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1、非洋地黄类正性肌力药物非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状的临床应用现状 解放军总医院解放军总医院刘国树刘国树1洋地黄类洋地黄类非非洋洋地地黄黄类类环环磷磷酸酸腺腺苷苷（cAMP）依依赖赖的的正正性性肌力药物肌力药物受体激动剂（儿茶酚胺）受体激动剂（儿茶酚胺）磷酸二酯酶抑制剂（磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）正性肌力药正性肌力药2受体激动剂作用机制受体激动剂作用机制受受体体激激动动剂剂与与心心肌肌细细胞胞膜膜上上受受体体结结合合，通通过过G蛋蛋白白偶偶联联激激活活腺腺苷苷酸酸活活化化酶酶（AC），催催化化ATP生生成成cAMP，cAMP促促使使L型型Ca2通通道道内内流流，细细胞胞内内Ca2浓浓度
2、度，起起到到正正性性肌力作用。肌力作用。3代表药物多巴胺（代表药物多巴胺（dopamine），），多巴多巴酚丁胺（酚丁胺（dobutamine）。）。此类药物还此类药物还有有:异布帕胺、普伦特洛、皮布特罗。异布帕胺、普伦特洛、皮布特罗。4是合成去甲基肾上腺素的前体。是合成去甲基肾上腺素的前体。药理作用药理作用：兴奋：兴奋、受体及多巴胺受体受体及多巴胺受体多巴胺多巴胺51-2g/.min时时，兴兴奋奋DA1受受体体，使使肾肾A，肠肠系系膜膜A，及及冠冠状状A扩扩张张，肾肾血血流流滤过率滤过率利尿。利尿。2-10g/.min时时，兴兴奋奋1受受体体，增增加加心心肌肌收收缩缩力力和心输出量，降低外围
3、阻力。和心输出量，降低外围阻力。10g/.min时时，主主要要兴兴奋奋和和1受受体体，心心输输出出量量，动动、静静脉脉收收缩缩，外外围围阻阻力力，血压，血压。半衰期半衰期35min多多巴巴胺胺6临临床床应应用用时时应应根根据据患患者者病病情情，对对药药物物反反应应等等及及时时调调整整药药物物浓浓度度及及静静脉脉滴滴注注的的速速度度，现现在在多多用用微微量量泵泵输输入入，以获得满意的疗效。以获得满意的疗效。7多巴酚丁胺多巴酚丁胺人工合成的儿茶酚胺类药物，有人工合成的儿茶酚胺类药物，有较强的正性肌力作用。较强的正性肌力作用。8多巴酚丁胺药理作用多巴酚丁胺药理作用选择性选择性1受体激动剂，对受体激动
4、剂，对2受体及受体及受体作用较弱。受体作用较弱。9多巴酚丁胺药物剂量多巴酚丁胺药物剂量2.5-10g/.min，可使心衰患者心肌收缩可使心衰患者心肌收缩力力，心输出量，心输出量；左；左室充盈压室充盈压，肺毛细血，肺毛细血管楔嵌压和血管外周管楔嵌压和血管外周阻力阻力15-20g/.min，可轻度心率可轻度心率体内半衰期体内半衰期2-3min101978年年，Leier等等采采用用交交叉叉对对比比的的方方法法，对对13例例心心肌肌病病合合并并心心衰衰的的患患者者，静静脉脉应应用用多多巴巴胺胺多多巴巴酚酚丁丁胺胺观观察察对对肺循环和局部血流动力学的影响。肺循环和局部血流动力学的影响。11当当4g/.
5、min时，心输出量时，心输出量当当4g/.min时，心输出量则不再继续增加，时，心输出量则不再继续增加，肺毛细血管楔嵌压肺毛细血管楔嵌压当当6g/.min，心率心率结果显示结果显示多巴胺多巴胺122.5-10g/.min时，心输出量时，心输出量，降低体循环和肺循环血管阻力及肺毛降低体循环和肺循环血管阻力及肺毛细血管楔嵌压。细血管楔嵌压。多巴酚丁胺多巴酚丁胺131987年，年，Applefeld等报道，采取等报道，采取可移动式静脉输注法，使用多巴胺和可移动式静脉输注法，使用多巴胺和多巴酚丁胺治疗多巴酚丁胺治疗21例晚期充血性心衰例晚期充血性心衰的临床经验。的临床经验。14患患者者滴滴注注多多巴巴
6、酚酚丁丁胺胺后后心心脏脏指指数数明明显显增增加加，1.80.62.71.7L/min/m2。门门诊诊病病人人静静滴滴多多巴巴酚酚丁丁胺胺（和和多多巴巴胺胺）1.824个个月月，心心功功能能分分级级明明显显改改善善，从从3.80.42.80.7p0.01。结结果果15Applefeld认认为为门门诊诊病病人人静静滴滴多多巴巴酚酚丁丁胺胺（和和多多巴巴胺胺）可可作作为为传传统统治治疗疗较较难难治治的的严严重重心心力力衰衰竭竭患患者者，或或等等待心脏移植的一种有效治疗方式。待心脏移植的一种有效治疗方式。161990年年Miller等等报报道道了了11例例不不适适合合心心脏脏移移植植的的难难治治性性充
7、充血血性性心心力力衰衰竭竭患患者者(心心功功能能级级)，在在门门诊诊接接受受小小剂剂量量多多巴巴酚酚丁丁胺胺治治疗疗（5g/.min），证证实实有有改改变变血血流流动动力力学学和和控控制制心心律律失失常常的的作作用用，减少了再住院率。减少了再住院率。17目目前前多多数数学学者者认认为为多多巴巴胺胺可可以以应应用用于于顽顽固固性性心心力力衰衰竭竭，心心脏脏手手术术后后急急性性心心力力衰衰竭竭,心心源源性性休休克克等等；多多巴巴胺胺也也有有致致心心动过速，室性心律失常等副作用。动过速，室性心律失常等副作用。18而而多多巴巴酚酚丁丁胺胺多多用用于于慢慢性性充充血血性性心心力力衰衰竭竭失失代代偿偿期期
8、，AMI、心心肌肌炎炎、心心脏脏手手术术后后伴伴发发心心力力衰衰竭竭，心心源源性性休休克克等等；但但多多巴巴酚酚丁丁胺胺有有致致血血压压升升高高，心心率极快，心律失常等副作用。率极快，心律失常等副作用。19多多巴巴酚酚丁丁胺胺通通过过直直接接增增强强心心肌肌正正性性肌肌力力作作用用而而改改善善左左室室功功能能，故故对对低低心心排排且且左左心心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。值得重视的是值得重视的是20多多巴巴胺胺有有增增加加左左室室充充盈盈压压及及增增加加平平均均动动脉脉压压的的作作用用，故故对对低低心心排排血血量量伴伴明明显显血血压压偏偏低低的的患患者者，
9、多多巴巴胺胺缩缩血血管管作作用用优优于于多多巴酚丁胺。巴酚丁胺。211998年年Elis等等人人报报道道多多巴巴酚酚丁丁胺胺治治疗疗难难治治性性心心力力衰衰竭竭(心心功功能能/极极)19例例,认认为为间间断断输输入入多多巴巴酚酚丁丁胺胺无效无效,并增加患者住院率和死亡率并增加患者住院率和死亡率.22051015202530monthsProbabilityifSurvivalAvishay Elis,MD 199823刺刺激激DA1受受体体发发挥挥多多巴巴胺胺的的扩扩血血管管作用作用刺刺激激DA2受受体体使使去去甲甲基基肾肾上上腺腺素素产产生减少，多巴胺合成释放生减少，多巴胺合成释放异布帕胺（
10、异布帕胺（ibopamine）是一种口服多巴胺能激动剂是一种口服多巴胺能激动剂24短短期期应应用用异异布布帕帕胺胺可可增增加加心心脏脏指指数数、心心博博出出量量及及心心脏脏做做功功指指数数，外外周周血血管管阻阻力力，对对平平均均动动脉脉压压及及心心率率无无影影响响。长长期应用期应用(PRIME-研究研究)，可增加死亡率。，可增加死亡率。251993年年Veldhursen等等观观察察异异布布帕帕胺胺治治疗疗161例例轻轻中中度度慢慢性性充充血血性性心心力力衰衰竭竭的的有有效效性性和和安安全全性性。(其其中中80NYHA级级，20级级，LVEF45)DUCTH试试验验，即即异异布布帕帕胺胺和和地
11、地高高辛辛双双盲盲、安安慰慰剂剂、对对照多中心试验。照多中心试验。26异异布布帕帕胺胺组组53例例，地地高高辛辛55例例，安安慰剂慰剂53例，疗程例，疗程6个月。个月。128161例例完完成成试试验验（80），与与安安慰慰剂剂组组相相比比，6个个月月后后是是地地高高辛辛而而不不是是异异布布帕帕胺胺增增加加患患者者运运动动时时间间。异异布布帕帕胺只对相对左心功能较好的患者有效。胺只对相对左心功能较好的患者有效。方方法法与与结结果果27Dutch试试验验观观察察到到在在异异布布帕帕胺胺组组有有6例例和和安安慰慰剂剂组组有有1例例，因因心心衰衰加加重重退退出出试验，而地高辛组无一例退出试验。试验，而
12、地高辛组无一例退出试验。281997年年，Hampton等等公公布布了了第第2个个异异布布帕帕胺胺对对死死亡亡率率和和有有效效性性的的前前瞻瞻随随机机研研究究（PRIME）。试试验验采采集集2200例例心心功功能能-级级心心衰衰患患者者，异异布布帕帕胺胺100mgtidpo多多中中心心安安慰慰剂剂对对照照研研究究。时时间间不不少少于于6个个月。月。29Timesincerandomisation(months)Proportionofpatientsadmittedtohospital06121824JR Hampton April,19973006121824Timesincerandomi
13、sation(months)SurvivalProportionJR Hampton April,199731实实际际上上当当组组集集了了1906例例患患者者时时，试试验验就就提提前前结结束束了了，原原因因是是异异布布帕帕胺胺组组死死亡亡者者过过多多，232953死死亡亡（25）；安安慰慰剂剂组组193953死亡（死亡（20）。）。32人人工工合合成成非非儿儿茶茶酚酚胺胺化化学学结结构构的的拟拟交交感感胺胺类类药药物物，具具有有1受受体体部部分分激激动动剂剂作作用用。类类似似多多巴巴酚酚丁丁胺胺。此此药药易易致致心心律律失失常常，不不能长期使用。能长期使用。普伦特洛（普伦特洛（prenalte
14、ro）331984年年Roubin等等人人，对对11例例心心衰衰病病人人口口服服普普伦伦特特洛洛临临床床试试验验，结结果果显显示示该该药药对对心心脏脏指指数数、射射血血分分数数和和每每博博做做功功指指数数无无改改善善，长长期期应应用用也也不不改改善善血血流流动动力力学学或或运运动动耐量。耐量。34人人工工合合成成非非儿儿茶茶酚酚胺胺化化学学结结构构拟拟交交感感胺胺类类药药物物，选选择择性性2受受体体激激动动剂剂，属属平平喘喘药药。长长期期应应用用多多有有恶恶心心、寒寒颤颤，随随着着用用药药时时间间的的延延长长可可逐逐渐渐降降低低，故故宜宜短短期使用。期使用。皮布特罗皮布特罗(pirbutero
15、)35磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）36PDEI为为非非强强心心甙甙非非儿儿茶茶酚酚胺胺类类强强心心药药，通通过过抑抑制制cAMP在在心心肌肌及及周周围围血血管管平平滑滑肌肌中中的的降降解解，而而发发挥挥正正性性肌肌力力作作用用。代代表表药药物物为为氨氨力力农农和和米米力力农农,此此类类药药物物还还有有威威斯斯力农、乙马唑坦、乙诺昔酮等力农、乙马唑坦、乙诺昔酮等37氨力农（氨力农（Amrinone）38氨氨力力农农具具有有正正性性肌肌力力和和直直接接扩扩血血管管作作用用。心心脏脏指指数数，左左室室舒舒张张末末压压，肺肺毛毛细细血血管管楔楔嵌嵌压压，心心输输出出量量，肾肾血血流流量
16、量，改善肾功能，利尿，消肿。，改善肾功能，利尿，消肿。39口口服服：每每次次14mg/kg、2-3次次日日，日日总总量量不不超超过过300mg，服服药药后后12小时开始起效，持续小时开始起效，持续411小时。小时。静注：静注：0.25-0.5mg/kg，负荷量负荷量0.75mg/kg静静滴滴：5-10gkg.min，不不超超过过10mg/日日（监测中心（监测中心V压）压）氨力农氨力农40氨氨力力农农地地高高辛辛治治疗疗心心衰衰效效果果不不如如单用地高辛单用地高辛氨氨力力农农ACEI或或血血管管扩扩张张剂剂可可引引起起低血压低血压氨氨力力农农多多巴巴酚酚丁丁胺胺，疗疗效效有有相相互互叠加作用叠加
17、作用临床观察表明：临床观察表明：411985年年Massie等等人人采采用用随随机机、双双盲盲、安安慰慰剂剂对对照照研研究究，比比较较氨氨力力农农治治疗疗心心衰衰-级级患患者者99例例，结结果果显显示示氨力农无效。氨力农无效。42ExerciseTime(sec)weeks99例心衰例心衰-级级Barry Massie,M.D.,Milton Packer,M.D. May 198543血血小小板板减减少少（50），室室性性心心律律失失常常，腹腹痛痛，黄黄疸疸，恶恶心心，呕呕吐吐，肌肌痛痛，多发性动脉炎。多发性动脉炎。严严重重心心衰衰患患者者的的心心肌肌，由由于于缺缺乏乏CAMP，故故对对氨氨
18、力力农农疗疗效效反反应应差差，不不改改善运动耐量，长期应用增加死亡率。善运动耐量，长期应用增加死亡率。氨力农副作用较多氨力农副作用较多44米力农米力农(milrinonc)45米米力力农农药药理理作作用用与与氨氨力力农农相相同同，但但其其正正性性肌肌力力作作用用是是氨氨力力农农的的20倍倍，可可使使左左室室舒舒张张末末压压，心心脏脏指指数数，肺肺毛毛细细血血管管楔楔嵌嵌压压，右右房房压压，外外周周血血管管阻阻力力。无无药药物物性血小板减少症发生。性血小板减少症发生。462.5-50gkg,稀稀释释10mliv，而而后后以以375750gkg速速度度ivdrop。每每日日最最大大剂剂量量为为1.
19、13mgkg,一般用药为一般用药为4872小时。小时。米力农使用方法米力农使用方法471989年年，Dibianco等等发发表表了了米米力力农农治治疗疗慢慢性性心心衰衰的的对对比比研研究究，230例例中中、重重度度心心衰衰患患者者，为为期期12周周随随机机双双盲盲临临床床试试验验。给给予予口口服服米米力力农农，地地高高辛辛和和两两者者联联合合用用药药或或安安慰剂。慰剂。48结结果果显显示示与与安安慰慰剂剂组组相相比比，米米力力农农组组或或地地高高辛辛组组明明显显增增加加患患者者踏踏板板运运动动时时间间（82秒秒和和64秒秒）；两两组组心心衰衰失失代代偿偿发发生生频频率率减减少少，米米力力农农组
20、组（74），地地高高辛辛组（组（15），安慰剂组（），安慰剂组（47）。）。49Survival(Days)ProbabilityofsurvivalRobert Dibianco,M.D. March,198950Survival(Days)ProbabilityofSurvivalRobert Dibianco,M.D. March,198951米米力力农农组组，20用用药药2周周内内临临床床症症状状加加重重，而而地高辛组加重地高辛组加重1.7，安慰剂组减少，安慰剂组减少2.4%全全因因死死亡亡率率分分析析结结果果提提示示米米力力农农有有增增加加死死亡亡率率趋趋势势（p=0.064），增增
21、加加室室性性心心律律失失常常发发生生率率（p0.03）与地高辛合用临床疗效不如单用地高辛。与地高辛合用临床疗效不如单用地高辛。52米力农用药前后血流动力学参数的动态变化米力农用药前后血流动力学参数的动态变化( (XS)XS)(国内报告国内报告)HR(次分次分)93.516.397.720.796.819.897.618.595.716.996.617.894.815.693.619.3用药前用药前15min30min60min120min240min360min480minRAP(mmHg)8.8156136.235.245.985.175.955.196.374.986.745.386.68
22、4.846.284.73PCWP(mmHg)22.67.5415.986.8915.778.2915.567.9216.248.7316.579.3117.788.1417.948.98CI(L.min-1/m2)2.210.682.790.982.830.722.810.832.920.682.810.712.680.922.720.86PVR(dyn.s.cm-5)235.815.9162.214.0161.938.9163.814.2158.013.7168.714.9206.719.3187.715.4SVR(dyn.s.cm-5)186358314283631422376147847
23、21462398138641315344491550430青色为与用药前比较青色为与用药前比较P0.05心衰心衰50例、例、CHF/August,2001531991年年Packer等等发发表表了了口口服服米米力力农农评评价价生生存存率率前前瞻瞻性性研研究究（PROMISE）结结果果。1088例例严严重重慢慢性性心心衰衰患患者者（心心功功能能级级）。米米力力农农组组561例例40mg/d；安安慰慰剂剂组组529例例。有有常常规规治治疗疗，治治疗时间疗时间1天天20个月（平均个月（平均6.1个月）。个月）。54结结果果：与与安安慰慰剂剂组组相相比比，米米力力农农组组全全因因死死亡亡率率增增加加2
24、8，米米力力农农组组不不良良反反应应在在心心衰衰最最重重病病人人（心心功功能能级级）尤尤为为明明显显，死死亡亡率率高高达达53。任任何何米米力力农亚组对生存率都无好处。农亚组对生存率都无好处。55527例例561例例MonthofStudySurvivalProbabilityMilton Packer,M.D. Nov.199156MonthofExposureWithdrawalRate(%)Milton Packer,M.D. Nov.1991571998年年Casario等等发发表表了了在在家家庭庭间间断断用用米米力力农农治治疗疗充充血血性性心心力力衰衰竭竭晚晚期期患患者者疗疗效效观观
25、察察结结果果。10例例病病人人用用小小型型便便携携式式输输液液泵泵给药，开始时每周治疗给药，开始时每周治疗3天，持续天，持续3个月。个月。58Cesario等等认认为为小小剂剂量量间间断断使使用用米米力力农农治治疗疗慢慢性性心心衰衰，可可改改善善患患者者血血流流动动力力学学和和心心功功能能。但但Elis等等（1998）研研究究结结果果认认为为长长期期口口服服米米力力农农可可增增加加死死亡亡率率而而提提前前终终止止临床试验。临床试验。59目目前前认认为为米米力力农农适适合合于于治治疗疗急急性性心心力力衰衰竭竭,尤尤其其是是心心脏脏手手术术后后因因心心肌肌抑抑制制所所致致的的收收缩缩性性急急性性心
26、心力力衰衰竭竭,慢慢性性心心衰衰急急性性恶恶化化时时可可做做短短期期辅辅助助治治疗疗。快快速速房房颤颤患患者者先先用用洋洋地地黄黄控控制制心心室室率率，频频发发室室性性心心律律失失常常者者亦亦应应先控制后再使用，肾功能不全者慎用。先控制后再使用，肾功能不全者慎用。60威斯力农威斯力农(Vesnarinone)61PlaceboVesnarinone0 5 10 15 20 25 303020100weeksMorbidityandMortality(%)Arthur M.Feldman,M.D. July 15,199362威威斯斯力力农农属属新新型型非非洋洋地地黄黄类类正正性性肌肌力力药药物
27、物。1993年年Feldman报报道道该该药药较较大大剂剂量量（120mg/d）可可使使死死亡率增加。亡率增加。63TimetoEvent(days)ProportionofPatientsSurviving威斯力农威斯力农3833例例威威30mg组组1275例例(死亡死亡268，21.0%)安慰剂组安慰剂组1283例（死亡例（死亡242，18.9%)威威60mg组组1275例例(死亡死亡292，22.9%)Jay N.Cohn,M.D. December 1998641998年年Cohn发发表表了了关关于于Vesnarinone剂剂量量依依赖赖性性增增加加严严重重心心力力衰衰竭竭患患者者死死
28、亡亡率率的的临临床床研研究究报报告告。认认为为该该药药呈呈剂剂量量依依赖赖性性增增加加严严重重心心力力衰衰竭竭患患者者死死亡亡率率,原原因因是是增增加加心心律失常的发生率。律失常的发生率。65其其他他新新型型正正性性肌肌力力药药物物，如如：乙乙马马唑唑坦坦 （ Imazodan） ， 乙乙 诺诺 昔昔 酮酮（Enoximon）等等，由由于于副副作作用用多多（心心律律失失常常，腹腹泻泻等等），长长期期应应用用增增加加死死亡亡率率而而少用之。少用之。66总总之之，近近二二十十年年来来尚尚未未研研究究出出一一种种既既有有强强心心作作用用，又又无无细细胞胞毒毒性性，无无心心律律失失常常，副副作作用用少
29、少，延延长长病病人人寿寿命命的的理理想想正正性性肌肌力力药物。药物。67现现有有的的正正性性肌肌力力药药物物，不不能能改改变变心心衰衰的的自自然然过过程程，使使心心肌肌内内CAMP浓浓度度，细细胞胞内内Ca2+浓浓度度,CAMP对对心心肌肌细细胞胞有有毒毒性性作作用用，单单独独或或与与Ca2+共共用用可可使使心心肌肌缺缺血血，触触发发室室性心律失常，死亡率性心律失常，死亡率。68DaysafterInitialHospitalDischargeProbabilityofNotBeingReadmittedMichael,W.Rich,M.D. Nov.199569ComponetofCareI
30、nterventionCaregiversOthersmedicalcareReadmissionAllControlGroupNotapplicable828121132365275TreatmentGroup$perpatient2161164125721784815Difference+216+336+46-1058-460CostsofCarefortheStudypatientsMichael,W.Rich,M.D. Nov.199570对对心心力力衰衰竭竭患患者者不不主主张张长长期期使使用用非非洋洋地地黄黄类类正正性性肌肌力力药药物物，因因会会增增加加死死亡亡率率，只只有有在在心心
31、衰衰为为难难治治性性，非非常常严重并危及生命才冒此风险。严重并危及生命才冒此风险。各各种种原原因因引引起起的的急急性性心心力力衰衰竭竭，如如心心脏脏手手术术后后心心肌肌抑抑制所致的急性心衰。制所致的急性心衰。心脏移植前的终末期心力衰竭。心脏移植前的终末期心力衰竭。慢慢性性心心力力衷衷竭竭患患者者病病情情急急剧剧恶恶化化，对对利利尿尿剂剂，地地高高辛辛和和血血管管扩扩张张剂剂联联合合治治疗疗无无效效时时可可短短期期应应用用，有有助助于于病病情稳定和争取下一步治疗机会。情稳定和争取下一步治疗机会。非洋地黄类正性肌力药物临床应用参考适应症非洋地黄类正性肌力药物临床应用参考适应症71美美国国心心衰衰治治疗疗指指南南推推荐荐两两种种正正性性肌肌力力药药物物用用于于长长期期间间断断静静脉脉治治疗疗，即即肾肾上上素素腺腺能能激激动动剂剂（如如多多巴巴酚酚丁丁胺胺）和和磷磷酸酸二二酯酯酶酶抑抑制制剂剂（如如米米力力农农）。这这两两者者均均增增加加心心肌肌cAMP的的水水平平，从从而而提提高高心肌收缩力。心肌收缩力。72
