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1、2013-05-02- -1 1- -无症状无症状ACSACS后稳定期患者后稳定期患者 European Heart Journal: doi:10.1093/em heartj/eht 296. 危险评估 二级预防p临床评估、左心室功能评估、负荷试验及冠状动脉造影检查结果综合判断p首要目标：预防心肌梗死和死亡；p次要目标：减轻心绞痛症状，改善缺血二级预防是冠心病治疗的基础药物应用控制危险因素，其中高血脂是重要危险因素- -3 3- - 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2010慢性稳定性冠心病管理中国共识研究组及对照组LDL-C水平*研究终点(相对风险)变化幅度4S辛伐他汀组(n=2221)4
2、.873.17(188122)-35%总死亡率30%(P=0.0003)主要冠脉事件34%(P0.00001)安慰剂组(n=2222)4.874.92(188190)+1%CARE普伐他汀组(n=2081)3.63.17(139122)-32%CHD死亡或非致命性心梗24%(P=0.03)安慰剂组(n=2078)3.63.4(139133)-4%LIPID普伐他汀组(n=4512)3.92.9(150112)-25%CHD死亡24%(P0.001)安慰剂组(n=4502)3.9-(150-)-HPS辛伐他汀组(n=10232)3.41.9(13173)-44%心源性死亡、非致命性心梗、血运重建
3、22%(P=0.01)安慰剂组安慰剂组(n=10237)3.42.9(131112)-15%LDL-C：mg/dl (mmol/L)- 原文中未提及原文中未提及Lancet 1994;344(8934):1383-89; Lancet 2002;360(9326):7-22; N Engl J Med 1998;339(19):1349-57;N Engl J Med 1996; 335:1001-9.;JAMA. 2002,287(24)3215-22.NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023.NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497.N
4、CEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239.ATPATP更新ATPATP1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分的CHD患者- -5 5- -危险等级TLC开始药物治疗开始治疗值目标mg/dl(mmol/L)mg/dl(mmol/L)mg/dl(mmol/L)低危：(10年危险性5%)TC240(6.21)LDL-C160(4.14)TC270(6.99)LDL-C190(4.92)TC240(6.21)LDL-C160(4.14)中危：(10年危险性5%-10%)TC200(5.2)LDL-C130(3.41)TC240(6.21)LDL
5、-C160(4.14)TC200(5.2)LDL-C130(3.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10-15%TC160(4.14)LDL-C100(2.6)TC160(4.14)LDL-C100(2.6)TC160(4.14)LDL-C100(2.6)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC160(4.14)LDL-C80(2.07)TC160(4.14)LDL-C80(2.07)TC120(3.1)LDL-C80(2.07)- -6 6- -2007中国血脂异常防治指南LDL-C目标值10%p高危：单个危险因素明显提高，（如家族性血脂异常和严重高血压）；SCOR
6、E评分5-10%。如冠脉造影，核医学成像，负荷超声心动图，超声发现颈动脉斑块Reiner Z et al. European Heart Journal. 2011;32(14):1769-1818.50%和和/ /或或预防事件推荐级别LowdoseaspirindailyisrecommendedinallSCADpatientsIAClopidogrelisindicatedasanaltemativeincareofaspirinintoleranceIB所有稳定性冠状动脉疾病患者推荐使用他汀IAItisrecommendedtouseACEinhibitor（orARB）ifprese
7、nceofothercondition说（heartfailure，hypertensionordiabetes）IA已确认的CAD患者发生心血管事件的风险非常高，无论LDL-C水平，均应考虑他汀治疗，LDL-C目标50%2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之血胆固醇治疗指南（以下简称新指南，下载地址http:/ -1515- -研究组及对照组LDL-C水平研究终点(相对风险)变化幅度TNT阿托伐他汀80mg组(n=4995)2.52.0mmol/L(9777mg/dl)-20%总的主要心血管事件*22%(P0.001)CHD死亡20%(P=0.09)阿托伐
8、他汀10mg组(n=5006)2.52.6mmol/L(98101mg/dl)+4%IDEAL阿托伐他汀80mg组(n=4439)3.12.1mmol/L(121.480.0mg/dl)-32%主要冠脉事件#11%(P=0.07)非致命性心肌梗死17%(P=0.02)辛伐他汀20mg组(n=4449)3.12.6mmol/L(121.499.8mg/dl)-16%*主要心血管事件：CHD死亡、非致命性心肌梗死、心脏骤停复苏、致命性或非致命性卒中#主要冠脉事件：CHD死亡、非致命性心肌梗死、心脏骤停复苏NEnglJMed2005;352(14):1425-35.JAMA2005;294:2437
9、-45.TNT与IDEAL研究中，大剂量阿托伐他汀（80Mg/dl）治疗中,大部分患者的LDL-C水平未能达到70mg/dlTNT与IDEAL研究中，大剂量阿托伐他汀（80Mg/dl）治疗中,大部分患者的LDL-C水平未能达到70mg/dl2013国际动脉粥样硬化学会立场报告全球血脂异常诊治建议：丰富的RCT证据表明：他汀类药物是二级预防的一线治疗。尽管RCT数据支持二级预防理想LDL-C低于70mg/dl(1.8mmol/l)，但同样这些RCT表明，大多数患者接受大剂量他汀类药物治疗不能达到这一水平。需要加用其他药物，以达到二级预防的理想LDL-C水平 p0.0011.2%8.1%7.2%0
10、.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀P0.001P0.001肝转氨酶升高不良事件停药JohnC.LaRosa,etal.NEnglJMed2005;352(14):1425-35.- -1818- -发生率% n虽然两组严重不良反应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生率更高n与肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁p=0.42p0.001PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.- -1919- -二级预防中，非脂类的危险因素：n吸烟：目标是完全戒断。不暴露于有烟草烟雾的环境n血压：降至140/
11、90mmHg以下水平n体力活动：每日至少30分钟，每周至少5日n体重管理：BMI18.524.9kg/m2n2型糖尿病：达到适合患者临床情况的糖化血红蛋白水平n抗血小板药物/抗凝：所有冠状动脉疾病患者除非有禁忌，建议每日阿司匹林74162mg,nACEI/ARB：参照各国指南n受体阻断剂：参考各国指南n其他：识别和治疗精神抑郁症，适当时接受心脏康复Smith et al.2011n项目执行时间：2005年例住院病例：5000例n2006年，门诊与病房各纳入10000例；总计20000例入选城市：16座。（北京，上海，广州，南京，乌鲁木齐，杭州，宁波，温州，成都，长沙，天津，沈阳，深圳，江门，东
12、莞，太原）入选医院：共计83家城市调查医院数纳入病例数北京10家2000例上海10家1500例广州4家1000例南京1家500例国际循环国际循环2007年年4期期国际循环国际循环2007年年4期期国际循环国际循环2007年年4期期国际循环国际循环2007年年4期期Circulation. 2012;125(18):2212-21.- -2626- -2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究备注：他汀标准剂量是指能在基线基础上，降低LDL-C幅度达到3040%的他汀使用剂量FDA公布的他汀剂量与降脂幅度- -2828- -他汀益于冠心病一级预防(WOSCOPS)亚洲中低危患者冠心病一级预
13、防(MEGA）他汀有益于胆固醇不高的心梗后患者二级预防(CARE)他汀有益于预防卒中(CARE)他汀降低胆固醇不高的心梗后患者总死亡率(LIPID)他汀减少不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率(LIPID)他汀降低高龄高危患者心血管风险（PROSPER)- -2929- -N Engl J Med 1996;335:1001-9.N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57.Lancet. 2002;359(9315):1379-87.Lancet 2002;360(9346):1623-30.N Engl J Med 2004;350:1495-504.美百乐镇的二级
14、预防研究覆盖了高龄、糖尿病、冠心病、慢性肾病、脑血管疾病及血管重建术/急性冠脉综合征等患者人群- -3030- - -3030- -研究名称研究周期剂量人数心血管获益CARE5年40mg4,159致死性冠心病或非致死性急性心肌梗死24%冠状动脉搭桥或血管成形术风险27%卒中风险31%LIPID6年40mg9,014冠心病死亡风险24%；卒中风险19%非致死心梗或冠心病死亡风险24%心肌梗死风险29%；血管重建风险20%8年40mg7,680冠心病死亡风险24%；卒中风险20%非致死心梗或冠心病死亡风险22%心肌梗死风险26%；血管重建风险19%PROSPER3.2年40mg5,804冠心病死亡
15、风险24%冠心病死亡及非致死心梗冠心病死亡风险19%N Engl J Med 1996;335:1001-9.N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57.Lancet. 2002;359(9315):1379-87.Lancet 2002;360(9346):1623-30.N Engl J Med 2004;350:1495-504.非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗PTCACABG中风-24%P=0.003-23%P=0.02-23%P=0.01-26%P=0.005-31%P=0.03n胆固醇与复发事件试验（CARE）：是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大
16、规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访5.0年. Sacks FM,et al. New Engl J Med 1996;335(14):1001-1009.n缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀有益于二级预防：在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年总死亡率非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡血管重建中风-22%P0.001-24%P0.001-24%P0.001-20%P0.001-19%P=0.048 N Engl J Med. 1998;339(19
17、):1349-57.Lancet. 2002;359(9315):1379-87.- -3333- -Dataonfile.Lancet2002;360(9346):1623-30.- -3434- -研究名称研究人群(病例数）干预措施检测手段斑块/血管腔备注普伐他汀对照药PLAC-II1(1987启动)CHD(LDL)(650/151)40mg/d安慰剂B超3年PLAC-I2(1994结束)CHD(LDL)(408)40mg/d安慰剂血管造影3年冠脉最小管径改变减少40%致死和非致死性心梗减少60%67%MI老年人86%MIREGRESS4(1995发表)高TC(885)40mg/d安慰剂血
18、管造影2年血管内皮中层厚度改变减少40%血管内皮中层最小厚度改变减少67%CAIUS5(1996发表)无症状高TC(305)40mg/d安慰剂超声检查3年IMT(0.0043mm/yvs0.009mm/y)- -3535- -70-60-50-40-30-20-100脂质含量已氧化的LDL巨噬细胞含量T细胞含量治疗3个月后颈动脉内膜切除术的标本与未治疗的对照组相比的变化%- -3636- -Circulation.2001;103:926-933-64%-40%-41%P0.05-54%与对照组相比，普伐他汀组的斑块脂质含量较低（8.28.4%VS.23.921.1%，斑块面积，P0.05），
19、已氧化的LDL的免疫反应性较低（13.33.6%VS.22.06.5%，P0.001），巨噬细胞含量较少（15.010.2%VS.25.312.5%，P0.01），T细胞含量较少（11.29.3%VS.24.313.4%，P0.05）。提示，普伐他汀对人颈动脉斑块具有降低血脂、脂质过氧化、减少炎症反应。JAmCollCardiol.1995;26(5):1133-9.- -3737- -p普伐他汀限制冠脉粥样硬化研究(PLAC-)是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估普伐他汀对血脂轻、中度升高的冠心病患者冠脉病变进展的影响。p408例患者(年龄75岁、冠脉造影中至少1支主要冠脉的狭
20、窄50%，血清LDL-C130189mg/dL,TG350mg/dL)被随机分为两组，治疗组(206例)普伐他汀40mgqN，对照组(202例)用安慰剂。p随访3年，在治疗后36个月重复冠脉造影检查。TCLDL-CHDL-CTG基线水平mg/dl(mmol/L)231(5.97)164(4.24)166(1.87)41(1.06)普伐他汀组变化-19%*-28%*+7%*-8%*安慰剂组变化+2%+1%+2%+9%*与安慰剂相比，与安慰剂相比，P0.001发生心梗的患者比例(致命性/非致命性)随机时间(月)普伐他汀安慰剂012243260%LogRankP0.05JAmCollCardiol.
21、1995;26(5):1133-9.致命性/非致命性心梗减少60%管腔直径的变化(mm/年)狭窄率的变化(%/年)新发病变的患者2.251.500.750.04030201000.30.20.10.0- -3838- -0.00-0.02-0.04-0.06-0.08平均管腔直径最小管腔直径狭窄率普伐他汀n=163安慰剂n=157*P0.03*P0.03随访3年，通过测量最小管腔直径改变发现，普伐他汀可使冠脉粥样硬化进展减慢40%(P=0.04)；通过测量平均管腔直径的改变，普伐他汀减缓冠脉粥样硬化进程50%。致命性/非致命性心梗的发生率减少60%。Circulation;1995;91(10
22、):2528-40.入选患者：高TCLDL-C155-310mg/dl885男性患者普伐他汀40mg/d随访2年主要终点：通过血管造影测定颈动脉狭窄段平均直径(MSD)以及颈动脉狭窄血管段最狭窄直径(MOD)次要终点：心血管事件发生率安慰剂- -3939- -LDL-C水平mmol/L基线2月12月24月普伐他汀组(n=450)4.300.782.950.753.040.883.240.90P0.740.0010.0010.001安慰剂组(n=434)4.310.784.340.824.340.894.400.87Circulation;1995;91(10):2528-40.MSDMODp颈
23、动脉狭窄段平均直径(MSD)p颈动脉狭窄血管段最狭窄直径(MOD)的图示MSDMOD(P=0.019);(P=0.001)p与安慰剂对照组相比，普伐他汀研究组的MSD的狭窄程度减轻40%P=0.019p与安慰剂对照，普伐他汀研究组的MOD狭窄改善67%Circulation;1995;91(10):2528-40.- -4141- -安慰剂普伐他汀无临床事件的患者(%)随机时间(月)03691215182124271007550随机时间(月)036912151821242789%81%P=0.002临床事件：包括心肌梗死(致命性或非致命性)、冠心病死亡(除外已知的致命性心肌梗死)、临时PTCA
24、或CABG、卒中和TIA及全因死亡无临床事件百分比自PTCA起(月)02468101214161820222486%67%安慰剂普伐他汀LogRankP0.01AmJCardiol.2000;86(7):742-6.P0.001- -4242- -10090807060血小板功能纤溶活性(减少PAI-1，纤溶酶原激活剂抑制物1)炎症(hs-CRP)(+)平滑肌细胞LDL-CHDL-CTG粘度改善内皮功能胶原巨噬细胞MMPs（基质金属蛋白酶）平均hs-CRP浓度(mg/dL)0.300.320.340.360.380.400.420.44基线5年安慰剂普伐他汀-37.8%(P=0.002)477
25、名在前期炎症研究中未经分析的无事件入选者被纳入评估普伐他汀对hs-CRP的作用Ridkeretal.Circulation1999;100:230235.- -4444- -CARE研究对477例5年随访中未发生任何再发事件的患者进行研究，结果显示安慰剂组平均高敏感性CRP（hs-CRP）水平随时间延长而有升高趋势。研究发现在普伐他汀和安慰剂治疗组之间，5年时平均hs-CRP水平有显著的差异（相差-37.8%;p=0.002）。RidkerPM.Circulation1998;98:83984.- -4545- -P=0.0050123无炎症普伐他汀安慰剂有炎症普伐他汀安慰剂事件的相对危险性*
26、再发心梗或死于CHD1.01.31.32.8CARE研究中，高度的冠脉事件再发危险性存在于那些随机分入安慰剂组且证实有炎症的患者中。这些患者有再发风险大约高出3倍20RRR%31%卒中CARE首次MIWOSCOPS再发MICARE心血管死亡LIPIDPTCA/CABGCARECHD死亡/非致命性MIPROSPERPROSPER1003040- -4646- -已发生MI或UA后的患者单纯性高胆固醇血症患者MI后平均胆固醇水平不高的患者有或没有冠心病的患者，胆固醇水平处于较大范围24%31%24%19%27% N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57.Lancet.
27、2002;359(9315):1379-87. Sacks FM,et al. New Engl J Med 1996;335(14):1001-1009.Lancet2002;360(9346):1623-30.观察终点入选患者LDL-C沉积斑块形成、破裂及血栓形成斑块形成、破裂及血栓形成临床事件临床事件n不稳定心绞痛n心肌梗死n缺血性卒中/TIAn严重下肢缺血n心血管死亡- -4747- -LDL-CLDL-CCirculation.2001;104:365-72;NEnglJMed.1999;340:115-26.Preventionofcardiovasculardisaese.200
28、7WHO- -4848- -Lawetal.,BMJ2003;326:1423-27.- -4949- - -5050- -Data on file.N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57.Circulation. 2000;102(16):1893-900.Lancet 2002;360(9346):1623-30.不良事件癌症横纹肌溶解症糖尿病AST升高OR=2.26P=0.012OR1.14P=0.031OR1.42P=0.031ALT升高OR=1.54P=0.0039CK升高10倍Q J Med 2012;105:145-57.与安慰剂相比，P值无显著统计
29、学差异；尚无足够的循证研究证据- -5151- -一项荟萃分析旨在通过间接比较，以确定不同他汀类药物对不良事件风险的影响。荟萃分析纳入了72项覆盖阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管疾病事件的随机对照研究，涉及159,458名患者.阿托伐他汀17项RCT研究，涉及37,830名患者；普伐他汀25项RCT研究，涉及55,470名患者；氟伐他汀9项RCT研究，涉及7,387名患者；洛伐他汀7项RCT研究，涉及16,753名患者；瑞舒伐他汀6项RCT研究，涉及31,230名患者；辛伐他汀8项RCT研究，涉及26,375名患者。普伐他汀的研究数及患者数最多。分离
30、自京都收集的稻粒桔青霉的扫描电子显微照片从澳大利亚土壤分离的编码放线菌链霉菌的扫描电镜照片ML-236B钠盐编码放线菌链霉菌普伐他汀(氧化后)(还原后)NADH-细胞色素P-450还原酶NADHNAD+(还原后)(氧化后)O2H2O细胞色素P-450scaT.Matsuoka,S.Miyakoshi,K.Tanzawaatal.EurJBiochem(1989)184:707-713ML-236B（普伐他汀母核-脂溶性）AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553564Corsin
31、iA.CardiovascDrugsTher2003;17:257277与CYP4503A4相互作用的常用药物：心血管药物(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)胃肠道药物(奥美拉唑)阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀CYP4503A4CYP4502C9氟伐他汀瑞舒伐他汀与CYP4502C9相互作用的常用药物：心血管药物(维拉帕米奎尼丁、硝苯地平华法林、吉非罗齐、那格那格列奈（唐力）、波生坦、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲)其他药(氟西汀（百优解）舍曲林（左洛复）诺氟沙星大蒜9苯妥英钠、赛来昔布10)p对于稳定性冠心病患者，与标准剂量他汀降脂相比，强效降脂并未显示出更多的临床获益。然而，强化治疗带来的肝酶升高等不良反应却成为这部分患者不能耐受他汀治疗的重要原因。p普伐他汀循证证据充分，有效降脂，稳定斑块，全面心血管保护。p对于高龄、需要长期甚至终身他汀治疗的患者而言，安全性卓越的普伐他汀是更优化的选择。- -5656- - -5757- -
