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1、静脉铁剂的安全性静脉铁剂的安全性内容静脉铁剂安全性:至关重要的问题静脉铁剂安全性评价和对比常用静脉铁剂概述药理特征:安全性的基石临床研究:安全性的印证应用方法:安全性的体现总结静脉铁剂:悠久的应用历史100年前 静脉铁剂首次应用于人类50年前碳水化合物首次与氧化铁联合降低铁离子的毒性揭开了碳水化合物铁制剂的新纪元学术界一直在探索、思考静脉铁剂的收益和安全性积累、总结静脉铁剂化学、生物学、药理学特性对安全性的影响J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004静脉铁剂:纠正贫血的重要药物铁缺乏是CKD贫血常见原因,三个因素使静脉铁剂成为纠正贫血的一线用药ESA治疗揭开血透患者铁
2、动态平衡的真面目:铁缺乏,而不是铁过剩 口服铁不能满足补铁需求将静脉铁剂推至补铁治疗前线 循证医学证据规律、持续、预防性补铁较间断性治疗铁缺乏,更有效达到Hb目标值,降低ERA剂量贫血治疗指南的实施和认可 美国肾脏病基金会 (K/DOQI)指南欧洲最佳实践指南 (EBPG)J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004静脉铁剂:应用愈来愈广泛1996年来,美国静脉铁剂的应用逐年增长2002年,一个地区接受静脉铁剂治疗的患者比例达65%血透患者的年平均静脉铁剂剂量超过2300mg接受静脉铁剂治疗的患者比例%J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004静脉
3、铁剂治疗目标:安全性/疗效的完美平衡O2结合力死亡率生活质量血液流变学改善费用/效益Hb稳定性内皮素NOPDGF血管平滑肌细胞高血压组织沉积自由基感染危险IHDEPOIV FeJ Am Soc Nephrol 10: 20292043, 1999静脉铁剂的安全性评价迫在眉睫静脉铁剂的广泛应用、安全性/疗效的平衡促使学术界开展静脉铁剂安全性的探寻铁-碳水化合物结构、化学特性研究大型透析数据库流行病学研究印证解释、基石全面评价、比较静脉铁剂的收益/风险迫在眉睫化学、生物学、临床应用12J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004内容静脉铁剂安全性:至关重要的问题静脉铁剂安全性
4、评价和对比常用静脉铁剂概述药理特征:安全性的基石临床研究:安全性的印证应用方法:安全性的体现总结临床应用的静脉铁剂右旋糖酐铁非右旋糖酐铁蔗糖铁葡萄糖酸铁临床应用的静脉铁剂类别/商品名生产商规格应用地区备注右旋糖酐铁右旋糖酐铁 Imferonfisons 公司,英国100 mg/2 ml退出市场1990年退出美国市场,1996年退出其他国家市场 INFeDWatson制药,加拿大100 mg/2 ml美国 科莫非(Cosmofer)Pharmacosmos a/s,丹麦100 mg/2 ml欧洲5国家亚洲 DexferrumAmerican Regent,纽约100 mg/2 ml50 mg/2
5、 ml美国 DexIronAmerican Regent,纽约100 mg/2 ml50 mg/2 ml加拿大 Infufer100 mg/2 ml加拿大葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁 FerrlecitWatson制药,加拿大62.5 mg/5 ml美、德国等蔗糖铁蔗糖铁 维乐福维乐福Vifor 制药,瑞士制药,瑞士100 mg/5 ml68个国家现已超过现已超过79个个J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004右旋糖酐铁葡萄糖酸铁蔗糖铁接受静脉铁剂治疗的患者比例%199401995199619971998199920002001200251015202530354045505
6、560临床铁剂应用趋势:安全性引导铁剂应用1994-2002年HD患者静脉铁剂月使用率变化趋势分析:蔗糖铁:得益于良好的安全性,自问世以来使用率不断提高右旋糖酐铁:非右旋糖酐铁问世后,使用率逐年降低蔗糖铁上市后,使用率逐渐提高Amrican Journal of Kidney Disease 2005;46:650-660内容静脉铁剂安全性:至关重要的问题静脉铁剂安全性评价和对比常用静脉铁剂概述 药理特征:安全性的基石临床研究:安全性的印证应用方法:安全性的体现总结静脉铁的吸收利用静脉铁剂血液循环网状内皮系统FeFe铁核心碳水化合物2Fe2Fe 2Fe2Fe与转铁蛋白结合骨髓的早幼红细胞 成熟
7、红细胞安全的铁有害的铁组织损伤巨噬细胞Fe静脉铁剂的化学结构全部静脉铁剂均为环形的铁碳水化合物纳米颗粒组成的胶体氢氧化铁核心碳水化合物外壳稳定氢氧化铁核心延缓生物活性铁的释放保持纳米颗粒的悬浮性J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004静脉铁剂的化学结构异同相同之处铁核心的化学结构相同不同之处核心的大小纳米颗粒的大小碳水化合物的化学结构结构不同导致药理/生物学特性差异注射后清除率铁释放率铁生物利用率J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004静脉铁剂的化学结构对比分子量颗粒直径(nm)核心直径(nm)结构稳定性右旋糖酐铁103KD301020-25
8、X6*+蔗糖铁43KD7432+葡萄糖酸铁38KD3121+*长轴X短轴; +:非常稳定;+:不稳定右旋糖酐铁蔗糖铁葡萄糖酸铁J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 20042321分子量 vs. 血浆清除速度0204060010020030044分子量(道尔顿)血浆半衰期(小时)药物1/2/3:右旋糖酐铁4:蔗糖铁Kudasheva(formula weight)2004Geisser 1992Lawrence 1998分子量越小,血浆半衰期越短,血浆清除速度越快J Am Soc Nephrol 15: S93S98, 2004分子量 vs. 血浆清除速度右旋糖苷铁蔗糖铁蔗
9、糖铁小时020406080血浆铁清除比率5010100%初始值蔗糖铁血浆清除速度快于右旋糖酐铁,无蓄积危险分子量 vs. 铁生物利用率012302630048葡萄糖酸铁蔗糖铁右旋糖酐铁铁核心半径()表面积/体积比铁核心越小,表面积/体积比越大,更有利于铁释放蔗糖铁的铁核心右旋糖酐铁,分子量右旋糖酐铁,更有利于铁释放J Am Soc Nephrol 15: S107S111, 2004分子量 vs. 铁生物利用率分子量越小,释放至转铁蛋白的铁比例越高,铁生物利用率越高蔗糖铁的铁核心右旋糖酐铁,分子量100KDa100KDa稳定性高稳定性高 毒性低毒性低毒性低毒性低毒性高毒性高 - -无肝实质沉积
10、无肝实质沉积有肝实质沉积有肝实质沉积 - -无游离铁释放无游离铁释放有游离铁释放有游离铁释放 DIARDIAR无无DIARDIAR或类过敏反应或类过敏反应 - - FDAFDA妊娠分级妊娠分级: C: C B BB BDIARDIAR:右旋糖酐过敏反应:右旋糖酐过敏反应不同的静脉铁制剂Drug Research 42: 1439-1452 (1992)AJKD 37: 300-7 (2001)分子量分子量 43KDa43KDa稳定性中稳定性中分子量分子量50KDa50KDa稳定性低稳定性低静脉铁剂不良事件发生情况蔗糖铁,安全性更好右旋糖酐铁蔗糖铁蔗糖铁* *葡萄糖酸铁每百万剂出现过敏样反应例数
11、8.72.62.63.3每百万剂出现威胁生命不良反应例数3.30.60.60.9Nephrology Dialysis Transplantation 21:378-82 (2006)American Journal of Hematology 76:7478 (2004)* * 全部数据来自维乐福全部数据来自维乐福 的临床应用的临床应用静脉铁剂应用方法蔗糖铁,依赖其良好的安全性,应用更灵活、方便静脉滴注l稀释程度:100mg至多使用100ml生理盐水稀释l输注时间:100mg至少15分钟;200mg至少30分钟,.静脉推注l缓慢静脉注射给药,100mg,至少推注5分钟l每次注射不应超过200mg经透析器静脉端给药l在透析过程中直接通过透析器静脉端注入l其余同静脉注射Venofer monography. 个人观点供参考,欢迎讨论