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1、会计学1I型糖尿病遗传学筛查指南型糖尿病遗传学筛查指南(zhnn)建议建议第一页，共41页。临床试验遗传(ychun)筛查TRIGR降低I型糖尿病遗传风险试验(shyn)芬兰初级预防DIPP糖尿病的预测及预防试验(shyn)芬兰初级预防第1页/共40页第二页，共41页。临床试验抗体(kngt)筛查DPT-1糖尿病预防试验(shyn)-1美国次级预防ENDIT欧洲尼克酰胺糖尿病干预试验(shyn)欧洲，加拿大-次级预防第2页/共40页第三页，共41页。遗传(ychun)筛查DQB10302 和/或0201TRIGR，DIPP非DQB1*0602/3 或301（除外）DPT-1，只适合ICA抗体阳
2、性(yngxng) 的患者非遗传筛查ENDIT第3页/共40页第四页，共41页。遗传(ychun)筛查未能提供遗传咨询DIPP除外遗传筛查及随访对患者产生的心理效应可能比较显著排除1/2未来(wili)病例降低发病率的潜在收益较低第4页/共40页第五页，共41页。自身(zshn)抗体筛查Beta细胞自身抗体（BCA）-胰岛细胞抗原（ICA）-谷氨酸脱羧酶（GAD）-胰岛酪氨酸磷酸酶（IA-2）-胰岛素（IAA）作为(zuwi)临床前标志物第5页/共40页第六页，共41页。自身(zshn)抗体筛查ICA阴性患者（临床试验除外）进展为I型糖尿病ICA阴性的一级亲属且具有(jyu)高危险性DQ等位基
3、因者匹兹堡12年随访表明危险性30%Pietropaolo,2000第6页/共40页第七页，共41页。Beta细胞自身(zshn)抗体多数I型糖尿病（约90%）发病时至少(zhsho)1 项BCA抗体阳性调查期间患病率下降群体总患病率约1%I型糖尿病发病危险性随BCA抗体数目增加而增加2项BCA-危险性约为65%3项BCA-危险性90%第7页/共40页第八页，共41页。自身(zshn)抗体筛查认为(rnwi)是终点-TRIGR，DIPPICA抗体阳性进一步检查-DPT-1，只用于ICA阳性患者仅ICA阳性-ENDIT第8页/共40页第九页，共41页。I型糖尿病干预(gny)试验研究干预目标人群
4、/筛查TRIGR禁牛奶FDR/遗传DIPP胰岛素（吸入）GP/遗传DPT-1胰岛素（肠外，口服）FDR/ICA/其它ENDIT尼克酰胺FDR/ICACM牛奶，FDR一级亲属，ICA胰岛细胞抗体，P肠外，O口，N鼻，GP一般(ybn)群体第9页/共40页第十页，共41页。禁食(jn sh)牛奶的病因假说分子模拟在生命早期，尤其是在婴幼儿时期肠道的通透性很高，牛奶蛋白的暴露可诱发体液和细胞免疫反应(fnyng)，随后形成自反应(fnyng)性。口服耐受被破坏牛奶中牛胰岛素暴露会干扰机体对胰岛素的口服耐受，导致出现IAA抗体第10页/共40页第十一页，共41页。关于禁食牛奶(ni ni)的争论支持分
5、子模拟的证据不一致，且缺乏特异性对自然病史的研究未能表明CM与BCA相关乳汁(rzh)中其它营养素暴露或青少年阶段可能都十分重要第11页/共40页第十二页，共41页。DIPP结果(ji gu)*研究长达4年*已接受遗传(ychun)筛查*随访率达70%*报道结果与发病时BCA阳性/I型糖尿病相关*未提供研究对象的入选标准及是否接受了鼻吸入胰岛素给药干预等信息Diabetologia第12页/共40页第十三页，共41页。TRIGR 结果(ji gu)CMHCBF总数N58N61入选者年龄1.9月3月暴露4.8月3.6月*IAA213月N14N9N17SI至BI2.21.81.6*IgG至BI0.
6、210.13*与三月以上者无差异(chy)*p0.05 ( Diabetes 49：1657-65，2000)第13页/共40页第十四页，共41页。TRIGR的潜在(qinzi)影响若牛奶是糖尿病发病(f bng)的唯一潜在暴露因素，且禁食牛奶可预防所有易感病例，则最多：-可预防约30%病例出现-约70%的病例不能预防第14页/共40页第十五页，共41页。TRIGR结果(ji gu)*芬兰随机选择高危幼儿173例*治疗6-8月*治疗组ICA阳性率与对照组比较(bjio)：3.6%与11.2%，*摘要：1.9%与12.5% ，American Diabetes Association,1999第
7、15页/共40页第十六页，共41页。DIPP结果(ji gu)*22例幼儿进展为I型糖尿病*12例参加DIPP项目3例已拒7例非易感已排除（32%）*修正(xizhng)的遗传筛查策略会遗漏5例（23%）Diabetologia 44:290-7,2001第16页/共40页第十七页，共41页。胰岛素干预病因(bngyn)假说动物研究表明预防性的胰岛素治疗可延长I型糖尿病的发病(f bng)时间可能参与的机制-Beta细胞处于静息状态-免疫调节-免疫耐受第17页/共40页第十八页，共41页。关于胰岛素干预(gny)的争论*经任一种常规给药方式的作用机制(jzh)仍不明*动物研究表明胰岛素治疗可诱
8、导I型糖尿病*得出人类研究初步结果的试验研究对象很小且随访期短第18页/共40页第十九页，共41页。关于胰岛素干预(gny)的争论*注意在治疗组可能出现(chxin)严重低血糖*每天胰岛素治疗的长期生理及心理后果尚不清楚第19页/共40页第二十页，共41页。DPT-1*假设高度危险(wixin)组（50%）：每日注射胰岛素达5年者可降低I型糖尿病发病率风险约35%*群体：1级和2级亲属3年*筛查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ*治疗：胰岛素2X/天，IV 1X/年*对照组：安慰剂第20页/共40页第二十一页，共41页。DPT-1*假设中度危险组（25-50%）：每日口服胰岛素达5年者
9、可降低I型糖尿病发病率风险约35%*群体：1级和2级亲属(qnsh) 3年*筛查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ*治疗：胰岛素每日口服*对照组：安慰剂第21页/共40页第二十二页，共41页。臂内注射(zhsh)胰岛素结果*筛查89,000 亲属*3.5%有ICA抗体*收集339高危个体*年龄范围：4-45；平均年龄11岁*5年后约60%干预和对照组进展为I型糖尿病美国(mi u)糖尿病协会，2001第22页/共40页第二十三页，共41页。臂内注射(zhsh)胰岛素结果*未见副作用报道*入选(rxun)的研究对象仍在随访*仍存在的问题-疾病进展快-剂量不正确-可能对成年人有效*Oral
10、 insulin arm is still recruiting美国糖尿病协会，2001第23页/共40页第二十四页，共41页。行为(xngwi)科学研究大会*确立关于(guny)I 型糖尿病干预试验疾病危险告知方法不够充分有效应用筛查信息时，存在障碍第24页/共40页第二十五页，共41页。行为(xngwi)科学研究大会*强调必须尽量发挥确定危险度的益处(y chu)尽可能降低告知危险度的负面心理效应提供准确的危险度信息教育儿童、家庭及遗传筛查检验卫生职业者第25页/共40页第二十六页，共41页。I型糖尿病遗传/自身(zshn)抗体检测*高危家庭和一般人群均应检查-为当前研究目的-为将来(ji
11、ngli)的临床目的*关键在于必须要：-考虑利弊两方面因素-形成恰当的识别危险、告知危险及评价危险的策略方法第26页/共40页第二十七页，共41页。匹兹堡计划(jhu)将新的先进技术用于提高对I型糖尿病的预测及预防MTrucco, PI以往(ywng)DOD基金资助的悬浮微阵列技术用于HLA分子分型第27页/共40页第二十八页，共41页。目前(mqin)DOD建议*Trucco博士(bsh)发展的分子技术现可用于I型糖尿病的筛查*悬浮微阵列技术遗传学：HLADR-DQ免疫学：BCA，TCR V7环境：科萨奇病毒第28页/共40页第二十九页，共41页。提议(ty)的子项目“对军属家庭(jitng
12、)人员进行的I型糖尿病遗传检测：将实验室结果深入应用到社区”JDorman GSPHD Charron-Prochownik 护理学院LSiminerio UPMC第29页/共40页第三十页，共41页。确认(qurn)危险状态*基于群体分子(fnz)流行病学资料的危险度算法遗传/环境-特异性危险因素可从WHODiaMond分子(fnz)流行病项目获得，包括中国第30页/共40页第三十一页，共41页。确认(qurn)危险状态*评估(pn )I型糖尿病与下列分子在流行病学上的相关/相互作用：-HLADR-DQ-TCRV7-BCA, 其它AA科萨奇病毒*形成并验证I型糖尿病危险度算法*允许“个性化”
13、的方法用于危险度的估算第31页/共40页第三十二页，共41页。第32页/共40页第三十三页，共41页。危险度告知(o zh)*发展并评估用于遗传危险度信息(xnx)通讯的材料及程序目标(mbio)为互联网的计划远程遗传学第33页/共40页第三十四页，共41页。危险度告知(o zh)*考虑与遗传检测相关的伦理问题*发展、贯彻(gunch) 并评估高度互动、有文化性，并基于互联网的教育计划-军队及其亲属-健康护理职业第34页/共40页第三十五页，共41页。第35页/共40页第三十六页，共41页。第36页/共40页第三十七页，共41页。危险度评估(pn )对已接受I型糖尿病危险度信息的个体及随访(s
14、u fn)者评估其心理/行为影响形成减弱不安(b n)情绪的策略第37页/共40页第三十八页，共41页。危险度评估(pn )*探索对理解(lji)危险度的医学、行为及心理因素*发展及发布相关信息，以用于做出全面的决策第38页/共40页第三十九页，共41页。建议(jiny)的子项目*为制定（以往）基于分子流行病学的研究（进行）遗传学解释的标准提供机会*作为由TaskForce的NHGRI制定的关于(guny)遗传检测的指南*随着人类基因组计划的即将完成，（子项目）具有重要性第39页/共40页第四十页，共41页。内容(nirng)总结会计学。FDR/ICA/其它。牛奶中牛胰岛素暴露(bol)会干扰机体对胰岛素的口服耐受，导致出现IAA抗体。TRIGR 结果。*p0.05 ( Diabetes 49：1657-65，2000)。American Diabetes Association,1999。*得出人类研究初步结果的试验研究对象很小且随访期短。*群体：1级和2级亲属3年。*筛查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ。第39页/共40页第四十一页，共41页。
