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1、LNG-IUS左炔诺孕酮宫内缓释系统左炔诺孕酮宫内缓释系统 全球累计放置者：全球累计放置者：全球累计放置者：全球累计放置者： 1800 1800万万万万 (2008 (2008年年年年3 3月月月月) ) 有关有关有关有关LNG-IUSLNG-IUS的科研报道：的科研报道：的科研报道：的科研报道：1579 1579 篇篇篇篇(2008(2008年年年年3 3月月月月) )曼月乐曼月乐宫内节育系统 (IUS)每天释放20微克左炔诺孕酮(LNG)，LNG总含量为52mg可靠避孕5年避孕：避孕：避孕：避孕：122 122 个国家个国家个国家个国家 月经过多：月经过多：月经过多：月经过多：115 11
2、5 个国家个国家个国家个国家HRTHRT： 106 106 个国家个国家个国家个国家曼月乐曼月乐的作用机制的作用机制u 增加宫颈粘液稠度u 抑制精子和卵子结合，抑制受精卵着床u 使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化u 减少子宫内膜脱落u 微弱的异物作用u 对卵巢功能影响很小，雌激素水平不变Critchley HO, et al. Hum Reprod. 1998. 曼月乐曼月乐的作用机制的作用机制Critchley HO, et al. Hum Reprod. 1998. 曼月乐使用后子宫内膜的改变自放置后10天10周，或更长一些的时间曼月乐曼月乐的非避孕作用的非避孕作用u 治疗月经过多u 预防贫血
3、u 治疗子宫肌瘤和缩小体积u 预防和治疗子宫内膜增生过长u 预防子宫内膜癌的高危因素u 治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌症、痛经u 替代绝育术Luukkainen T 2007 and Pakarinen P. Seminars in Reproductive Medicine. 2001 曼月乐曼月乐治疗治疗子宫内膜异位症子宫内膜异位症(EM)子宫内膜异位症的治疗子宫内膜异位症的治疗u 治疗目的：减灭、消灭病灶，缓解并解除疼痛u 相关因素：年龄、生育要求、症状严重程度、病变范围、既往治疗史、个人意愿u 治疗应规范化和个体化u 治疗方法：手术、药物、介入和辅助生育技术等手术治疗手术治疗u 腹腔镜手
4、术：诊断和治疗EM的金标准u 缺点：由于EM病灶粘连紧密，术中囊肿易破裂，病灶难以彻底清除；保守性手术后复发率较高(3年：35%51%)u 术后用药可使残留的小病灶萎缩、退化，能预防或延缓复发，以达到较理想的治疗效果药物治疗药物治疗u 作用机制：抑制卵巢功能，阻止EM进展，减少EM病灶的活性，减少粘连u 对症治疗：多用非甾体类抗炎药(一线)u 激素抑制： 假怀孕 假绝育 药物性卵巢切除状态制造低雌激素环境萎缩 内膜 退化坏死药物治疗药物治疗u 一线治疗：口服避孕药u 二线治疗：高效孕激素 雄激素衍生物(丹那唑、孕二烯酮) 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a) GnRH-a+反向添加(Add
5、-back)u 二线无效，考虑手术药物治疗药物治疗u GnRH-a疗效最佳u GnRH-a缺点：价格昂贵体内低雌激素状态，易引起骨质丢失，而限制了其的长期使用EM治疗指南治疗指南RCOGu 英国皇家妇产科学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG) 1929年创立，前身是不列颠妇产科学会u 现拥有英国及全球83个国家或地区的11000名会员EM治疗指南治疗指南RCOGu RCOG的Green-top指南系列是在RCOG的指南和审核委员会(Guidelines and Audit Committee)的领导下，严格遵照循证医
6、学证据制订而成并不断更新u 旨在为妇产科医师对特定疾病的临床诊治工作提供指导和建议EM治疗指南治疗指南RCOG不断更新汇集最新的数据，基于最佳的循证医学证据制订EM治疗指南治疗指南RCOG证据和推荐等级基于随机对照临床研究的荟萃分析为Ia级证据A类推荐(证据等级Ia、Ib)EM治疗指南治疗指南RCOG A级推荐，Ia类证据uLNG-IUS能够能够缓解缓解EM的疼痛症状的疼痛症状 u有文献对两个随机对照临床试验和3个前瞻性的观察研究进行了系统综述u虽然这些试验纳入病例略少，患者差异较大，但仍以较好的证据显示LNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状，疗效能维持3年以上EM治疗指南治疗指南RCOG A级
7、推荐，Ia类证据u有小型的随机对照临床研究，在对EM患者进行腹腔镜手术后放置LNG-IUS，为期一年的随访结果显示， LNG-IUS可显著降低中、重度痛经的复发危险随机对照临床研究随机对照临床研究( (RCT-1)-1)u 多中心、随机对照临床研究u 纳入82例1840岁(平均30岁) 有慢性盆腔痛(CPP)症状的EM患者，有/无痛经，治疗前视觉模拟疼痛评分 (VAS)均3u 随机分组，39例放置LNG-IUS，43例接受GnRH-a治疗u 随访6个月Petta CA, et al. Hum Reprod. 2005随机对照临床研究随机对照临床研究( (RCT-1)-1)Petta CA, e
8、t al. Hum Reprod. 20050 02 24 46 68 8治疗前治疗前1 1个月个月2 2个月个月3 3个月个月10104 4个月个月5 5个月个月6 6个月个月CPPVAS得分LNG-IUSGnRH-aLNG-IUS和GnRH-a均能显著缓解EM患者的CPP随机对照临床研究随机对照临床研究( (RCT-2)-2)u 开放标志、平行、随机对照临床研究u 纳入40例无生育意愿的经产EM患者，因中、重度痛经而行腹腔镜手术切除异位灶u 随机分组，20例术后立即放置LNG-IUS，20例术后观察u 了解1年后痛经复发比例及对治疗的满意程度Vercellini P, et al. Fer
9、til Steril. 2003. 腹腔镜术后1年，LNG-IUS可以阻止1/3患者的中、重度痛经复发(绝对危险性下降35%，95% CI, 9%61%)54.4%92.7%随机对照临床研究随机对照临床研究( (RCT-2)-2)10%45%Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003.中重度痛经的复发比例(10%)P0.03RR0.22随机对照临床研究随机对照临床研究( (RCT-2)-2)Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003.腹腔镜术后1年IUD-IUS治疗组对照组痛经50 30 *深部性交痛3115非月经痛1
10、710 VAS中位下降值*两组差异显著，P0.012随机对照临床研究随机对照临床研究( (RCT-2)-2)Vercellini P, et al. Fertil Steril. 2003.对治疗满意的患者比例(%)0%0%50%50%100%100%LNG-IUSLNG-IUS组组对照组对照组75%50%闭经闭经月经过少月经过少或点滴出血或点滴出血正常月经正常月经5例例( (28%) )9例例 ( (50%) )4例例 ( (22%) )随机对照临床研究随机对照临床研究( (RCT-2)-2) 在LNG-IUS组其中18例完成了1年随访的患者中，月经模式改变为Vercellini P, et
11、 al. Fertil Steril. 2003.前瞻性观察系列研究前瞻性观察系列研究(1)(1) Lockhat等为34例轻、中度子宫内膜异位症的患者放置LNG-IUS，进行前瞻性、非对照的观察性研究。29例患者完成了6个月的随访，结果显示：月经血量显著减少Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2004.20412990 p0.001月经血量月经血量(PBAC)注：注： PBAC：绘图失血评估表：绘图失血评估表(pictorial blood loss assessment chart)u 疼痛明显缓解Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 20
12、04.3456789N=28282828初始初始VAS评分评分VAS1/12VAS3/126个月后个月后VAS评分评分7.71.36.12.44.63.0前瞻性观察系列研究前瞻性观察系列研究(1)(1)u 发生中-重度痛经的比例下降Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2004.96%68%50% p0.001 p=0.001前瞻性观察系列研究前瞻性观察系列研究(1)(1) 前述Lochhat研究继续随访3年。结果显示： u 月经血量显著减少Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2005.2046070 p0.001前瞻性观察系列研究前瞻性观察系
13、列研究(2)(2)u 疼痛明显缓解Lockhat FB, et al. Hum Reprod. 2005.7.73.5 p0.002VAS评分评分VRS评分评分258.4 p0.002前瞻性观察系列研究前瞻性观察系列研究(2)(2)前瞻性观察研究之一前瞻性观察研究之一 Vercellini等将LNG-IUS用于20例经保守性手术后复发中-重度痛经的子宫内膜异位症的患者，其中17例完成了1年的随访，结果显示： Vercellini P, et al. Fertil Steril. 1999.100mmVAS评分评分 Fedele进行了一项前瞻性、非随机、自身对照的研究，尝试用LNG-IUS治疗1
14、1例直肠阴道隔的子宫内膜异位症患者。放置LNG-IUS 12个月后： u 9例月经过少，2例闭经u 中-重度痛经完全消失u 8例患者的深部性交痛消失或减轻u 病灶在治疗6个月后有轻微缩小Fedele L, et al. Fertil Steril. 2001.前瞻性观察研究之二前瞻性观察研究之二曼月乐曼月乐治疗治疗EM的机制的机制u LNG直接减少病灶中的E2受体，使E2的作用减弱导致异位的内膜萎缩，减少月经量u LNG-IUS使子宫动脉阻力增加，减少子宫血流量u 减少子宫内膜中前列腺素的产生，缓解痛经症状Irvine GA, et al. Gynaecol. 1998.何淑明等. 中华妇产科
15、杂志. 2005.曼月乐曼月乐治疗治疗子宫腺肌症子宫腺肌症(AM)LNG-IUS治疗治疗AM系统综述系统综述LNG-IUS治疗治疗AM系统综述系统综述u 在关于LNG-IUS治疗AM的文献中包括非盲RCT，前瞻性观察研究和病例报告u所有研究均证实LNG-IUS可以缓解AM相关痛经和月经过多非盲非盲RCT研究研究u 纳入95例因痛经和月经过多行宫腔镜子宫内膜切除术的AM患者u 53例术中放置LNG-IUS，42例术后仅观察u 随访12个月Maia H, et al. Assoc Gynecol Laparosc.2003非盲非盲RCT研究研究u 两组闭经情况：Maia H, et al. Ass
16、oc Gynecol Laparosc.2003随访时间IUD-IUS治疗组对照组3个月72% 19%12个月100%9% 闭经比例(%)非盲非盲RCT研究研究u 两组患者痛经和二次手术的情况：Maia H, et al. Assoc Gynecol Laparosc.2003IUD-IUS治疗组对照组持续痛经10% 80%因持续月经过多和疼痛二次手术0 19% 患者比例(%)前瞻性观察研究前瞻性观察研究 Fedele等报道，对25例3845岁的子宫腺肌症患者放置LNG-IUS 12个月后，有23例患者完成了随访。结果显示： u 月经模式改变为Fedele L, et al. Fertil S
17、teril. 1997.随访时间随访时间闭经闭经月经过少月经过少点滴出血点滴出血规则月经规则月经6个月个月21713( (血血量极少量极少) )12个月个月23216u 月经血量显著减少前瞻性观察研究前瞻性观察研究Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997.211 p0.001月经血量月经血量(PBAC)484344 p0.001 p0.001u 子宫内膜厚度明显减小前瞻性观察研究前瞻性观察研究Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997.8.8 p0.001子宫内膜子宫内膜厚度厚度(mm)4.03.73.1 p0.001 p0.001
18、u 子宫体积缩小，有统计学显著意义：54.4%92.7%前瞻性观察研究前瞻性观察研究348314子宫体积子宫体积(ml)Fedele L, et al. Fertil Steril. 1997.P0.01新近研究新近研究 Bragheto等为29位2446岁经MRI诊断为子宫腺肌症的患者放置了ING-IUS，这些患者均有月经过多和痛经的症状。随访6个月后，结果显示： u 月经模式改变为Bragheto AM, et al. Contraception. 2007.随访时间随访时间闭经闭经月经过少月经过少点滴出血点滴出血规则月经规则月经3个月个月141956个月个月89102u 疼痛明显缓解新近
19、研究新近研究Bragheto AM, et al. Contraception. 2007.0246810基线基线3个月个月6个月个月VAS评分评分u MRI检查显示病灶交界区厚度明显减小新近研究新近研究Bragheto AM, et al. Contraception. 2007.AB图A：显示使用LNG-IUS前子宫腺肌症交界区的厚度为21mm图B：显示使用LNG-IUS 6个月后子宫腺肌症交界区的厚度减小为 7mmu 子宫内膜厚度明显减小新近研究新近研究Bragheto AM, et al. Contraception. 2007.0使用前使用前使用后使用后510152025内膜厚度内膜
20、厚度(mm)10.20.85.80.3(P0.0001)国内研究国内研究 何淑明等为42例诊断为子宫腺肌症的患者宫内放置LNG-IUS，随访22个月。结果显示： u 月经血量显著减少100 p0.0014316927 p0.001 p0.001占使用前占使用前月经量的月经量的百分率百分率何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005.u 子宫体积明显缩小54.4%92.7%国内研究国内研究143115子宫体积子宫体积(mL)(P0.05)何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005.国内研究国内研究结果还显示： u 42例患者的痛经症状均得到显著缓解，甚至完全消失u 20例贫血患者的血红蛋白自治疗前的(86
21、14)g/L恢复至治疗后的(1248)g/L何淑明等. 中华妇产科杂志. 2005.曼月乐曼月乐临床研究总结临床研究总结u LNG-IUS可为EM和AM提供长期治疗，又不影响体内雌激素水平uLNG-IUS可使子宫内膜萎缩、闭经，缓解疼痛u 虽然目前尚无大样本量的报道，但长期的临床观察认为， LNG-IUS是治疗EM、AM和CPP的有效治疗手段之一曼月乐曼月乐深层作用机制深层作用机制u 研究发现，人类子宫存在完善的胰岛素样生长因子(IGF)系统，并有自分泌和旁分泌的信号调节途径u 雌激素是通过调节IGF系统中各因子表达水平而达到调节子宫内膜的作用曼月乐曼月乐深层作用机制深层作用机制u 目前认为，
22、IGF由子宫内膜间质细胞(ESC)分泌，腺上皮细胞(EEC)无分泌IGF的功能u IGF-I是ESC的有丝分裂原，具有诱导和促进细胞分化的功能u 雌激素能刺激子宫内膜IGF-I的表达，进而加速细胞的增殖曼月乐曼月乐深层作用机制深层作用机制u LNG-IUS放置后内膜的病理变化包括：腺上皮细胞萎缩间质细胞蜕膜样变IGF-1表达显著下降u LNG-IUS对子宫内膜的抑制作用可能与其对IGF-I表达的抑制直接相关曼月乐曼月乐深层作用机制深层作用机制u 研究认为IGF-II存在子宫内膜中分泌期高于增生期，其与子宫内膜分泌和分化功能有关u 放置LNG-IUS后， IGF-II表达明显升高，尤其在间质细胞
23、明显u 有人认为，孕激素对子宫内膜的长期作用使内膜蜕膜化，这种变化与IGF-1表达抑制和刺激IGF-II表达增强有关曼月乐曼月乐深层作用机制深层作用机制u 吴瑞瑾等研究提示，IGF-II的RNA有诱导自身受体产生的可能u 放置LNG-IUS后，子宫内膜 IGF-II及IGF-IIR表达同步加强，两者改变呈正相关，提示局部高浓度的孕激素可能具有刺激间质细胞分泌IGF-II及其自身受体的功能本院资料本院资料 放置LNG-IUS 28例避孕目的10例人流后即刻放置2例非孕期月经期内8例治疗目的18例多发子宫肌瘤(经量多、贫血)2例EM和/或AM16例本院资料本院资料16例EM和/或AM患者术后9例(已用药治疗)达菲林3个月，停药6例未手术7例达菲林5个月，不愿继续1例达菲林6个月，停药2例孕三烯酮治疗24个月因副反应(影响肝功、饮食不佳、性欲减退)不再坚持用药5例用非类固醇类抗炎药，效果欠佳(疼痛加剧、CA125升高)不愿腹腔镜手术2例谢谢 谢！谢！
