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1、糖尿病肾脏疾病糖尿病肾脏疾病Diabetic Kidney Disease1 2 2 1型：型：30%-40%2型：型：5%-60%25%于于20年左右进入年左右进入肾衰竭肾衰竭% 1 2 5 10 替代治疗（年）替代治疗（年）尸肾尸肾100 2060HDPD活肾活肾75.364.720.136.926.53.9发生率发生率肾衰竭肾衰竭 生存率生存率替代治疗替代治疗 DKD威胁人类健康威胁人类健康3 3 Kimmelstiel-Wilson综合征综合征 （19361936年首次报道年首次报道8 8例）例） 毛细血管间肾小球硬化症毛细血管间肾小球硬化症 糖尿病肾病糖尿病肾病（diabetic n
2、ephropathy, DN)diabetic nephropathy, DN)4 4 糖尿病肾脏疾病糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease) DKD 取代取代DN 糖尿病肾小球病变糖尿病肾小球病变（diabetic glomerulopathy ） 保留保留 用于活检证实肾脏病变因糖尿病所致用于活检证实肾脏病变因糖尿病所致Am J Kidney Dis, 2007,49(supp2): S1-S178 2007NKF建议建议5 5 糖尿病肾疾病(DKD) 发生蛋白尿的机制6 6 正常肾小球正常肾小球糖尿病肾小球糖尿病肾小球小动脉玻璃变小动脉玻璃变系膜溶解系膜溶解KW结
3、节结节内有内有红细胞的胞的毛毛细血管血管动脉瘤脉瘤局部足突消失局部足突消失DKD的肾小球特征性改变的肾小球特征性改变7 7 正常肾脏对蛋白尿的处理正常肾脏对蛋白尿的处理正正常常肾肾小小球球和和近近端端小小管管肾肾小小球球滤滤过过屏屏障障近端小管近端小管8 8 肾小球内皮：对蛋白尿的第一道防线肾小球内皮：对蛋白尿的第一道防线肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线足细胞：对蛋白尿的最后防线足细胞：对蛋白尿的最后防线主要影响主要影响9 9 糖尿病时肾小球内皮的异常导致蛋白尿糖尿病时肾小球内皮的异常导致蛋白尿内皮细胞损伤内皮细胞损伤内皮的多糖内皮的多糖-蛋白复合物蛋白复合
4、物高血糖高血糖AGEROSVEGF内皮细胞损伤内皮细胞损伤或酶化裂解或酶化裂解1010 不规则增厚不规则增厚负电荷减少负电荷减少细胞外基质蛋白细胞外基质蛋白生成生成 和和(或或)降解降解肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线HSPG生成生成 和和(或或)降解降解HSPG：类肝素硫酸蛋白聚糖：类肝素硫酸蛋白聚糖1111 足细胞减少足细胞减少失去裂孔隙膜完整性失去裂孔隙膜完整性足细胞：对蛋白尿的最后防线足细胞：对蛋白尿的最后防线足突变宽消失足突变宽消失失去负电荷失去负电荷足细胞脱落，足细胞凋亡，足细胞脱落，足细胞凋亡，终末分化细胞不能增生恢复终末分化细胞不能增生恢复裂
5、隙膜特异蛋白裂隙膜特异蛋白nephrin podocin CD2AP结构和功能改变或丢失结构和功能改变或丢失足细胞肌动蛋白细胞骨架断裂足细胞肌动蛋白细胞骨架断裂含负电荷的多糖蛋白复合物丢失含负电荷的多糖蛋白复合物丢失1212 不规则增厚不规则增厚负电荷减少负电荷减少细胞外基质蛋白细胞外基质蛋白生成生成 和和(或或)降解降解肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线HSPG生成生成 和和(或或)降解降解HSPG：类肝素硫酸蛋白聚糖：类肝素硫酸蛋白聚糖1313 次要影响系膜扩张导致系膜扩张导致GFR下降下降肾小管间质损伤的严重肾小管间质损伤的严重 程度与白蛋白尿存在直程度
6、与白蛋白尿存在直 接相关接相关1414 绿色箭头：蛋白尿的机制蓝色箭头：GFR丧失的机制DKD病人发生蛋白尿和病人发生蛋白尿和GFR下降的机制下降的机制1515 SiteofinjuryEffectUnderlyingmechanisms肾小球血流小球血流动力学力学肾小球高小球高滤过入球小入球小动脉脉扩张出球小出球小动脉收脉收缩肾小球毛小球毛细血管内血管内压肾小球内皮小球内皮细胞胞内皮内皮细胞胞损伤高血糖、高血糖、AGE、ROS内皮的多糖内皮的多糖-蛋白复合物减少蛋白复合物减少内皮内皮细胞胞损伤或或酶酶切切VEGF信号改信号改变足足细胞胞损伤或或丢失失GBM不不规则增厚增厚细胞外基胞外基质蛋白
7、生成蛋白生成和和(或或)降解降解负电荷减少荷减少HSPG生成生成和和(或或)降解降解足足细胞胞足足细胞减少胞减少脱落脱落凋亡凋亡不能增生不能增生失去裂孔隙膜完整性失去裂孔隙膜完整性Nephrin或或亚细胞定位改胞定位改变足突足突变宽消失消失肌肌动蛋白蛋白细胞骨架断裂胞骨架断裂裂隙膜完整性裂隙膜完整性丧失失足足细胞胞-GBM相互作用受相互作用受损失去失去负电荷荷Podocalyxin近端近端肾小管小管蛋白重吸收减少蛋白重吸收减少小管小管损伤和和间质纤维化化DKD时蛋白尿发生机制时蛋白尿发生机制1616 02511-2313-2515-27开始出现开始出现糖尿病糖尿病开始出现开始出现蛋白尿蛋白尿血
8、肌酐血肌酐升高升高ESRD早期肾病早期肾病微量白蛋白尿微量白蛋白尿血压升高血压升高高血压高血压血流动力学改变血流动力学改变GFRGFR可逆性白蛋白尿可逆性白蛋白尿肾体积肾体积结构改变结构改变 肾小球基底膜肾小球基底膜厚度厚度 系膜扩张系膜扩张 DKDDKD的自然病程小的自然病程小结功能改变功能改变 GFR 肾小球硬化肾小球硬化1717 DKD的临床特征的临床特征持续白蛋白尿持续白蛋白尿高血压高血压进行性肾功能减退进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高心血管并发症的致残率及死亡率高1818 诊断诊断DKD的的标志标志 反映肾脏和全反映肾脏和全身血管内皮的损害身血管内皮的损害 既往以尿白蛋
9、白排既往以尿白蛋白排泄率泄率20 mg/L 或尿总或尿总蛋白蛋白30mg/24h作为尿作为尿微量白蛋白的临界值微量白蛋白的临界值早期诊断指标早期诊断指标微量白蛋白尿微量白蛋白尿（MA）1919 20 5个个临床实践指南临床实践指南 （Clinical Practice Guidelines CPG）（A/B级据）级据）4个个临床实践推荐临床实践推荐（Clinical Practice Recommendations CPR） （C级证据）级证据） 主要内容主要内容NKF的的K/DOQI系列系列第一次第一次为糖尿病和为糖尿病和CKD推出的临床诊疗指南推出的临床诊疗指南21 GUIDELINE1S
10、CREENINGANDDIAGNOSISOFDIABETICKIDNEYDISEASE1型糖尿病诊断后型糖尿病诊断后5年年2型糖尿病诊断确立后型糖尿病诊断确立后PatientswithdiabetesshouldbescreenedannuallyforDKD.Initialscreeningshouldcommence:(A级证据级证据)(B级证据级证据)22 Screening should include: 在一个时间点的尿标本中测量在一个时间点的尿标本中测量尿微量白蛋白尿微量白蛋白 尿白蛋白尿白蛋白/肌肌酐（酐（ACR）比值）比值测量血清肌酐测量血清肌酐 估计估计GFR (B级证据级证
11、据)(B级证据级证据)23 估计估计GFR(eGFR)成人的估计值成人的估计值运用运用MDRD研究研究运用运用Cock-croft-Gault方程计算方程计算24 方法：留取点时尿液方法：留取点时尿液, 测定尿白蛋白测定尿白蛋白和肌酐比值和肌酐比值（ACR） Microalbuminuria:ACRbetween30-300mg/gMacroalbuminuria: ACR 300 mg/g 微量白蛋白尿微量白蛋白尿25 尿蛋白尿蛋白2002-2007 American diabetes association ADA26 Inmostpatientswithdiabetes,shouldbe
12、attributabletoDKDif: 存在大量白蛋白尿存在大量白蛋白尿存在微量白蛋白尿存在微量白蛋白尿 伴糖尿病视网膜病变伴糖尿病视网膜病变 1型糖尿病型糖尿病10年病程以上年病程以上 (B级证据级证据)(A级证据级证据)(B级证据级证据)27 Other Other cause(s) of cause(s) of CKD (CKD (B B) )GFR迅速降低迅速降低 予予ACEI或或ARB后在后在2-3月内月内GFR减少减少30%迅速增加的蛋白迅速增加的蛋白尿或肾病综合征尿或肾病综合征 其他系统性疾病其他系统性疾病的症状或体征的症状或体征 顽固性高血压顽固性高血压糖尿病缺乏糖尿病缺乏视
13、网膜病变视网膜病变28 CKD的防治29 CPR2:MultifacetedApproachtoInterventioninDiabetesandCKDCKD糖尿病患者的治疗应该综合糖尿病患者的治疗应该综合多方面的干预措施，包括健康的多方面的干预措施，包括健康的生活方式和减少危险因素的治疗生活方式和减少危险因素的治疗 CKD糖尿病患者的目标体重指数糖尿病患者的目标体重指数(BMI)应在正常范围内应在正常范围内(18.5-24.9kg/m2) (C级证据级证据)(C级证据级证据)Clinical Practice Recommendations-CPRClinical Practice Reco
14、mmendations-CPR30 控制血糖控制血糖GUIDELINE2ManagementofHyperglycemiaandGeneralDiabetesCareinCKD无论是否存在无论是否存在CKD，糖尿病患者，糖尿病患者糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1c）的靶目）的靶目标值是标值是 7.0% LoweringHbA1clevelstoapproximately7.0%reducesthedevelopmentofmicroalbuminuria(A级证据级证据)(Strong)31 控制高血压控制高血压Guideline3ManagementofHypertensioninDia
15、betesandCKDCKD1-4期糖尿病伴高血压患者期糖尿病伴高血压患者应该用应该用ACEI或或ARB治疗，常与治疗，常与利尿剂合用利尿剂合用 CKD1-4期糖尿病患者目标血压期糖尿病患者目标血压应应 130/80 mmHg (A级证据级证据)(B级证据级证据)32 控制蛋白尿控制蛋白尿33 ACEI在延缓在延缓1型糖尿病伴高血压型糖尿病伴高血压以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾病进展时比其他降压药有效病进展时比其他降压药有效(Strong)34 ARBs在延缓在延缓2型糖尿病伴高血压型糖尿病伴高血压以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾病进展时比其他
16、降压药有效病进展时比其他降压药有效(Strong)35 ACEI和和ARBs以及非二氢吡啶类钙以及非二氢吡啶类钙阻滞剂在阻滞剂在DKD高血压患者中减少尿高血压患者中减少尿蛋白作用胜过其他降压药物蛋白作用胜过其他降压药物(Strong)36 CPR1:ManagementofAlbuminuriainNormotensivePatientsWithDiabetesandAlbuminuriaasaSurrogateMarker血压正常的糖尿病伴大量白蛋白血压正常的糖尿病伴大量白蛋白尿患者应该用尿患者应该用ACEI或或ARB治疗治疗 血压正常的糖尿病伴微量白蛋白血压正常的糖尿病伴微量白蛋白尿患者考
17、虑用尿患者考虑用ACEI或或ARB治疗治疗 减少白蛋白尿可作为减少白蛋白尿可作为DKD的治疗的治疗目标目标 (C级证据级证据)(C级证据级证据)(C级证据级证据)Clinical Practice Recommendations-Clinical Practice Recommendations-CPRCPR37 控制血脂控制血脂Guideline4ManagementofDyslipidemiainDiabetesandCKDCKD1-4期糖尿病患者低密度脂蛋白期糖尿病患者低密度脂蛋白胆固醇胆固醇(LDL-C)的的靶目标靶目标是是 100 mg/dL; 100 mg/dL 应该用应该用他汀类
18、他汀类药物治疗药物治疗 如果没有特别需治疗的心血管适应症，如果没有特别需治疗的心血管适应症，2型糖尿病型糖尿病维持性血透维持性血透治疗患者治疗患者不应不应用用他汀类药物治疗他汀类药物治疗 (B级证据级证据)(B级证据级证据)(A级证据级证据)38 饮食管理饮食管理n低蛋白饮食低蛋白饮食(low protein diet, LPD ) 延缓延缓DN肾损害进展肾损害进展 n临床研究和荟萃分析证实临床研究和荟萃分析证实n热量摄入维持于热量摄入维持于3035kcal/kg dn必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用39 Guideline5NutritionalMan
19、agementinDiabetesandCKDCKD1-4期糖尿病患者期糖尿病患者饮食蛋白食蛋白摄入入推荐推荐0.8g/kg/d(B级证据级证据)40 NKFK/DOQI指南指出指南指出蛋白质及能量摄入不足是造成CKD患者营养不良的重要原因CKD进展过程中易发生蛋白质能量营养不良，并与不良结局相关。41 开同是开同是- -酮酸和必需氨基酸的复合制剂酮酸和必需氨基酸的复合制剂42 开同开同( (复方复方- -酮酸）在补充营养酮酸）在补充营养 方面的作用方面的作用开同的主要成分为含有开同的主要成分为含有三种支链氨基酸三种支链氨基酸的的酮酮酸酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸），占
20、人体，占人体所需必需氨基酸的三分之一以上。所需必需氨基酸的三分之一以上。限制限制饮食中饮食中的的蛋白质减少了蛋白质减少了氨基酸的氨基酸的氧化作氧化作用，服用开同可提高支链氨基酸的利用效率。用，服用开同可提高支链氨基酸的利用效率。43 开同开同( (酮酸酮酸/ /氨基酸氨基酸) )的补充的补充为什么不会导致营养不良为什么不会导致营养不良提供了足够的必需氨基酸达到氮平衡提供了足够的必需氨基酸达到氮平衡提供了足够的能量和必需的营养素提供了足够的能量和必需的营养素使透析前患者对限制蛋白质饮食产生使透析前患者对限制蛋白质饮食产生 适应性反应适应性反应( (抑制氨基酸氧化、抑制氨基酸氧化、 抑制抑制 蛋白
21、质降解、刺激蛋白质合成蛋白质降解、刺激蛋白质合成) )44 开同独特的药理学作用开同独特的药理学作用开同能够与尿素氮结合开同能够与尿素氮结合, ,促进体内合成氨基酸促进体内合成氨基酸, ,纠正蛋白质代谢紊乱纠正蛋白质代谢紊乱45 酮酸及支链氨基酸不引发肾脏高滤过酮酸及支链氨基酸不引发肾脏高滤过直接减少蛋白尿直接减少蛋白尿GFR和肾血浆流量增加和肾血浆流量增加BCAA(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)来源于葡萄糖的氨基酸来源于葡萄糖的氨基酸(如精氨酸如精氨酸, 甘氨酸甘氨酸,脯氨酸脯氨酸,甲硫氨酸甲硫氨酸,组氨酸组氨酸,丝氨酸丝氨酸) + + 胰高血糖素胰高血糖素UreacAM
22、P酮酸酮酸46 酮酸全面调整蛋白质代谢紊乱酮酸全面调整蛋白质代谢紊乱间接治疗蛋白尿间接治疗蛋白尿开同开同+ +低蛋白饮食低蛋白饮食机体代偿性蛋白质合成机体代偿性蛋白质合成氨基酸氧化氨基酸氧化蛋白质降解蛋白质降解蛋白尿蛋白尿47 荟萃分析显示荟萃分析显示: :开同合并低蛋白饮食治疗蛋白尿疗效确切开同合并低蛋白饮食治疗蛋白尿疗效确切48 研究设计:前瞻性、长期、随机、多中心研究研究时限：12个月研究例数：50分组：I：LPD(0.6g/kg/d)+KA+ACEIII：LPD(0.6g/kg/d)+ACEI开同开同+ACEI+ACEI+低蛋白饮食低蛋白饮食对糖尿病肾病病人蛋白尿的治疗作用对糖尿病肾病
23、病人蛋白尿的治疗作用Teplanetal,KlinBiochemMet2003;2:70-7349 开同具有协同降蛋白尿疗效开同具有协同降蛋白尿疗效50 51 开同开同+ +低蛋白饮食弥补了单纯低蛋白低蛋白饮食弥补了单纯低蛋白 治疗的局限性治疗的局限性52 NewTreatmentsforDKDNoveltherapies PKC-抑制抑制剂：ruboxistaurin 氨基葡聚糖氨基葡聚糖舒洛地希舒洛地希(伟素）素）糖基化糖基化终末末产物抑制物抑制剂抗抗纤维化治化治疗吡非尼吡非尼酮，抗，抗CTGF抗体抗体 内皮素拮抗内皮素拮抗avosentanSP301肾素直接抑制素直接抑制剂阿利吉阿利吉仑53 54
