PTPSPTPSPTPSPTPS缺乏最常见缺乏最常见缺乏最常见缺乏最常见n其次还原酶其次还原酶其次还原酶其次还原酶DHPRDHPRDHPRDHPR缺乏缺乏缺乏缺乏n尿蝶呤谱分析为筛查手段尿蝶呤谱分析为筛查手段尿蝶呤谱分析为筛查手段尿蝶呤谱分析为筛查手段n BH4BH4BH
10、4BH4负荷试验辅助诊断负荷试验辅助诊断负荷试验辅助诊断负荷试验辅助诊断n 红细胞还原酶红细胞还原酶红细胞还原酶红细胞还原酶DHPRDHPRDHPRDHPR活性测定活性测定活性测定活性测定未经治疗未经治疗PKU患者所生子女患者所生子女小头畸形、智力低下、小头畸形、智力低下、生长落后、心脏畸形生长落后、心脏畸形PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及
11、时治疗。时治疗。新生儿期筛查新生儿期筛查 酶学诊断酶学诊断血浆苯丙氨酸浓度测定血浆苯丙氨酸浓度测定 尿蝶呤图谱分析尿蝶呤图谱分析尿筛查尿筛查 DNA分析分析血浆游离氨基酸分析血浆游离氨基酸分析 头颅头颅 CT和和MRI尿液有机酸分析尿液有机酸分析 脑电图脑电图实验室检查实验室检查新生儿期筛查新生儿期筛查A: Guthrie细菌抑制试验（半定量测定）细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。阳性阳性者（血苯丙氨酸者（血苯丙氨酸0.24mmol/L），宜），
12、宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；n新生儿期新生儿期PKU患儿无临床表现，生化异患儿无临床表现，生化异常己存在常己存在n 我国于我国于81年开展年开展PKU筛查筛查尿筛查尿筛查对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差；对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差； 尿三氯化铁试验：新鲜尿液尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入中加入几滴几滴10%FeCl3；阳性：反应呈蓝绿色阳性：反应呈蓝绿色 尿尿2，4-二硝基甲苯试验（二硝基甲苯试验（DHPH）试验：试验：阳性：黄色沉淀阳性：黄色沉淀阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。尿蝶呤谱：尿蝶呤谱
13、：N:N:N:N:新蝶呤，新蝶呤，新蝶呤，新蝶呤，B B B B：生物蝶呤生物蝶呤生物蝶呤生物蝶呤 正常正常 PTPSD DHPRD PKU PTPSD DHPRD PKU N B N B N B B血浆苯丙氨酸浓度测定血浆苯丙氨酸浓度测定正常血正常血phe浓度为浓度为0.060.18mmol/L(13mg/dL),若血若血phe1.2mmol/L，可确诊，可确诊PKU ；若血若血phe浓度在浓度在0.241.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负之间，行苯丙氨酸负荷试验。荷试验。苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg结果判断：结果判断：血血phe1.2mmol
14、/L，为经典型，为经典型PKU；血血phe仍为仍为 0.241.2mmol/L，则为高苯丙氨，则为高苯丙氨酸血症。酸血症。治疗治疗PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常智力）智力）低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食药物药物低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食原则：在蛋白质摄入原则：在蛋白质摄入原则：在蛋白质摄入原则：在蛋白质摄入2-3g/kg.d2-3g/kg.d2-3g/kg.d2-3g/kg.d下，血下，血下，血下，血PhePhePhePhe 360umol/L(6mg/dl)360umo
15、l/L(6mg/dl)360umol/L(6mg/dl)360umol/L(6mg/dl)者均应治疗者均应治疗者均应治疗者均应治疗: : : :n n 立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按为保证儿童正常生长发育需要，可按为保证儿童正常生长发育需要，可按为保证儿童正常生长发育需要，可按303050mg/(kg50mg/(kg d)d)给予苯丙氨酸。给予苯丙氨酸。给予苯丙氨酸。给予苯丙氨酸。n n低低低低( (无）苯丙氨酸奶粉：为无）苯丙氨酸奶
16、粉：为无）苯丙氨酸奶粉：为无）苯丙氨酸奶粉：为PKUPKU患儿特制奶粉；患儿特制奶粉；患儿特制奶粉；患儿特制奶粉；n n引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。白食物为主。白食物为主。白食物为主。n n随访血随访血随访血随访血phephe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母正常后可逐渐引入天然饮食，首选母正常后可逐渐引入天然饮食，首选母正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。乳。乳。乳。 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方l l酪酪蛋蛋白白为为原原料料，经经酸酸水水解解，活活性
17、性碳碳吸附去除大部分吸附去除大部分phephel l供供1 1岁以下婴儿服用岁以下婴儿服用 无苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方l l1818种氨基酸（除苯丙氨酸）组合种氨基酸（除苯丙氨酸）组合l l供供1 1岁以上幼儿、儿童使用岁以上幼儿、儿童使用药物治疗药物治疗BH4缺乏型缺乏型PKU：BH425mg/(kgd) 5-羟色氨酸羟色氨酸34mg/(kgd) L-DOPA 34mg/(kgd)n n婴幼儿根据血婴幼儿根据血婴幼儿根据血婴幼儿根据血PhePhe浓度调节奶粉量；浓度调节奶粉量；浓度调节奶粉量；浓度调节奶粉量；n n控制血苯丙氨酸浓度控制血苯丙氨酸浓度控制血苯丙氨酸浓度控制血苯丙氨酸浓度0.
18、120.120.6mmol/L0.6mmol/L；n n低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后（至少低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后（至少低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后（至少低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后（至少1010岁）；岁）；岁）；岁）；n n定期评价患儿生长育和智能发育情况；定期评价患儿生长育和智能发育情况；定期评价患儿生长育和智能发育情况；定期评价患儿生长育和智能发育情况；n nPKUfPKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、智力低下）。智力低下）。智力低下）。智力低下）。避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配产前诊断：有产前诊断：有PKU家族史的孕妇产前测家族史的孕妇产前测羊水蝶呤含量；利用羊水蝶呤含量；利用PAH基因的限制基因的限制性片断长度多态性性片断长度多态性(RFLP)与与PKU的连的连锁分析锁分析新生儿筛查新生儿筛查预防预防谢谢谢谢
