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1、抗真菌药物抗真菌药物特殊使用级抗菌药物特殊使用级抗菌药物抗真菌药物分类抗真菌药物分类两性霉素两性霉素B棘白菌素类棘白菌素类小结小结三唑类三唑类一、一、 抗真菌药物分类抗真菌药物分类药物结构药物结构代表药物代表药物作用机理作用机理多烯类多烯类polyenes制霉菌素制霉菌素两性霉素两性霉素B与真菌细胞膜的麦角固醇结与真菌细胞膜的麦角固醇结合合 唑类唑类azoles咪唑类：酮康唑咪唑类：酮康唑三唑类：伊曲康唑三唑类：伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑抑制真菌中由细胞色素抑制真菌中由细胞色素P450介导的介导的14-甾醇去甲甾醇去甲基化基化 棘白菌素类棘白菌素类echinocandins米卡芬净米卡芬净 卡
2、泊芬净卡泊芬净非竞争性抑制非竞争性抑制-(1，3)-D-糖糖苷合成酶苷合成酶 丙烯胺类丙烯胺类allylamines特比萘芬特比萘芬抑制真菌的麦角鲨烯环氧化抑制真菌的麦角鲨烯环氧化酶酶 其他合成抗真其他合成抗真菌药菌药氟胞嘧啶氟胞嘧啶抑制抑制DNA 和和RNA 的合成的合成 二、二、 两性霉素两性霉素B Bn适应证及临床应用适应证及临床应用 n药代动力学特点药代动力学特点n不良反应不良反应 n注意事项注意事项 n两性霉素两性霉素B含脂复合制剂含脂复合制剂 适应证及临床应用适应证及临床应用n本品体外对多种真菌具高度抗菌活性本品体外对多种真菌具高度抗菌活性 ，对多数真菌的，对多数真菌的MIC为为0
3、.031mg/L。波伊德氏假霉样真菌、镰孢菌属、部分曲霉耐药。波伊德氏假霉样真菌、镰孢菌属、部分曲霉耐药。n两性霉素两性霉素B尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。 n主要用于诊断已经确立的深部真菌病，且病情危重呈进行性发展者。主要用于诊断已经确立的深部真菌病，且病情危重呈进行性发展者。 n剂量：剂量：15mg 根据患者耐受情况根据患者耐受情况 增至每次增至每次0.60.7 0.020.1mg/kg 每日或隔日增加每日或隔日增加5mg mg/kg 时即可暂停时即可暂停 n最高每日剂量不超过最高每日剂量不超过1mg/kg ，疗程，疗程13个月，也可长至个
4、月，也可长至6 个月，视个月，视病情及疾病种类而定。病情及疾病种类而定。 n应用时先以灭菌注射用水应用时先以灭菌注射用水10mL 配制本品配制本品50mg，然后用，然后用5%葡萄糖注葡萄糖注射液（射液（pH4.2以上）稀释，滴注液的药物浓度不超过以上）稀释，滴注液的药物浓度不超过0.1mg/mL，避，避光缓慢静滴，每次滴注时间需光缓慢静滴，每次滴注时间需6h 以上。以上。 药代动力学特点药代动力学特点n口服、肌注均难吸收，临床采用缓慢静脉滴注给药。口服、肌注均难吸收，临床采用缓慢静脉滴注给药。n本品分布容积为本品分布容积为45L/kg。蛋白结合率为。蛋白结合率为91%95% 。血消除半衰。血消
5、除半衰期成人约为期成人约为24h。n本品在肝组织中的浓度最高，占给药总量的本品在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5，其余依次递减：，其余依次递减：脾（脾（5.2）、肺（）、肺（3.2）、肾（）、肾（1.5）。）。n本品在炎性胸水、腹水和滑膜腔液中药物浓度通常低于同期血药浓度本品在炎性胸水、腹水和滑膜腔液中药物浓度通常低于同期血药浓度的的50。脑脊液中浓度极少超过同时期血药浓度的。脑脊液中浓度极少超过同时期血药浓度的2.5。 n在体内经肾脏缓慢排泄（在体内经肾脏缓慢排泄（2 周至数月），每日约有给药量的周至数月），每日约有给药量的2%5%以原形排出，停药后自尿中排泄至少持续以原形排出，停药
6、后自尿中排泄至少持续7 周，在碱性尿液中药物排周，在碱性尿液中药物排泄增多。泄增多。 n本品不易为透析清除。本品不易为透析清除。 不良反应不良反应n输注相关不良反应：寒颤、高热输注相关不良反应：寒颤、高热n肾功能损害：几乎所有患者在疗程中均可出现肾功能损害：几乎所有患者在疗程中均可出现n低血钾、低血镁低血钾、低血镁n血液系统毒性反应：最常见正色素性贫血血液系统毒性反应：最常见正色素性贫血n消化系统反应消化系统反应n肝毒性：较少见肝毒性：较少见n心血管系统反应：多见于静滴过快时心血管系统反应：多见于静滴过快时 n局部反应：血栓性静脉炎局部反应：血栓性静脉炎 n神经系统毒性：感觉神经障碍，尤其滴速
7、过快神经系统毒性：感觉神经障碍，尤其滴速过快n骨骼肌肉系统骨骼肌肉系统 n变态反应变态反应 注意事项注意事项n禁用于对本品过敏的患者禁用于对本品过敏的患者n治疗期间定期严密随访血、尿常规、肝、肾功能、血镁、血钾、心电图治疗期间定期严密随访血、尿常规、肝、肾功能、血镁、血钾、心电图等，如血尿素氮或血肌酐明显升高时，则需减量或暂停治疗，直至肾功等，如血尿素氮或血肌酐明显升高时，则需减量或暂停治疗，直至肾功能恢复。当治疗累积剂量大于能恢复。当治疗累积剂量大于4g 时可引起不可逆性肾功能损害。时可引起不可逆性肾功能损害。n为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药或抗组胺药，如吲哚美为减少本品的不良反
8、应，给药前可给解热镇痛药或抗组胺药，如吲哚美辛或异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松辛或异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松2550mg 或地塞米松或地塞米松12mg 给药前给药前30min 静脉推注。静脉推注。n慎用于肾功能减退患者，老年患者肾功能有生理性减退，宜按肾功能减慎用于肾功能减退患者，老年患者肾功能有生理性减退，宜按肾功能减退的程度减量应用。退的程度减量应用。正常治疗量正常治疗量Ccr 90ml/min肾功能减退（肾功能减退（Ccr ml/min）时调整剂量）时调整剂量50-9010-50100.4-1.0mg/kg q24hq24hq24hq24-48h药物相互作用药物相互作用n合用
9、肾上腺皮质激素及排钾利尿药可加重两性霉素合用肾上腺皮质激素及排钾利尿药可加重两性霉素B 诱发的低钾血症。诱发的低钾血症。n本品所致的低钾血症可增强潜在的洋地黄毒性。与洋地黄苷同用时应严密本品所致的低钾血症可增强潜在的洋地黄毒性。与洋地黄苷同用时应严密监测血钾浓度和心脏功能。监测血钾浓度和心脏功能。n与与a类抗心律失常药、胺碘酮等同用时可致类抗心律失常药、胺碘酮等同用时可致Q-T间期延长。间期延长。n本品诱发的低钾血症可加强神经肌肉阻断药的作用，两者同用时需监测血本品诱发的低钾血症可加强神经肌肉阻断药的作用，两者同用时需监测血钾浓度。钾浓度。n氨基糖苷类、抗肿瘤药物、环孢素、多粘菌素类、万古霉素
10、等肾毒性药物氨基糖苷类、抗肿瘤药物、环孢素、多粘菌素类、万古霉素等肾毒性药物与本品同用时可增强其肾毒性。与本品同用时可增强其肾毒性。 n氟胞嘧啶与两性霉素氟胞嘧啶与两性霉素B 具协同作用，但本品可增加细胞对前者的摄取并损具协同作用，但本品可增加细胞对前者的摄取并损害其经肾排泄，从而增强氟胞嘧啶的毒性反应。害其经肾排泄，从而增强氟胞嘧啶的毒性反应。 两性霉素两性霉素B含脂复合制剂含脂复合制剂两性霉素两性霉素B 含脂复合制剂的药动学特性比较含脂复合制剂的药动学特性比较 AmBABLCABCDL-AmB常用剂量常用剂量(mg/kg)0.6-13-53-43-5Cmax(mg/L)(给药剂量给药剂量m
11、g/kg)1.1(0.6)1.7(5)2.6-2.9(3-4)57.6(5)清除率清除率(mL.kg/h)10436105-11221消除半衰期消除半衰期(h)24173.427.5-28.27-10Vd(L/kg)5.11313.8-4.10.16滴速滴速26h 或更长或更长 2.5mg/kg/h 1mg/kg/h 2h 两性霉素两性霉素B含脂复合制剂体内多分布于网状内皮系统，如肝、脾和肺组织含脂复合制剂体内多分布于网状内皮系统，如肝、脾和肺组织中，减少了在肾组织的分布。中，减少了在肾组织的分布。 n两性霉素两性霉素B含脂复合制剂每日给药量较两性霉素含脂复合制剂每日给药量较两性霉素B去氧胆酸
12、盐为高，而去氧胆酸盐为高，而不良反应较后者为少见。不良反应较后者为少见。 肾脏毒性明显减少肾脏毒性明显减少 与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生，但发生率与输液有关的毒性反应如发热、寒战、恶心仍可发生，但发生率 较两性霉素较两性霉素B去氧胆酸盐为低，其中以去氧胆酸盐为低，其中以ABCD发生率相对为高发生率相对为高n两性霉素两性霉素B含脂复合制剂适用于不能耐受两性霉素含脂复合制剂适用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸盐引起的去氧胆酸盐引起的肾毒性或出现与静脉用药相关的严重毒性反应，或两性霉素肾毒性或出现与静脉用药相关的严重毒性反应，或两性霉素B去氧胆酸去氧胆酸盐治疗无效的患者。盐治疗无效的患
13、者。nL-AmB还适用于粒细胞缺乏患者发热疑为真菌感染的经验治疗。还适用于粒细胞缺乏患者发热疑为真菌感染的经验治疗。 不良反应不良反应%L-AmBABLCABCDAmB输液相关不良反应输液相关不良反应5-2033-50 8650-90肾毒性肾毒性 15 28 1715-90三、三、 三唑类抗真菌药三唑类抗真菌药n适应证及临床应用适应证及临床应用 n药代动力学特点药代动力学特点n不良反应不良反应 n注意事项注意事项适应证及临床应用适应证及临床应用伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑抗菌抗菌作用作用抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、马拉色菌等酵母
14、菌有效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制作用。真菌、暗色真菌等也有抑制作用。抗菌谱广，对念珠菌（包括氟康唑耐药抗菌谱广，对念珠菌（包括氟康唑耐药的念珠菌）、新生隐球菌、毛孢子菌都的念珠菌）、新生隐球菌、毛孢子菌都有良好的抑制活性。对霉菌如曲霉、尖有良好的抑制活性。对霉菌如曲霉、尖端赛多孢、镰刀菌和双相真菌等均有抑端赛多孢、镰刀菌和双相真菌等均有抑制作用，对于接合菌无抑制活性。制作用，对于接合菌无抑制活性。口服口服F胶囊剂生物利用度胶囊剂生物利用度36 口服液生物利用度口服液生物利用度55 绝对生物利用度约为绝对生物利用度约为96% 用
15、法用法用量用量第第1、2日：日： 200mg bid第第3 日起：日起： 200mg qd静脉用药时间不宜超过静脉用药时间不宜超过14 天天负荷剂量：负荷剂量：6mg/kg q12h维持剂量：维持剂量：4mg/kg q12h疗程视患者临床和微生物学反应决定疗程视患者临床和微生物学反应决定用药用药注意注意每次每次1个小时静滴个小时静滴肌酐清除率肌酐清除率7004.6血脑屏障血脑屏障不可透过不可透过透过良好透过良好消除半衰期消除半衰期（h）稳态时平均半衰期约稳态时平均半衰期约35h 与剂量有关，口服与剂量有关，口服200mg 后约后约6h 代谢代谢CYP3A4 羟基伊曲康唑羟基伊曲康唑 CYP2C
16、19 CYP2C9 CYP3A4 N-氧化物氧化物排泄排泄35的无活性代谢物和少于的无活性代谢物和少于1的药物原形自尿中排泄的药物原形自尿中排泄少于少于2%的药物以原形经尿排出的药物以原形经尿排出 血液透析血液透析不能被清除不能被清除 清除率清除率121 mL/min 不良反应不良反应伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑胃肠道胃肠道腹痛、呕吐、恶心、腹泻、便秘腹痛、呕吐、恶心、腹泻、便秘肝脏肝脏血清氨基转移酶异常血清氨基转移酶异常 ，偶可发生严重的肝毒性反应，偶可发生严重的肝毒性反应神经系统神经系统头痛、眩晕、感觉异常头痛、眩晕、感觉异常皮肤皮肤皮疹、瘙痒、斑丘疹、光敏反应皮疹、瘙痒、斑丘疹、光敏
17、反应心血管心血管充血性心力衰竭充血性心力衰竭心动过速、高血压、低血压、血管扩心动过速、高血压、低血压、血管扩张张血液血液白细胞白细胞 中性粒细胞、血小板减中性粒细胞、血小板减少少血小板减少、贫血血小板减少、贫血其他其他过敏反应、月经失调、外周神过敏反应、月经失调、外周神经病变、低血钾、水肿等经病变、低血钾、水肿等视力障碍、全身反应、静脉滴注相关视力障碍、全身反应、静脉滴注相关反应反应 、血肌酐、血尿素氮增高及蛋、血肌酐、血尿素氮增高及蛋白尿、血尿等白尿、血尿等注意事项注意事项伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑禁忌证禁忌证对本品及任何组分过敏者禁用对本品及任何组分过敏者禁用严重肾功能损伤者禁用严重
18、肾功能损伤者禁用有其他吡咯类过敏史者慎用有其他吡咯类过敏史者慎用 对本品及任何组分过敏者禁用对本品及任何组分过敏者禁用有其他吡咯类过敏史者慎用有其他吡咯类过敏史者慎用 药物相药物相互作用互作用本身为细胞色素本身为细胞色素 P450 同工酶抑制剂同工酶抑制剂细胞色素细胞色素P450 同工酶的抑制剂或诱导剂同工酶的抑制剂或诱导剂药物过药物过量量支持疗法，不能通过血液透析支持疗法，不能通过血液透析清除，也无特效解救药清除，也无特效解救药 无解毒剂，血液透析有助于将伏立康无解毒剂，血液透析有助于将伏立康唑和唑和SBECD从体内清除从体内清除药物相互作用药物相互作用n环孢素：可使环孢素环孢素：可使环孢素
19、AUC 显著显著，对，对Cmax 作用不显著。作用不显著。n华法林：可使凝血酶原时间显著延长。华法林：可使凝血酶原时间显著延长。n特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁：使上述药特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁：使上述药 物的血药浓度增高，从而导致物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶可发生尖端扭转间期延长，并且偶可发生尖端扭转性室性心动过速。性室性心动过速。n麦角生物碱：引起麦角中毒。麦角生物碱：引起麦角中毒。n他汀类：血药浓度增高增加引起横纹肌溶解的风险。他汀类：血药浓度增高增加引起横纹肌溶解的风险。四、四、 棘白菌素类棘白菌素类n适应证及临床应用适应证及临
20、床应用 n药代动力学特点药代动力学特点n不良反应不良反应n注意事项注意事项适应证及临床应用适应证及临床应用卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净抗菌作用抗菌作用广谱抗真菌活性，对曲霉菌、念珠菌具良好抗菌活性广谱抗真菌活性，对曲霉菌、念珠菌具良好抗菌活性 。新型隐球菌天然耐药新型隐球菌天然耐药 ，对接合菌无效。，对接合菌无效。用法用量用法用量负荷剂量：负荷剂量：70mg qd维持剂量：维持剂量：50mg qd念珠菌感染：念珠菌感染：50mg/kg qd曲霉菌感染：曲霉菌感染：50-150mg/kg qd肝功能不全肝功能不全轻度：无需调整轻度：无需调整中度：维持剂量调整为中度：维持剂量调整为 35mg重
21、度：尚无用药的临床经验重度：尚无用药的临床经验慎用慎用定期检查定期检查用药注意用药注意儿童患者需要约儿童患者需要约1h缓慢滴注给药缓慢滴注给药不得使用含有右旋糖的稀释液不得使用含有右旋糖的稀释液剂量剂量75 mg,输注时间输注时间30min剂量剂量75 mg,输注时间输注时间1h 体重体重50 kg,剂量剂量6mg/kg/d 药代动力学特点药代动力学特点卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净蛋白结合率蛋白结合率（%）9799.8或以上或以上Cmax 随剂量增加而成比例增高随剂量增加而成比例增高随剂量增加而成比例增高随剂量增加而成比例增高 消除半衰期消除半衰期（h）91014 代谢代谢主要主要经肝脏水
22、解和经肝脏水解和 N-乙酰乙酰化作用化作用缓慢缓慢代谢代谢主要经肝脏代谢主要经肝脏代谢 已确定或推测有已确定或推测有8个代谢产物个代谢产物 排泄排泄约约35%本品及其代谢产物经本品及其代谢产物经粪便排泄，粪便排泄，41%经尿液排泄经尿液排泄主要经粪便排泄主要经粪便排泄 透析清除透析清除不能被清除不能被清除 不能被清除不能被清除不良反应不良反应卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净一般情况一般情况发红、发热、头痛、腹痛、疼痛、发红、发热、头痛、腹痛、疼痛、 寒战寒战周围血管周围血管静脉炎静脉炎肾脏肾脏血清肌酐升高血清肌酐升高肝脏肝脏AST、ALT、ALP 胆红素血症胆红素血症 血液学血液学贫血（血红蛋
23、白和红细胞压积降低）贫血（血红蛋白和红细胞压积降低） 中性粒细胞减少、血小板减少、贫血中性粒细胞减少、血小板减少、贫血 皮肤皮肤皮疹、瘙痒症、发汗皮疹、瘙痒症、发汗皮疹皮疹 心血管心血管心动过速心动过速血管扩张、高血压血管扩张、高血压 胃肠道胃肠道恶心、腹泻、呕吐恶心、腹泻、呕吐恶心、腹泻、呕吐、厌食恶心、腹泻、呕吐、厌食 其他其他静脉输注并发症、呼吸困难静脉输注并发症、呼吸困难低镁血症、低钙血症、高氯血症、低低镁血症、低钙血症、高氯血症、低钾血症、低蛋白血症、低氮血症钾血症、低蛋白血症、低氮血症注意事项注意事项卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净禁忌证禁忌证对本品及其任何组分过敏的患者对本品及其
24、任何组分过敏的患者禁用。禁用。 对本品及其任何组分过敏的患者禁用。对本品及其任何组分过敏的患者禁用。有药物过敏史者、肝功能不全患者慎用。有药物过敏史者、肝功能不全患者慎用。药物相药物相互作用互作用环孢素环孢素A：AUC35%他克莫司：血药浓度他克莫司：血药浓度利福平：本品血药谷浓度利福平：本品血药谷浓度30 尚不明确尚不明确 小结（小结（1）小结（小结（2）两性霉素两性霉素B 伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净常见常见不良不良反应反应寒颤、高热、寒颤、高热、肾功能损害；肾功能损害；静滴时易发生静滴时易发生血栓性静脉炎血栓性静脉炎充血性心力衰充血性心力衰竭，肝酶竭，
25、肝酶，胃肠道反应胃肠道反应 皮疹、视力障皮疹、视力障碍、肝酶升高、碍、肝酶升高、恶心、腹泻恶心、腹泻 肝酶升高、静肝酶升高、静脉炎、皮疹、脉炎、皮疹、瘙痒症瘙痒症 肝肾脏功能改肝肾脏功能改变、皮疹骚痒、变、皮疹骚痒、静脉炎静脉炎 妊娠妊娠分级分级BCDC尚未建立尚未建立严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）胃肠道反应：两性霉素胃肠道反应：两性霉素B 伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑米卡芬净、卡泊芬净米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应：两性霉素肝功能不良反应：两性霉素B 卡泊芬净、卡泊芬净、 米卡芬净米卡芬净伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑肾功能不良反应：两性霉素肾功能不良反应：两性霉素B 伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净、卡泊芬净、 米卡芬净米卡芬净
