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1、新农药研发的进展与趋势新农药研发的进展与趋势新药研发现状新药研发现状新药研发的变化趋势新药研发的变化趋势新药研发方法的变迁新药研发方法的变迁主要内容主要内容农药研发的意义和必要性农业农业企业企业人口需要人口需要小而分散小而分散缺少独特之处缺少独特之处农药产业的市场状况世界农业用化学农药销售额世界农业用化学农药销售额抗性、对非靶标生物的危害抗性、对非靶标生物的危害,使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点使得具有全新结构或全新作用机制的农药品种成为了各大公司研究的重点创制一个新农药的研究费用大约为创制一个新农药的研究费用大约为8500万美元，占研究开发总费用万美元，占研究
2、开发总费用(2.56亿美元）的三分之一。亿美元）的三分之一。新农药创制研究与开发费用新农药创制研究与开发费用 1995 20002005研发阶段研发阶段开发阶段开发阶段登记阶段登记阶段农化企业研发支出11年年 总计总计23.28亿美元亿美元12年年 总计总计29.43亿美元亿美元研发周期研发周期-氟虫酰胺的发现氟虫酰胺的发现1989199319982007除草活性报道除草活性报道发现先导发现先导发现氟虫酰胺发现氟虫酰胺上市上市19982013年年获获得得ISO通用名的数量及通用名的数量及变变化化趋势趋势 受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场受到农药的抗性、环保
3、要求提高以及原料成本上涨的影响，最近十余年投入市场的新农药品种数量的总趋势是减少的。的新农药品种数量的总趋势是减少的。农药品种上市的数量及变化趋势1980/19891980/19891990/19991990/19992000/20092000/20092010/20122010/2012在研在研年均数量年均数量12.312.312.712.710.310.37.37.35.65.619972012年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量年世界农药各大公司正在开发及已经商品化的品种数量已商品化已商品化正在开发正在开发创新品种的分布情况全新结构创新结合全新结构创新结合ME-TOO公司之间
4、的快速跟踪普遍现象公司之间的快速跟踪普遍现象大公司具有资源市场开发推广优势大公司具有资源市场开发推广优势一些中小公司以全新结构为主一些中小公司以全新结构为主后期市场推广后期市场推广与大公司合作与大公司合作研发模式中国新农药创制现期形势国内农药创新发展迅速，新药创制有了长足的发展（十几年来已有三十多新药品种），但与国外公司相比差距很大（尚无年销售过亿元人民币或进入国际市场的新药）经验不足（包括选题，研发流程，阶段评估）部分创制新药起点低，技术含量低缺乏有创新经验的技术带头人回顾历史三唑类杀菌剂三唑类杀菌剂三唑酮三唑酮(34)27.63亿美元亿美元(2011)1973磺酰脲类除草剂磺酰脲类除草剂氯
5、磺隆氯磺隆(39)23.74亿美元亿美元(2011)19821991新烟碱类新烟碱类吡虫啉吡虫啉(11)29.34亿美元亿美元(2011)甲氧基丙烯酸酯类甲氧基丙烯酸酯类嘧菌酯嘧菌酯(19)31.71亿美元亿美元(2011)商品化时间商品化时间1996鱼尼丁类鱼尼丁类氟虫酰胺氟虫酰胺(5)8.25亿美元亿美元(2011时时只有两个品种开始销售只有两个品种开始销售)2007？农药的施用剂量已经从农药的施用剂量已经从60年代的平均年代的平均1 Kg/ha降低到当前的平均降低到当前的平均10 g/haTriflumezopyrimOxathiapiprolinFluxapyroxade2013全新结
6、构革命性的更新换代全新结构革命性的更新换代 日本公司的作用日本公司的作用农药创新与医药研发的技农药创新与医药研发的技术交叉术交叉合成合成/测试技术互相借鉴测试技术互相借鉴共用设计共用设计/合成合成/测试测试/分析分析循环（循环（DSTA cycle）从利平斯基规则从利平斯基规则(bioavailability)到农化到农化五规则五规则多晶型研究多晶型研究长残效期长残效期高性价比高性价比农药创新与医药研发农药创新与医药研发抗性抗性成本成本新新MOA安全性安全性技术指标要求的变化技术指标要求的变化毒性毒性安全安全/选择性区间选择性区间活性活性活性提高，用量减小活性提高，用量减小有机合成技术进步有机
7、合成技术进步平行合成平行合成/自动合成自动合成/自动纯化自动纯化杂环合成杂环合成/还原氨化还原氨化/酰胺化酰胺化/格格氏试剂氏试剂/醚化醚化催化反应金属催化催化反应金属催化/有机小分子有机小分子催化催化碳碳交叉偶联反应碳碳交叉偶联反应-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成手性合成成本成本合成（生产）技术的变化合成（生产）技术的变化传统上是传统上是Chemistry first分子结构变得复杂多变分子结构变得复杂多变基于结构基于结构基于片段基于片段检测方法的进步，从植物检测方法的进步，从植物本身到分子水平本身到分子水平仪器工具的快速发展仪器工具的快速发展NMR/UPLC/
8、MSIdea的来源成了瓶颈的来源成了瓶颈研发技术（手段）的变化研发技术（手段）的变化分子量分子量活活性性规模化规模化/机械化机械化/自动化要求自动化要求更方便专业化的剂型更方便专业化的剂型多重功能多重功能剂型技术（手段）的变化剂型技术（手段）的变化登记要求的变化登记要求的变化生物技术生物技术转基因作物转基因作物生物农药生物农药公众的偏好公众的偏好特点，接近收获期使用特点，接近收获期使用缺点，防止谱窄缺点，防止谱窄与化学防治共存，互相补充与化学防治共存，互相补充生物技术（手段）的发展变化生物技术（手段）的发展变化新药创新的研究方法新药创新的研究方法药物和受体氢键供体氢键供体 氢键受体氢键受体 芳
9、环（疏水基团）芳环（疏水基团） 正负离子基团，正负离子基团，药物和受体的结合方式：氢键，离子键，药物和受体的结合方式：氢键，离子键，Pi叠加等叠加等计算机辅助设计在研发伊始和研发过程中使用计算机辅助设计可以起到指导作用包括基于配体（靶标未知）和基于结构（靶标已知）药物设计药物设计软件举例：FieldAlign/StereLigandScoutDiscovery StudioSchrodingerMOE药效团理论很多药物（特别是农药）靶标（受体或酶）的三维结构尚不清楚但可以通过分析化合物分子的三维特征了解药物与受体的作用点与方式药效团 （Pharmacophore）是分子中的一组能够识别受体，并
10、能形成分子生物活性的结构特征包括氢键供体，氢键受体、（部分）正负离子基团，芳环中心，疏水基团和亲水基团等，在CADD中以不同颜色的区域来描述药效团理论在药物设计的应用药效团的确定基于受体的结构信息，分析受体与药物分子间的相互作用以推断药效团结构；在受体结构未知或作用机制尚不明确时，对（一系列）化合物通过构象分析、分子叠合等方法进行归纳得到对化合物活性起关键作用的基团信息药效团可以用来判断一个分子是否具有某一类的药效特征保留药效团结构对结构复杂的分子进行简化有可能依然保持生物活性。 用药效团模型对数据库进行虚拟筛选，得到的Hits化合物进行活性试验筛选来发现先导化合物是当前CADD的重要应用之一
11、化合物数据库化合物数据库分子对接分子对接基于结构基于结构药效团模型药效团模型模拟搜寻模拟搜寻基于配体基于配体生物测试生物测试进一步筛选研究进一步筛选研究CADD虚拟筛选基于配体的药物设计骨架跃迁如有可能首先判断具有活性的化合物结合构象在保持结合构象基团的前提下，其中心部分用新的骨架进行替换通过骨架跃迁可以改善化合物的理化性质通过骨架跃迁可以有效避开现有专利骨架跃迁如何区分化合物为不同骨架如何区分化合物为不同骨架可以简便的定义为采用不同的合成路线合成可以简便的定义为采用不同的合成路线合成的化合物称之为不同骨架化合物的化合物称之为不同骨架化合物CADD: Recore/MOE/Schrodinge
12、r/DS罗非昔布罗非昔布Rofecoxib （默克）（默克） 伐地昔布伐地昔布Valdecoxib （辉瑞）（辉瑞）骨架跃迁骨架跃迁既可以通过合理设计也可以借助骨架跃迁既可以通过合理设计也可以借助CADD确定要替换的部位确定要替换的部位对化合物库进行筛选对化合物库进行筛选 给出结果给出结果SYP-Z048基于片段的药物设计（FBDD）基于片段药物设计原理基于片段药物设计原理:筛选为数不多的小分子量筛选为数不多的小分子量“片段片段”以期寻找出不需以期寻找出不需较高活性的片段较高活性的片段融合，成长或连接这些有活性的片段成为高活性的融合，成长或连接这些有活性的片段成为高活性的先导化合物先导化合物已
13、成为新一代制药行业发现新颖先导化合物的有力已成为新一代制药行业发现新颖先导化合物的有力技术技术尚未见文献报导在农药创制中的应用尚未见文献报导在农药创制中的应用小分子小分子片段片段一般只有比较低的活性，如何设计一般只有比较低的活性，如何设计试验和选取靶点是关键试验和选取靶点是关键什么是“片段”定义会有所不同但总的来说定义会有所不同但总的来说: :三规则：三规则：分子量分子量MWt 300, 油水分配系数油水分配系数clogP 3, 氢键供氢键供体体HBD 3与与HTS高通量筛选（高通量筛选（Lipinski 五规则）相比获五规则）相比获得有活性片段的几率大大增加得有活性片段的几率大大增加 HTS
14、 FBLD理论上成药区间理论上成药区间（MW500)1060 分子分子HTS化合物库化合物库108 分子分子理论上片段区间理论上片段区间（MW160)107 分子分子片段片段化合物库化合物库103 分子分子1052分之一分之一 104分之一分之一类药性类药性- -利平斯基五规则利平斯基五规则 总结大量药物分子得出的经验规则总结大量药物分子得出的经验规则 利平斯基五规则：利平斯基五规则： 分子量分子量 500 LogP 5 5 个氢键供体个氢键供体 (NH与与OH的总和的总和) 10 个氢键受体个氢键受体 (N与与O的总和的总和) Veber加了另外一条规则：加了另外一条规则： 10 个自由旋转
15、的键个自由旋转的键 不符合规则会造成吸收不好和生物利用度低不符合规则会造成吸收不好和生物利用度低 (针对口服药物针对口服药物)类农药性-农化五规则分子的物理性质影响了化合物的渗透性和传导能力，也分子的物理性质影响了化合物的渗透性和传导能力，也影响其残留和代谢影响其残留和代谢农药所需要的理化性质因作用对象和使用方式农药所需要的理化性质因作用对象和使用方式(例如土例如土壤处理或叶面喷施）和病害的位置的不同而有不一样的壤处理或叶面喷施）和病害的位置的不同而有不一样的要求要求未满足所需的理化性质会影响开发的新药从实验室向田未满足所需的理化性质会影响开发的新药从实验室向田间的转化间的转化 有目的改变结构
16、可以得到有目的改变结构可以得到具有优良物理性质的化合物具有优良物理性质的化合物影响物理性质的因素包括分影响物理性质的因素包括分子量，亲酯性，氢键供体数子量，亲酯性，氢键供体数量，氢键受体数量，自由旋量，氢键受体数量，自由旋转键数量。转键数量。 农药对农药对化合物理化性化合物理化性质质的要求与医的要求与医药药的不同的不同平均分子量平均分子量较较小小较较少的少的氢键氢键供体供体多多样样化化类农药性类农药性- -农化五规则农化五规则C. Tice, Pest. Sci. 2000医药芽后除草剂杀虫剂分子量500150-500150-500mlogP4.153.50 to 5.0alogP-5.00
17、to 6.5氢键供体532氢键受体2 to 1 to 8可旋转单键-1212 同类化合物即使具有相同的药效，由于化合物理同类化合物即使具有相同的药效，由于化合物理化性质特别是亲脂性的不同，其影响会导致化性质特别是亲脂性的不同，其影响会导致在动植物体吸收分布传导的不同，从而可以用不同的在动植物体吸收分布传导的不同，从而可以用不同的使用方式作用在不同的病虫害对象使用方式作用在不同的病虫害对象植物体内传导植物体内传导/向上向上/向下向下土壤中吸收土壤中吸收叶面吸收叶面吸收靶标对象的吸收蓄积靶标对象的吸收蓄积非靶标对象的吸收蓄积非靶标对象的吸收蓄积环境代谢和降解环境代谢和降解例：例：苯氧菌胺苯氧菌胺LogP 2.9叶面吸收很好叶面吸收很好醚菌酯醚菌酯LogP 4.1叶面吸收少叶面吸收少肟菌酯肟菌酯LogP 4.6叶面吸收很少叶面吸收很少亲脂性（亲脂性（LogPLogP）在农药上的影响）在农药上的影响实验室设备常规实验室设备外，下列仪器可提高合成效率UPLC/MS 超高压色质联用分析系统自动柱色谱分离系统微波反应器色质联用制备色谱数据库数据库小结
