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1、炎症性肠病炎症性肠病Inflammatory bowel disease(IBD) 消化系统疾病的药物治疗1炎症性肠病炎症性肠病Inflammatory Inflammatory bowel bowel diseasedisease: : 一一种种病病因因不不明明的的慢慢性性非特异性肠道炎症性病变，主要包括：非特异性肠道炎症性病变，主要包括：v溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC)Ulcerative colitis, UC)v克罗恩病克罗恩病（CrohnCrohns disease)s disease)23溃结和克罗恩病的异同点溃结和克罗恩病的异同点不同点不
2、同点溃结溃结克罗恩病克罗恩病发病部位发病部位结肠，尤其是结肠，尤其是直肠、直肠、乙状结肠乙状结肠全消化道，尤其是全消化道，尤其是回肠末端、回肠末端、大肠大肠病变深度病变深度局限于粘膜表层局限于粘膜表层累及肠壁全层累及肠壁全层病变特点病变特点弥漫、连续弥漫、连续阶段性，鹅卵石样阶段性，鹅卵石样临床表现临床表现腹痛、腹泻、粘液腹痛、腹泻、粘液脓血便脓血便腹痛、腹泻、瘘管、肠梗阻、腹痛、腹泻、瘘管、肠梗阻、不同程度全身症状不同程度全身症状相同点相同点发病地域、流行病学相同；都有慢性、自发性、发病地域、流行病学相同；都有慢性、自发性、间歇发作病程；二者间歇发作病程；二者5-10%5-10%重叠；病因、
3、治疗基本重叠；病因、治疗基本相同相同45病因及发病机制病因及发病机制1. 1. 免疫反应免疫反应v常并发常并发自身免疫病自身免疫病；免疫抑制剂有效免疫抑制剂有效v60-85%60-85%患患者者自自身身抗抗体体阳阳性性：抗抗结结肠肠上上皮皮细细胞胞抗抗体体、抗中性粒细胞质抗体（抗中性粒细胞质抗体（ANCAANCA）等）等v细细菌菌产产物物慢慢性性刺刺激激粘粘膜膜免免疫疫系系统统，致致粘粘膜膜屏屏障障缺缺陷陷，内内毒毒素素易易吸吸收收，局局部部炎炎症症细细胞胞浸浸润润，细细胞胞因因子子释释放放，炎症介质和抗炎症介质失衡炎症介质和抗炎症介质失衡v食物过敏食物过敏可能是加重因素可能是加重因素62.
4、2. 感染：感染：v至至今今未未发发现现特特异异的的、单单纯纯的的微微生生物物感感染染因因子子与与炎炎性肠病的恒定或直接因果关系性肠病的恒定或直接因果关系v有有关关但但不不确确定定的的病病原原体体：副副结结核核杆杆菌菌、麻麻疹疹病病毒毒、李斯特菌等李斯特菌等v菌菌群群失失调调可可能能参参与与了了炎炎性性肠肠病病的的发发病病：细细菌菌及及产产物诱导肠粘膜免疫功能失衡物诱导肠粘膜免疫功能失衡7 3. 3. 遗传因素遗传因素v一级亲属患病率显著一级亲属患病率显著高于高于普通人群普通人群v家族中家族中多个成员多个成员患病患病v同卵双胎同患病同卵双胎同患病：UC 20%UC 20%，克罗恩病，克罗恩病5
5、0%50%v发病率差异发病率差异：白：白 黑黑 黄；犹太人黄；犹太人 非犹太人非犹太人v发发现现了了相相关关基基因因：1616、5 5、1010号号染染色色体体上上分分别别发发现现CARD15/NOD2CARD15/NOD2基基因因， OCTNOCTN基基因因，GLD5GLD5基基因因与与炎炎性性肠肠病有关病有关84. 4. 环环境境因因素素：高高糖糖饮饮食食、人人造造奶奶油油、长长期期服服用用泻泻药药等可能参与致病；吸烟使克罗恩病恶化，减轻等可能参与致病；吸烟使克罗恩病恶化，减轻UCUC5. 5. 精精神神因因素素：仅仅为为加加重重因因素素。精精神神障障碍碍相相关关的的自自主主神神经经功功能
6、能失失调调可可引引发发消消化化道道功功能能亢亢进进，平平滑滑肌肌痉痉挛挛，血血管管收收缩缩，组组织织缺缺血血，毛毛细细血血管管通通透透性性增增加加而致炎症和溃疡而致炎症和溃疡9临床表现临床表现（一）症状和体征（一）症状和体征1. 1. 消化系统表现：消化系统表现：v腹泻腹泻：70-90%70-90%患者；患者； 2-42-4次次/d/d或或1010次次/d/dv腹痛腹痛：50-90%50-90%患者；隐痛患者；隐痛/ /阵发绞痛，便后缓解阵发绞痛，便后缓解v腹部包块腹部包块：1/31/3克罗恩病克罗恩病v瘘管形成瘘管形成：克罗恩病的特征表现：克罗恩病的特征表现v其他其他：恶心、呕吐、乏力、纳差
7、、腹胀等：恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀等102. 2. 全身表现全身表现v发热发热：1/31/3，中低度，间歇性；重者高热，中低度，间歇性；重者高热v营营养养及及代代谢谢障障碍碍：减减重重、生生长长迟迟缓缓、电电解解质质紊紊乱、低蛋白血症、贫血乱、低蛋白血症、贫血113. 3. 肠外表现肠外表现v骨骨、关关节节病病变变：最最常常见见的的肠肠外外表表现现；关关节节炎炎、强强直直性脊柱炎、骶髋关节炎等性脊柱炎、骶髋关节炎等v皮皮肤肤和和粘粘膜膜：坏坏疽疽性性脓脓皮皮病病、结结节节性性红红斑斑、鹅鹅口口疮疮，口口腔腔的的阿阿弗弗他他溃溃疡疡、牙牙龈龈炎炎、口口面面部部肉肉芽芽肿肿病病、肉肉芽肿性腮腺
8、炎等芽肿性腮腺炎等v循循环环系系统统：血血栓栓形形成成及及血血栓栓栓栓塞塞性性病病变变，心心肌肌炎炎、心内膜炎等心内膜炎等v其其他他：胰胰腺腺炎炎、肾肾小小球球肾肾炎炎、桥桥本本病病、运运动动神神经经元元疾病等疾病等12（二）分型：（二）分型：v根据病变范围，根据病变范围，UCUC可分为可分为：直肠炎、直肠乙状：直肠炎、直肠乙状结肠炎、左半结肠炎、左半/ /右半结肠炎、全结肠炎右半结肠炎、全结肠炎v根据病情活动性分为根据病情活动性分为：v初发性初发性：首次发病：首次发病v急性暴发性急性暴发性：起病急骤、腹部和全身表现严重，：起病急骤、腹部和全身表现严重，易发生大出血和其他并发症易发生大出血和其
9、他并发症v慢性复发性慢性复发性：最常见。病变范围小，症状轻，常：最常见。病变范围小，症状轻，常反复发作，但有缓解期反复发作，但有缓解期v慢性持续性慢性持续性：范围广，持续半年以上：范围广，持续半年以上13v根据病情轻重根据病情轻重UC UC 分：分：临床表现临床表现轻度轻度重度重度腹泻腹泻466次次/d/d腹痛腹痛无或轻无或轻重重血便血便少或无少或无肉眼可见肉眼可见体温体温一般正常一般正常3838以上以上血沉血沉(mm/h)(mm/h)303030白蛋白白蛋白(g/L)(g/L) 35353080807066时溶解，使时溶解，使5-5-ASAASA在末端回肠及结肠中缓慢释放，在末端回肠及结肠中
10、缓慢释放，800800相当于相当于SASP SASP 1.51.52.02.0； Pentasa(Pentasa(颇得斯安颇得斯安) )：系：系5-5-ASAASA微颗粒，包以半渗透性微颗粒，包以半渗透性的乙基纤维素，对结肠病变疗效尤佳的乙基纤维素，对结肠病变疗效尤佳( (每日每日3 3次，每次次，每次0.50.5g)g)，是另一种缓慢释放形式的是另一种缓慢释放形式的5-5-ASAASA，1.51.5相当于相当于SASP SASP 3 3。20炎症性肠病炎症性肠病- -氨基水杨酸制剂氨基水杨酸制剂 奥柳氮奥柳氮 ( (OlsalazineOlsalazine) )：其结构中由重氮键取代磺胺其结
11、构中由重氮键取代磺胺吡啶，并结合两分子吡啶，并结合两分子5 5- -ASAASA，药物到达结肠后在肠菌的重氮药物到达结肠后在肠菌的重氮还原酶作用下，破坏重氮键分解出还原酶作用下，破坏重氮键分解出5 5- -ASAASA，因此，该药在结因此，该药在结肠中产生很高浓度的肠中产生很高浓度的5 5- -ASAASA，疗效确切疗效确切； 巴柳氮巴柳氮( (BalsalazideBalsalazide) ) 将将5-5-ASAASA以重氮基连接在不起以重氮基连接在不起作用的携带物上的化合物，这种新的作用的携带物上的化合物，这种新的5-5-ASAASA化合物同样需要化合物同样需要经细菌的偶氮基还原酶降解，方
12、可释放出经细菌的偶氮基还原酶降解，方可释放出5-5-ASAASA。 肠炎复肠炎复(salofalk)(salofalk)： 5-ASA5-ASA和碳酸钠、甘油混合成片，和碳酸钠、甘油混合成片，外包树脂外包树脂( (Eudragit-LEudragit-L) )，作用介于，作用介于PentasaPentasa和第二代新型和第二代新型ASAASA制剂制剂AcacolAcacol之间；之间； 750750相当于相当于1.51.52.02.0，也，也是是5-5-缓释剂。缓释剂。 AcacolAcacol：5-ASA5-ASA包以树脂包以树脂(Eudragit-S)(Eudragit-S)。212. 2
13、. 肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（GCSGCS）v机制机制：非特异性抗炎和抑制免疫：非特异性抗炎和抑制免疫v适适应应症症：对对氨氨基基水水杨杨酸酸制制剂剂疗疗效效不不佳佳的的轻轻中中度度患患者者，尤尤其其对对重重症症和和爆爆发发性性UCUC和和克克罗罗恩恩病病严严重重活活动动前前首首选，尤其新剂型布地奈德选，尤其新剂型布地奈德v不不良良反反应应：类类肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能亢亢进进综综合合征征、诱诱发发加加重感染重感染/ /溃疡、精神行为异常、骨质疏松等溃疡、精神行为异常、骨质疏松等223. 3. 免疫抑制剂免疫抑制剂v硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素
14、v新新药药他他克克莫莫司司(tacrolimus) (tacrolimus) ： 抑抑制制T T细细胞胞反反应应，阻阻断断巨巨噬噬细细胞胞与与T T细细胞胞间间的的相相互互作作用用，使使T Th h细细胞胞对对IL-1IL-1的刺激失去应答，从而丧失产生的刺激失去应答，从而丧失产生IL-2IL-2的能力的能力v适应症：适应症：主用于克罗恩病；也用于顽固性溃结主用于克罗恩病；也用于顽固性溃结v特特点点：起起效效慢慢，毒毒性性大大；最最主主要要的的副副作作用用是是骨骨髓髓抑抑制；需要定期查血常规和肝功能制；需要定期查血常规和肝功能234. 4. 抗菌药物：抗菌药物：v不能单独用于炎性肠病不能单独用
15、于炎性肠病v主主要要用用于于重重症症或或有有中中毒毒性性巨巨结结肠肠的的UCUC或或克克罗罗恩恩病病有肛周或结肠病变者有肛周或结肠病变者v甲甲硝硝唑唑最最常常用用；氨氨基基糖糖苷苷类类、三三代代头头孢孢菌菌素素类类、喹诺酮类可选用喹诺酮类可选用245. 5. 微生态制剂：微生态制剂：v菌菌群群失失调调和和肠肠腔腔内内抗抗原原刺刺激激是是炎炎性性肠肠病病触触发发和和复发的重要原因复发的重要原因v恢恢复复正正常常菌菌群群，下下调调免免疫疫反反应应，可可到到达达控控制制肠肠道炎症及维持缓解的目的道炎症及维持缓解的目的我国批准的有益菌：乳酸杆菌、双歧杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、肠球菌等。256. 6.
16、生物制剂：生物制剂：vInfliximabInfliximab：重重组组人人鼠鼠嵌嵌合合抗抗TNF-TNF- 单单抗抗，用用于于常常规规治治疗疗无无效效的的慢慢性性活活动动性性克克罗罗恩恩病病和和活活动动性性瘘瘘管管形形成的中重度克罗恩病成的中重度克罗恩病vCDP571CDP571：重组人源化：重组人源化TNF-TNF- 单抗，研究中单抗，研究中vNatalizumabNatalizumab：重重组组IgG4IgG4人人源源性性单单抗抗，阻阻止止白白细细胞胞的的集聚和黏附，抑白细胞游出集聚和黏附，抑白细胞游出 。v干扰素干扰素- - ：对：对激素难治性激素难治性活动性活动性UCUC可能有效可能
17、有效267. 7. 中药治疗：中药治疗：v活动期活动期：清热、解毒剂：清热、解毒剂白头翁汤、葛根荃连汤、白头翁汤、葛根荃连汤、香连丸加减香连丸加减v缓解期缓解期：健脾益胃：健脾益胃参荃白术散、归茂六君子汤加参荃白术散、归茂六君子汤加减减v常用灌肠中药制剂常用灌肠中药制剂：锡类散、冰硼散等：锡类散、冰硼散等27（二）治疗药物选用（二）治疗药物选用1. 1. 溃疡性结肠炎的治疗溃疡性结肠炎的治疗（1 1）诱导缓解）诱导缓解v轻中度轻中度: : SASP/5-ASASASP/5-ASA口服或灌肠口服或灌肠磺胺过敏或磺胺过敏或SASPSASP毒副作用：毒副作用：选选5-ASA5-ASA疗效不佳疗效不佳
18、：改口服改口服GCSGCS左左半半结结肠肠炎炎：5-ASA5-ASA栓栓或或SASPSASP保保留留灌灌肠肠，无无效效改改GCS+-GCS+-甲甲硝硝唑唑保保留留灌灌肠肠；可可加加用用中中药药；疗疗程程15d15d，可重复；坚持可重复；坚持0.5-1y0.5-1y复发率低复发率低广泛性广泛性UCUC：可一开始即口服激素可一开始即口服激素28v重度重度UCUC：支支持持疗疗法法：补补充充液液体体和和电电介介质质，必必要要时时皮皮下下注注射射肝肝素素防防栓栓塞塞，停停用用抗抗胆胆碱碱能能、止止泻泻、NSAIDsNSAIDs和和阿阿片类药片类药大大剂剂量量GCSGCS：先先静静脉脉后后口口服服，控控
19、制制症症状状后后减减量量维维持持半年半年免疫抑制剂：免疫抑制剂：无效或激素依赖者无效或激素依赖者抗抗菌菌药药：合合并并高高热热、腹腹膜膜征征或或中中毒毒性性巨巨结结肠肠者者，加用三代头孢菌素和甲硝唑加用三代头孢菌素和甲硝唑手手术术：3d3d大大量量GCSGCS无无效效的的中中毒毒性性巨巨结结肠肠或或7-107-10治治疗疗无效的爆发性结肠炎及并发症无效的爆发性结肠炎及并发症29(2) (2) 维持缓解维持缓解v适适应应症症：除除初初次次轻轻度度发发作作或或病病变变局局限限，且且经经初初始始治治疗疗获获得得完完全全缓缓解解者者外外的的所所有有患者患者vSASP/5ASA SASP/5ASA 半量
20、维持至少半量维持至少1y 1y 302. 2. 克罗恩病的治疗克罗恩病的治疗轻轻中中度度: : SASP/5-ASASASP/5-ASA，甲甲硝硝唑唑，环环丙沙星丙沙星重重度度: : 营营养养支支持持治治疗疗；GCSGCS，免免疫疫抑制剂抑制剂活动期治疗活动期治疗并发症：手术并发症：手术维持治疗维持治疗5-ASA+5-ASA+免疫抑制剂免疫抑制剂 维持剂量减半维持剂量减半31（三）特殊患者用药（三）特殊患者用药v老年人：老年人：慎重选用慎重选用GCSGCS和免疫抑制剂和免疫抑制剂v儿童：儿童：无特异无特异v孕妇：孕妇：尽量避免疾病活动期受孕尽量避免疾病活动期受孕一般诊治措施均适宜妊娠患者一般诊治措施均适宜妊娠患者尽量少接触射线和免疫抑制剂尽量少接触射线和免疫抑制剂v哺乳妇女：哺乳妇女：无特异无特异3233思考题思考题1.1.溃疡性结肠炎的治疗药物有哪些？其机制是溃疡性结肠炎的治疗药物有哪些？其机制是什么？什么？2.2.溃疡性结肠炎的维持治疗方案？溃疡性结肠炎的维持治疗方案？3.3.简述克罗恩病的药物治疗方案。简述克罗恩病的药物治疗方案。34谢谢！谢谢！35
