药物制剂新技术.ppt

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1、药物制剂新技术药物制剂新技术2024/8/22大纲要求大纲要求大纲要求大纲要求v掌握掌握- -环糊精包合技术、固体分散技术、环糊精包合技术、固体分散技术、微型包囊技术的含义、特点、制备方法。微型包囊技术的含义、特点、制备方法。v熟悉脂质体的概念、分类及结构特点；脂熟悉脂质体的概念、分类及结构特点；脂质体的制备方法与质量评价。质体的制备方法与质量评价。v熟悉缓释、控释、靶向制剂的含义、作用熟悉缓释、控释、靶向制剂的含义、作用特点、制备方法及质量评价。特点、制备方法及质量评价。2024/8/22药物剂型变革药物剂型变革第一代：是简单加工供口服与外用的膏丹丸散剂型第一代：是简单加工供口服与外用的膏丹

2、丸散剂型第二代第二代: : 片剂、胶囊与气雾剂、注射剂片剂、胶囊与气雾剂、注射剂 、透皮制剂：、透皮制剂： 药效监测药效监测第三代：缓、控释制剂：第三代：缓、控释制剂：血药浓度检测血药浓度检测第四代：靶向制剂：第四代：靶向制剂：靶向做为检测指标靶向做为检测指标第五代：反映时辰生物技术与生理节律同步的脉冲给药，第五代：反映时辰生物技术与生理节律同步的脉冲给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药物量的自调试给根据所接受的反馈信息自动调节释放药物量的自调试给药系统。药系统。 2024/8/22概概概概 述述述述新新 辅辅 料料剂剂 型型新新 技技 术术前处理新技术前处理新技术制剂新技术制剂新技术粉碎

3、技术粉碎技术提取浓缩技术提取浓缩技术分离精制技术分离精制技术干燥技术干燥技术2024/8/22制剂新技术制剂新技术制剂新技术制剂新技术造粒技术造粒技术乳化技术乳化技术包衣技术包衣技术包合技术包合技术固体分散技术固体分散技术微囊化技术微囊化技术制剂新技术制剂新技术 第一节第一节 包合技术包合技术2024/8/22一、含义一、含义一、含义一、含义v包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的孔穴结构内，包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物形成包合物(inclusion compound)(inclusion compound)的技术。的技术。主分子主分子( (也称也称包合材料

4、包合材料) )具有较大的孔穴结构，足以将客分子容纳在内。具有较大的孔穴结构，足以将客分子容纳在内。2024/8/22v淀粉经淀粉经“环糊精葡萄糖转位酶环糊精葡萄糖转位酶”环状低聚多糖环状低聚多糖v（6 6个葡萄糖分子）、个葡萄糖分子）、 （7 7个葡萄糖分子）、个葡萄糖分子）、 （8 8个葡萄糖个葡萄糖分子）、分子）、三种三种v- CD - CD 是已知效果最好的包合材料之一是已知效果最好的包合材料之一, , 在三种在三种类型中应用最为广泛类型中应用最为广泛, , 已得到美国已得到美国FDAFDA的认可。的认可。二、包合材料二、包合材料环糊精环糊精 (cyclodextrin, CD)2024

5、/8/22孔隙径为0.70.8nm1. 结构结构2024/8/22分子胶囊立体图分子胶囊立体图空筒口呈亲水性空筒内呈疏水性2024/8/222. 2. 性质性质性质性质v非还原性的白色结晶粉末，对酸不稳定，对碱、热和机械作用较稳定。非还原性的白色结晶粉末，对酸不稳定，对碱、热和机械作用较稳定。v在水溶液和醇水溶液中能很好地结晶，能与多种无机、有机化合物形在水溶液和醇水溶液中能很好地结晶，能与多种无机、有机化合物形成结晶性包合物。下表是成结晶性包合物。下表是 - CD - CD 在不同温度的水中的溶解度在不同温度的水中的溶解度v环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，环糊精为

6、碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参予代谢，无积蓄作用，无毒。形成直链低聚糖，参予代谢，无积蓄作用，无毒。2024/8/22三、三、三、三、-环糊精包合的作用环糊精包合的作用环糊精包合的作用环糊精包合的作用1 1、增加药物的稳定性：防止其氧化、水解，减少挥发、增加药物的稳定性：防止其氧化、水解，减少挥发2 2、增加药物的溶解度：鱼腥草素可增大、增加药物的溶解度：鱼腥草素可增大 11.411.4倍倍3 3、液体药物粉末化、液体药物粉末化4 4、减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味、减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味5 5、调节释药速度、调节释药速度6 6、

7、提高药物的生物利用度、提高药物的生物利用度2024/8/22四、四、四、四、- - - -环糊精包合物的制备环糊精包合物的制备环糊精包合物的制备环糊精包合物的制备v饱和水溶液法饱和水溶液法v研磨法研磨法v超声波法超声波法v冷冻干燥法冷冻干燥法v喷雾干燥法喷雾干燥法2024/8/22饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法可溶性药物可溶性药物水难溶性药物水难溶性药物水难溶性液体水难溶性液体包合物为固体包合物为固体包合物为水溶性包合物为水溶性2024/8/22饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法 包合过程中影响包合率的主要因素包括包合过程中影响包合率的主要因素包括投料投料比比、

8、包包合温度、包合时间、搅拌方式合温度、包合时间、搅拌方式等。等。客分子为油，投料比一般认为油：客分子为油，投料比一般认为油：-CD=1-CD=1：3 31010时包合效果比较理想。时包合效果比较理想。包合时混合时间包合时混合时间30min30min以上。以上。包合温度一般定在包合温度一般定在30-6030-60较适宜。较适宜。2024/8/22饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法例：冰片例：冰片-环糊精包合物环糊精包合物冰片冰片0.66g+乙醇乙醇20mL-环糊精环糊精4g+水水100mL55滴加滴加搅拌搅拌30min冷藏冷藏洗涤洗涤干燥干燥成成 品品2024/8/22 研磨法研磨

9、法研磨法研磨法2024/8/22研磨法研磨法研磨法研磨法v实验室操作：实验室操作：设备：研钵设备：研钵影响因素：影响因素：- -环糊精倍量（倍）环糊精倍量（倍） 溶剂倍量（环糊精倍量）溶剂倍量（环糊精倍量） 研磨时间（研磨时间（minmin）常用比例：常用比例：挥发油挥发油: :- -环糊精环糊精: :水水=1:4:8=1:4:8， 研磨研磨60min60min。2024/8/22研磨法研磨法研磨法研磨法v大生产：大生产：设备：胶体磨设备：胶体磨2024/8/22v冷冻干燥法冷冻干燥法v包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制备包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制备粉针剂。粉针剂。冷冷 冻

10、冻混合混合2024/8/22v喷雾干燥法喷雾干燥法v干燥温度高、受热时间短、产率高。干燥温度高、受热时间短、产率高。2024/8/22v超声波法超声波法v操作简单、快捷操作简单、快捷混合混合超声波超声波冷藏、干燥冷藏、干燥2024/8/22五、五、五、五、-环糊精包合物的质量评定环糊精包合物的质量评定环糊精包合物的质量评定环糊精包合物的质量评定 包合物表征手段包合物表征手段包合物表征手段包合物表征手段 vX X射线衍射法射线衍射法原理：晶体物质在相同角度处有不同晶面间距，原理：晶体物质在相同角度处有不同晶面间距，从而在用从而在用X X射线衍射时显示不同的衍射峰射线衍射时显示不同的衍射峰例例:

11、:灯盏花素灯盏花素-环糊精包合物的制备工艺研究环糊精包合物的制备工艺研究仪器：仪器：D/max-rCD/max-rC型阳极转靶型阳极转靶X X射线衍射仪射线衍射仪2024/8/22v热分析法热分析法差示热分析法（差示热分析法（DTADTA）Differential Thermal AnalysisDifferential Thermal Analysis在程序控温条件下，测量物质与参比物的温度差与温在程序控温条件下，测量物质与参比物的温度差与温度的关系的方法。度的关系的方法。参比物：热中性体，基准物。在测量温度范围内不发参比物：热中性体，基准物。在测量温度范围内不发生任何热效应的物质。生任何热

12、效应的物质。14501450以上煅烧以上煅烧2 23 3小时的氧小时的氧化铝粉。化铝粉。 差热曲线：纵轴表示温度差（差热曲线：纵轴表示温度差（T T），横轴表示温度），横轴表示温度（T T）或时间（）或时间（t t）。）。2024/8/22 2024/8/22v热分析法热分析法差示扫描量热法（差示扫描量热法（DSCDSC） differential scarnning calorimetry,DSCdifferential scarnning calorimetry,DSC在程序控温条件下，测量输入到物质与参比物的功率在程序控温条件下，测量输入到物质与参比物的功率差与温度的关系的方法。差与温度

13、的关系的方法。差示扫描量热曲线：纵轴差示扫描量热曲线：纵轴热流率（热流率（dH/dtdH/dt），横轴），横轴温度（温度（T T）或时间（）或时间（t t）。）。DSCDSC主要用于定量测量各种热力学、动力学参数（热焓、主要用于定量测量各种热力学、动力学参数（热焓、比热、熵）。比热、熵）。2024/8/22 2024/8/22v薄层扫描法薄层扫描法观察色谱展开后有无斑点、斑点数和观察色谱展开后有无斑点、斑点数和RfRf值来检验是否形值来检验是否形成了包合物。成了包合物。 复方灵芝颗粒中白术挥发油复方灵芝颗粒中白术挥发油-环糊精包合物的制备与表征环糊精包合物的制备与表征1.白术油白术油2.白术油

14、白术油-CD包合物提取液包合物提取液3.白术油白术油-CD包合物乙醚洗包合物乙醚洗脱液脱液2024/8/22v显微镜法显微镜法 尼群地平尼群地平-环糊精包合物的制备与分析环糊精包合物的制备与分析2024/8/22v荧光光谱法荧光光谱法比较药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收峰的位置、比较药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收峰的位置、高度，判别是否形成了包合物高度，判别是否形成了包合物 吡罗昔康与吡罗昔康与-环糊精的包合作用研究环糊精的包合作用研究PX水溶液本身能够发荧光水溶液本身能够发荧光,激发波长激发波长327 nm,发射波长发射波长460nm。分别加入。分别加入-CD、HP-CD、SBE-CD水溶

15、液时水溶液时,PX的荧的荧光出现不同程度的增强光出现不同程度的增强,且荧光发射波长有且荧光发射波长有不同程度的紫移或红移。加入不同程度的紫移或红移。加入-CD、HP-CD、SBE-CD后荧光发射波长依次变后荧光发射波长依次变为为440 nm、443 nm和和467nm,说明说明PX与与CD形成了包合物形成了包合物, 其中以其中以SBE-CD对荧对荧光的增强最为明显。光的增强最为明显。2024/8/22v 包封率包封率v收得率收得率包封率= 包合物中挥发油重100% 制备时投入挥发油重收率= 包合物重100% 环糊精重+挥发油重第二节第二节 固体分散技术固体分散技术2024/8/22一、一、一、

16、一、 固体分散体（固体分散体（固体分散体（固体分散体（solid dispersionsolid dispersion）的含义与特点的含义与特点的含义与特点的含义与特点v固体分散体是指固体分散体是指难溶性药物难溶性药物与载体混合制成的高与载体混合制成的高度分散的固体分散物。度分散的固体分散物。v通常是一种药物以通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状分子、胶态、微晶或无定形状态态分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体，或分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈分散体。分散在难溶性、肠溶性材料中呈分散体。2024/8/22特点特点特点特点优点优点v速释型速释型：难溶性

17、药物以亲水性载体制备：难溶性药物以亲水性载体制备, ,如复方丹参滴丸。如复方丹参滴丸。v缓释型缓释型：药物以难溶性载体材料制成固体分散体：药物以难溶性载体材料制成固体分散体; ;v肠溶型肠溶型：肠溶型载体材料制备。：肠溶型载体材料制备。v延缓药物的水解、氧化、掩盖药物的不良嗅味和刺激性、延缓药物的水解、氧化、掩盖药物的不良嗅味和刺激性、液体药物固体化。液体药物固体化。2024/8/22v缺点缺点固体分散体中载体材料与药物的重量比一般为固体分散体中载体材料与药物的重量比一般为1 1：5 51 1：2020，液体药物通常不超过，液体药物通常不超过10%10%，因此仅适用于剂量比，因此仅适用于剂量比

18、较小的药物较小的药物药物分散状态的稳定性差，久贮易产生老化现象。药物分散状态的稳定性差，久贮易产生老化现象。2024/8/22常用载体常用载体常用载体常用载体v水溶性载体：水溶性载体：高分子聚合物（高分子聚合物（PEGPEG、PVPPVP）表面活性剂表面活性剂有机酸（琥珀酸）有机酸（琥珀酸）糖类与醇类（如山梨醇、蔗糖）糖类与醇类（如山梨醇、蔗糖）硬脂酸钠、甘油明胶等。硬脂酸钠、甘油明胶等。聚乙二醇聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分及有机溶剂，能使药物以分子状态分散；散；聚维酮聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于溶于水及有机溶剂，易吸潮析出药物结

19、晶水及有机溶剂，易吸潮析出药物结晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有机溶剂，对药物具有溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。抑晶性，毒性小，可静脉注射。 枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸胆酸溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物。感药物。 常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。梨醇；木糖醇。水溶性强，毒性小。水溶性强，毒性小。2024/8/22常用载体常用载体常用载体常用载体v水难溶性载体水难溶性载体：纤维素类（如纤维素类（如ECEC）聚丙烯酸

20、树脂类聚丙烯酸树脂类脂质类（胆固醇、脂质类（胆固醇、- -谷甾醇）谷甾醇）v肠溶性载体：肠溶性载体：纤维素类（纤维素类（CAPCAP、HPMCPHPMCP、羧甲基乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、CMECCMEC）聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂类：、号号2024/8/22三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型（一）按释药性能分类（一）按释药性能分类v1.1.速释型固体分散体：用亲水性载体材料制成速释型固体分散体：用亲水性载体材料制成v2.2.缓释型固体分散体：用水不溶性或脂溶性载体缓释型固体分散体：用水不溶性或脂溶性载体 材料制成材料制成v3.3.肠溶性固体

21、分散体肠溶性固体分散体2024/8/22二、固体分散体的类型二、固体分散体的类型二、固体分散体的类型二、固体分散体的类型（二）按分散状态分类（二）按分散状态分类v1.1.简单低共熔混合物（简单低共熔混合物（eutectic mixture):eutectic mixture): 药物药物与载体按适当比例混合，在较低温度下熔融，骤与载体按适当比例混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体。药物仅以微晶状态分散冷固化形成固体分散体。药物仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合。于载体中，为物理混合。v2.2.固体溶液固体溶液(solid solution)(solid solution)：药物溶解

22、于熔融药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，成为匀相体系。的载体中，呈分子状态分散，成为匀相体系。2024/8/22二、固体分散体的类型二、固体分散体的类型二、固体分散体的类型二、固体分散体的类型v3.3.玻璃溶液玻璃溶液(glass solution)(glass solution)：药物溶于熔融的药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液。常用载体为明状态的固体溶液。常用载体为PVPPVP等多羟基化等多羟基化合物。合物。v4.4.共沉淀物共沉淀物(coprecipitates):(coprecipitates):亦称

23、共蒸发物，是亦称共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合形成的非结晶由药物与载体材料以适当比例混合形成的非结晶性无定形物。性无定形物。2024/8/22（一）熔融法（一）熔融法（一）熔融法（一）熔融法v适用范围适用范围对热稳定的药物和载体对热稳定的药物和载体 v常用载体常用载体熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEGPEG类、类、PoloxamerPoloxamer、枸橼酸、糖类等、枸橼酸、糖类等 v操作关键操作关键高温迅速冷却：达到高的过包合状态，使药物高温迅速冷却：达到高的过包合状态，使药物不易结晶，而呈高度分散不易结晶，而呈高度分散2024/8/2

24、2（二）溶剂法（二）溶剂法（二）溶剂法（二）溶剂法v适用范围适用范围对热不稳定易挥发药物对热不稳定易挥发药物v常用载体常用载体PVPPVP、半乳糖、甘露醇、胆酸、半乳糖、甘露醇、胆酸. .v常用有机溶剂常用有机溶剂氯仿、无水乙醇、丙酮。氯仿、无水乙醇、丙酮。v缺点缺点可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。重结晶而降低分散度。 2024/8/22（三）溶剂（三）溶剂（三）溶剂（三）溶剂- -熔融法熔融法熔融法熔融法v适用范围适用范围剂量小于剂量小于50mg50mg的固体药物的固体药物液态药物：如鱼肝油、维生素液态药物：如鱼肝油、维生素A

25、A、D D、E E等等 v常用材料常用材料：PEGPEG糖类糖类有机酸有机酸2024/8/22五、速释与缓释原理五、速释与缓释原理五、速释与缓释原理五、速释与缓释原理v速释原理速释原理药物的高度分散和高能状态药物的高度分散和高能状态载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用具有表面活性的载体材料如胆酸、胆固醇可增加药具有表面活性的载体材料如胆酸、胆固醇可增加药物的润湿性物的润湿性足够的载体材料保证了药物的高度分散性足够的载体材料保证了药物的高度分散性对药物有抑晶性，可阻滞或延缓药物晶核的成长。对药物有抑晶性，可阻滞或延缓药物晶核的成长。v缓释原理缓释原理载体材料的网状结构载体材料

26、的网状结构2024/8/22六、固体分散体的质量评定六、固体分散体的质量评定六、固体分散体的质量评定六、固体分散体的质量评定v物相鉴别物相鉴别药物在固体分散体所处状态主要为分子状态、药物在固体分散体所处状态主要为分子状态、胶体状态、微晶态高度分散状态，常用的物相胶体状态、微晶态高度分散状态，常用的物相鉴定方法有：鉴定方法有： X X射线衍射法、红外光谱法、热射线衍射法、红外光谱法、热分析法分析法(DTA(DTA、DSC)DSC)、核磁共振谱法等。、核磁共振谱法等。v溶出度和溶出速率考察溶出度和溶出速率考察第三节第三节 微型包囊技术微型包囊技术2024/8/22一、微型包囊的含义、特点与应用一、

27、微型包囊的含义、特点与应用一、微型包囊的含义、特点与应用一、微型包囊的含义、特点与应用v微型包囊，系指利用高分子材料（囊材微型包囊，系指利用高分子材料（囊材coating coating materialmaterial）将固体或液体药物（囊心物）将固体或液体药物（囊心物core core materialmaterial）包裹而成的直径）包裹而成的直径1 150005000的微小胶囊，的微小胶囊，也称微囊（也称微囊（microcapsulesmicrocapsules）。）。v制备微型包囊的过程称为微型包囊术制备微型包囊的过程称为微型包囊术(microencapsulation)(micro

28、encapsulation)，简称微囊化技术，简称微囊化技术(microcapsulation)(microcapsulation)。2024/8/22特点及应用特点及应用特点及应用特点及应用v掩盖药物不良嗅味掩盖药物不良嗅味：大蒜精油：大蒜精油v提高药物稳定性提高药物稳定性：维生素、挥发油等：维生素、挥发油等.v降低在胃肠道中的刺激性降低在胃肠道中的刺激性v可使液体药物制成固体制剂可使液体药物制成固体制剂v可缓释或控释药物可缓释或控释药物v可制成缓释或者控释药物可制成缓释或者控释药物v减少复方配伍禁忌减少复方配伍禁忌( (分别包囊分别包囊) ) v缺点：操作方法不连续，不利于联动化生产。包封

29、率不稳定，缺点：操作方法不连续，不利于联动化生产。包封率不稳定，废品不易及时回收。废品不易及时回收。2024/8/22二、囊心物与包囊材料二、囊心物与包囊材料二、囊心物与包囊材料二、囊心物与包囊材料v囊心物囊心物药物（固体、液体；水溶性和水不溶性）药物（固体、液体；水溶性和水不溶性）附加剂：附加剂：v包囊材料包囊材料天然的高分子材料天然的高分子材料：最常用，性质稳定，无毒，成膜性好：最常用，性质稳定，无毒，成膜性好明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等。明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等。半合成的高分予材料半合成的高分予材料：毒性小，黏度大，成盐后溶解度增加。易水解，：毒性小，黏度大，成盐后溶解度

30、增加。易水解，不宜高温处理。不宜高温处理。羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(CMC-Na)，邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)(CAP)等。等。合成高分子材料合成高分子材料：成膜性和化学稳定性好：成膜性和化学稳定性好聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯等。聚甲基丙烯酸甲酯等。2024/8/22囊材一般要求囊材一般要求囊材一般要求囊材一般要求性质稳定；性质稳定；有适宜的释药速率；有适宜的释药速率；无毒、无刺激性；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及

31、含量测定；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的黏度、穿透性、亲水性、溶解性、具有符合要求的黏度、穿透性、亲水性、溶解性、 降解性等特性。降解性等特性。2024/8/22明胶明胶明胶明胶水解方法不同水解方法不同型号型号等电点等电点10g/L10g/L溶液溶液2525 C C时时PHPH值值酸法明胶酸法明胶A A型型7.0-9.07.0-9.03.8-6.03.8-6.0碱法明胶碱法明胶B B型型4.7-5.04.7-5.05.0-7.45.0-7.4用做囊材的浓度为用做囊材的浓度为

32、2%10%2024/8/22三、微型胶囊的制备方法三、微型胶囊的制备方法三、微型胶囊的制备方法三、微型胶囊的制备方法v物理化学法物理化学法( (相分离法相分离法) )：凝聚法：凝聚法( (单凝聚法、复单凝聚法、复凝聚法凝聚法) )、溶剂、溶剂- -非溶剂法非溶剂法(solven-nonsolvent)、改变温度法、液中干燥法改变温度法、液中干燥法(in-liquid drying)v化学法化学法：界面缩聚法、辐射化学法：界面缩聚法、辐射化学法v物理机械法物理机械法：喷雾干燥法：喷雾干燥法(spray drying)、喷雾、喷雾冷凝法、空气悬浮法。冷凝法、空气悬浮法。2024/8/22v( (一

33、）物理化学法一）物理化学法在液相中凝聚成囊。即在囊心物和囊材的混合在液相中凝聚成囊。即在囊心物和囊材的混合物中，采用适当的手段使囊材的溶解度降低而物中，采用适当的手段使囊材的溶解度降低而凝聚在囊心物的周围，形成一个新相，达到相凝聚在囊心物的周围，形成一个新相，达到相的分离。粒径的分离。粒径2 2250250m m。2024/8/22相分离相分离相分离相分离 凝聚法凝聚法凝聚法凝聚法v介质为水，适用于水不溶性固体或液体药物微囊化。介质为水，适用于水不溶性固体或液体药物微囊化。v有单凝聚法与复凝聚法之分。有单凝聚法与复凝聚法之分。v影响高分子囊材胶凝的主要因素是浓度、温度和电解质。影响高分子囊材胶

34、凝的主要因素是浓度、温度和电解质。浓度增加促进胶凝浓度增加促进胶凝温度升高不利于胶凝温度升高不利于胶凝浓度越高可凝胶的温度上限越高浓度越高可凝胶的温度上限越高2024/8/221. 1. 单凝聚法单凝聚法单凝聚法单凝聚法 simple coacervationsimple coacervationv单凝聚法系将药物分散于单凝聚法系将药物分散于囊材囊材的水溶液中，以电解质或强的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为亲水性非电解质为凝聚剂凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊。形成微囊。v常用的囊材为：明胶、常用的囊材为：明胶、CAPCAP、MCMC、PVAPVA等

35、。等。v所用的凝聚剂，强亲水性非电解质如乙醇，丙酮等；强亲所用的凝聚剂，强亲水性非电解质如乙醇，丙酮等；强亲水性电解质如水性电解质如NaNa2 2SOSO4 4、（NHNH4 4）2 2SOSO4 4等。等。2024/8/22基本原理基本原理基本原理基本原理凝聚剂凝聚剂2024/8/22固体(或液体)药物(囊心物)3%5%明胶溶液(囊材)混悬液(或乳浊液)10%醋酸溶液调pH3.53.860%硫酸钠溶液50凝聚囊稀释液沉降囊37%甲醛溶液20%氢氧化钠调 pH8915以下固化囊水洗至无甲醛微囊制剂单凝聚法工艺流程（以明胶为囊材）单凝聚法工艺流程（以明胶为囊材）硫酸钠溶液，浓度为成囊体系中硫酸钠

36、的百分浓度再加1.5%，用量为成囊体系的3倍多，液温为152024/8/22凝聚囊的固化凝聚囊的固化凝聚囊的固化凝聚囊的固化v凝聚囊的固化视囊材性质而定。凝聚囊的固化视囊材性质而定。v以以CAPCAP为囊材为囊材: :强酸性介质中进行固化。强酸性介质中进行固化。v以明胶为囊材以明胶为囊材: :可加入甲醛进行胺缩醛反应，可加入甲醛进行胺缩醛反应，使明胶分子互相交联而固化。使明胶分子互相交联而固化。v其他固化剂：戊二醛其他固化剂：戊二醛2024/8/22不同不同囊形囊形2024/8/22影响成囊的因素影响成囊的因素影响成囊的因素影响成囊的因素v凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和PHPH值：值：电解质凝聚

37、剂强弱次序为枸橼电解质凝聚剂强弱次序为枸橼酸酸 酒石酸酒石酸 硫酸硫酸 醋酸醋酸 氯化物氯化物 硝酸硝酸 溴化物溴化物 碘化物。碘化物。v药物吸附明胶的量：药物吸附明胶的量：药物吸附带正电荷的明胶使其电药物吸附带正电荷的明胶使其电势增大到一定程度才能包裹成囊。势增大到一定程度才能包裹成囊。v增塑剂的影响：增塑剂的影响：为使微囊具有良好的可塑性，不粘连、为使微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，常加入增塑剂。如山梨醇、聚乙二醇、丙分散性好，常加入增塑剂。如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。二醇或甘油等。2024/8/22复凝聚法复凝聚法复凝聚法复凝聚法complex coacervationc

38、omplex coacervationv复凝聚法系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，复凝聚法系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。析出成囊。v复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化适合于难溶性药物的微囊化。2024/8/22复凝聚法成囊的机理复凝聚法成囊的机理复凝聚法成囊的机理复凝聚法成囊

39、的机理例如明胶例如明胶- -阿拉伯胶作囊材为例：阿拉伯胶作囊材为例：v阿拉伯胶在水溶液中有阿拉伯胶在水溶液中有-COO-COO- -，仅具负电荷。，仅具负电荷。v明胶是在等电点以下时带正电荷。明胶是在等电点以下时带正电荷。 明胶与阿拉伯胶溶液混合后，调明胶与阿拉伯胶溶液混合后，调pH4pH44.54.5，明胶，明胶正电荷达最高量，与带负电荷的阿拉伯胶结合成为正电荷达最高量，与带负电荷的阿拉伯胶结合成为不溶性复合物，凝聚成微囊。不溶性复合物，凝聚成微囊。2024/8/22复凝聚法示意复凝聚法示意复凝聚法示意复凝聚法示意+2024/8/22其他囊材其他囊材其他囊材其他囊材v桃胶、果胶、海藻酸盐、桃

40、胶、果胶、海藻酸盐、CAPCAP和和CMCCMC等多聚糖化合等多聚糖化合物同阿拉伯胶一样都含有物同阿拉伯胶一样都含有-C00-C00-、-COOH,-COOH,是带有是带有负电荷的高分子材料，均能分别与明胶复凝聚，负电荷的高分子材料，均能分别与明胶复凝聚，故在复凝聚法制备微囊时也可用作复合囊材。故在复凝聚法制备微囊时也可用作复合囊材。2024/8/22复凝聚法工艺流程复凝聚法工艺流程复凝聚法工艺流程复凝聚法工艺流程固体(或液体)药物(囊心物)2.5%5%明胶溶液2.5%5%阿拉伯胶溶液(囊材)混悬液(或乳浊液)5%醋酸溶液50-55 凝聚囊稀释液（3040的水，用量为成囊体系13倍)沉降囊37

41、%甲醛溶液20%氢氧化钠调pH8910以下固化囊水洗至无甲醛微囊制剂凝凝聚聚条条件件2024/8/223. 3. 溶剂溶剂溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法非溶剂法非溶剂法v即在某种囊材的溶液中，加入一种对该囊材不可即在某种囊材的溶液中，加入一种对该囊材不可溶的液体（非溶剂），引起相分离而将药物包成溶的液体（非溶剂），引起相分离而将药物包成微囊。微囊。v本法所用囊心物可以是水溶性、亲水性的固体或本法所用囊心物可以是水溶性、亲水性的固体或液体药物，但必须对溶剂与非溶剂均不溶解，也液体药物，但必须对溶剂与非溶剂均不溶解，也不起反应。不起反应。2024/8/22例：维生素例：维生素例：维生素例：维生素C

42、 C微囊微囊微囊微囊v乙基纤维素乙基纤维素20g20g溶于二甲苯溶于二甲苯400ml400ml和乙醇和乙醇80ml80ml的混的混合溶剂中，合溶剂中，v将维生素将维生素C C细粉细粉5g5g混悬于溶剂中，搅拌，混悬于溶剂中，搅拌，v缓缓滴入正己烷，至沉淀完全为止（约缓缓滴入正己烷，至沉淀完全为止（约50ml50ml），），硬化，干燥，即得硬化，干燥，即得2024/8/224. 4. 复乳包囊法复乳包囊法复乳包囊法复乳包囊法v是一种水溶液的液滴分散于有机相溶液中，形成是一种水溶液的液滴分散于有机相溶液中，形成乳剂（乳剂（W/OW/O型），此乳剂再与水相制成复乳型），此乳剂再与水相制成复乳（W/O

43、/WW/O/W型），此乳滴中的有机溶剂经常压（或型），此乳滴中的有机溶剂经常压（或减压）加热或透析除去，而得到自由流动的干燥减压）加热或透析除去，而得到自由流动的干燥粉末状的微囊。这种微囊属三层微囊用以控制药粉末状的微囊。这种微囊属三层微囊用以控制药物的释放速度。物的释放速度。2024/8/22复乳包囊法示意图复乳包囊法示意图复乳包囊法示意图复乳包囊法示意图乙基纤维素乙基纤维素 阿拉伯胶阿拉伯胶水水 乙酸乙酯乙酸乙酯W/OW/O乳滴乳滴W/O/W乳滴乳滴 三层微囊三层微囊2024/8/22（二）化学法（二）化学法界面缩聚法界面缩聚法辐射化学法辐射化学法（三）物理机械法（三）物理机械法喷雾干燥法

44、喷雾干燥法喷雾冷凝法喷雾冷凝法空气悬浮法空气悬浮法2024/8/22四、微囊的质量评定四、微囊的质量评定四、微囊的质量评定四、微囊的质量评定1 1、微囊的囊形与大小、微囊的囊形与大小 微囊的大小微囊的大小 带目镜测微仪的光学显微镜带目镜测微仪的光学显微镜 微囊的大小与粒度分布微囊的大小与粒度分布 库尔特计数器库尔特计数器2 2、微囊中药物的溶出速度测定、微囊中药物的溶出速度测定3 3、微囊的药物含量测定、微囊的药物含量测定 溶剂提取法：使主药最大限度溶出而不溶解囊材溶剂提取法：使主药最大限度溶出而不溶解囊材2024/8/22微囊中微囊中微囊中微囊中微囊中微囊中药物的药物的药物的药物的药物的药物的释放释放释放释放释放释放