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1、中西医结合防治中西医结合防治中西医结合防治中西医结合防治血栓性疾病研究进展血栓性疾病研究进展血栓性疾病研究进展血栓性疾病研究进展 江苏省中医院江苏省中医院江苏省中医院江苏省中医院江苏省中医院江苏省中医院陈晓虎陈晓虎陈晓虎陈晓虎陈晓虎陈晓虎 v血栓血栓组组成与形成机制成与形成机制v抗血小板、抗凝治抗血小板、抗凝治疗疗机制机制v动动脉系脉系统统血栓的防治血栓的防治v静脉血栓栓塞的防治静脉血栓栓塞的防治v中中药药抗栓治抗栓治疗疗中西医结合防治血栓性疾病研究进展 血栓血栓组组成与形成机制成与形成机制血栓的形成血栓的形成血栓的形成血栓的形成 “ “血栓、栓塞、血栓、栓塞、血栓、栓塞、血栓、栓塞、纤维纤维
2、纤维纤维蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原” ”的命名人德国的的命名人德国的的命名人德国的的命名人德国的RudolfRudolf VirchowVirchow教授于教授于教授于教授于18561856年提出血栓形成三大要素：年提出血栓形成三大要素：年提出血栓形成三大要素：年提出血栓形成三大要素： 血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮细细细细胞胞胞胞损伤损伤损伤损伤 血流状血流状血流状血流状态态态态异常异常异常异常 血液凝固性增血液凝固性增血液凝固性增血液凝固性增强强强强血栓的分类血栓的分类血栓的分类血栓的分类血栓性疾病：由血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病称之为血栓性疾病。按其形成的部位分为：动脉血栓
3、静脉血栓心房室血栓FibrinPlateletsRBCs血栓的构成血栓的构成血栓的构成血栓的构成 RBCs, red blood cells. 内皮内皮损伤损伤是血栓形成的基是血栓形成的基础础内皮内皮损伤损伤暴露出胶原与暴露出胶原与组织组织因子分因子分别别激活血小板和凝血系激活血小板和凝血系统统 胶原胶原 组织组织因子因子凝血酶凝血酶IIa血小板血小板激活激活凝血酶原凝血酶原IIADPTXA2凝血凝血瀑布瀑布纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板聚集聚集抗血小板、抗凝作用机制血栓栓子血栓栓子血栓栓子血栓栓子血管壁损伤血管壁损伤血管壁损伤血管壁损伤血小板附着血小板附着血小板附着血小板附
4、着血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集血栓栓子的形成血栓栓子的形成抗血小板药物抗血小板药物抑制血小板花生四抑制血小板花生四烯烯酸代酸代谢谢的的药药物物环环氧化氧化酶酶抑制抑制剂剂阿斯匹林阿斯匹林TXA2合成合成酶酶抑制抑制剂剂和和TXA2/PGH2受体阻断受体阻断剂剂达达唑唑氧苯、奥扎格雷氧苯、奥扎格雷增加血小板内增加血小板内CAMP的的药药物物促促进进CAMP合成合成PGI2 、PGEI减少减少CAMP降解降解PDE抑制抑制剂剂、西洛他、西洛他唑唑抑制抑制ADP活化血小板的活化血小板的药药物物噻噻吩吡吩吡啶类啶类噻氯噻氯匹定、匹定、氯氯吡格雷、普拉
5、格雷吡格雷、普拉格雷环环戊基三戊基三唑嘧啶类唑嘧啶类（CPTPs） 替格瑞洛替格瑞洛血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白b/ a受体阻断受体阻断剂剂:较较早的血小板膜糖蛋白早的血小板膜糖蛋白b/ a受体阻断受体阻断剂剂是受体是受体单单克隆抗体，阿昔克隆抗体，阿昔单单抗（抗（abciximab）非非肽类肽类lamifiban、tirafiban、口服口服剂剂xemilofiban、fradafiban、sibrafiban凝血瀑布学说凝血瀑布学说 内源性途径内源性途径内源性途径内源性途径外源性外源性外源性外源性途径途径途径途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIII
6、aVaVaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-23730万倍10万到100万倍甲型血友病抗凝体系抗凝体系外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激
7、活激活激活激活激活VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175组织因子组织因子组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物途径抑制物途径抑制物抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII蛋白蛋白蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白蛋白蛋白S S抗凝抗凝药物药物凝血凝血酶酶间间接抑制接抑制剂剂:主要依主要依赖赖AT的凝血的凝血酶酶原抑制原抑制药药物物肝素肝素低分子肝素（低分子肝素（LMWH）凝血凝血酶酶直接抑制直接抑制剂剂比伐比伐卢卢定定(bivalirudin)水蛭素水蛭素阿加曲班阿加曲班VitK
8、拮抗拮抗剂剂香豆素香豆素类类双香豆素、醋硝香豆素（新抗凝）双香豆素、醋硝香豆素（新抗凝）华发华发林（林（苄苄丙丙酮酮香豆素）香豆素）a因子抑制因子抑制剂剂磺达肝癸磺达肝癸钠钠利伐沙班利伐沙班 肝素类、磺达肝癸钠及水蛭素抗凝作用位点肝素类、磺达肝癸钠及水蛭素抗凝作用位点VIIaVIIaVaVaXIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIa激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918组织因子组织因子组织因子组织因子普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝
9、素低分子肝素 水蛭素水蛭素水蛭素水蛭素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa溶栓药溶栓药物物纤纤溶溶酶酶原激活原激活剂剂(r)链链激激酶酶(r)尿激尿激酶酶(r)组织组织性性纤纤溶溶酶酶原激活物原激活物(t-PA)阿尼普阿尼普酶酶（APSAC）等）等去去纤维纤维蛋白蛋白药药 ：兼有抗血小板抗凝作用兼有抗血小板抗凝作用东东菱抗栓菱抗栓酶酶安克洛安克洛酶酶蛇毒蛇毒蚯蚓蚯蚓酶酶制制剂剂等等动脉系统血栓的防治大脑大脑(CVD)缺血性休克缺血性休克TIA心脏心脏(CAD)MI 心绞痛心绞痛(稳定型，不稳定型稳定
10、型，不稳定型)外周血管疾病外周血管疾病(PAD)严重的肢体缺血严重的肢体缺血, 跛行跛行动脉粥样硬化是全身性疾病动脉粥样硬化是全身性疾病动脉粥样硬化血栓事件动脉粥样硬化血栓事件 -动脉粥样硬化疾病的主要死因动脉粥样硬化疾病的主要死因动脉粥样硬化疾病的主要死因动脉粥样硬化疾病的主要死因动脉粥样硬化血栓是全球人口死亡第一位原因动脉粥样硬化血栓是全球人口死亡第一位原因动脉粥样硬化血栓明显缩短人类预期寿命动脉粥样硬化血栓明显缩短人类预期寿命Analysis of data from the Framingham Heart Study.Peeters A, et al. Eur Heart J. 20
11、02;23:458-466.动脉粥样硬化血栓缩短大于动脉粥样硬化血栓缩短大于60岁的病人预期寿命大约岁的病人预期寿命大约8-12 年年1 年龄年龄60岁以后的平均剩余寿命岁以后的平均剩余寿命(男性男性)048121620健康健康YearsAMI病史病史-9.2 years心血管病史心血管病史-7.4 years中风病史中风病史-12 years心脑血管病在中国是第一杀手心脑血管病在中国是第一杀手20042004年中国主要的死因统计年中国主要的死因统计年中国主要的死因统计年中国主要的死因统计农村农村城市城市数据来源数据来源: Chinese Health Statistical Digest 2
12、005, MOH, PRC 中国动脉粥样硬化血栓导致的死亡处于快速增长期中国动脉粥样硬化血栓导致的死亡处于快速增长期 REACH注册研究注册研究(the REduction of Atherothrombosis for Continued Health )(the REduction of Atherothrombosis for Continued Health ) 主要探讨动脉粥样硬化血栓疾病的危险因素及所造成的主要探讨动脉粥样硬化血栓疾病的危险因素及所造成的负担负担 为全球性研究为全球性研究 注册范围：动脉粥样硬化血栓疾病的高危人群及确诊的注册范围：动脉粥样硬化血栓疾病的高危人群及确诊
13、的CADCAD、PVDPVD和和/ /或或CVDCVD患者患者不同危险因素在三种疾病中的分布不同危险因素在三种疾病中的分布1. Bhatt DL et al, on behalf of the REACH Registry Investigators.JAMA 2006; 295(2): 180-189.*Data shown may differ slightly from published abstracts owing to a subsequent database lock. 危险因素流行性调查危险因素流行性调查, 亚组人群亚组人群(多种危险因素所占的百分比多种危险因素所占的百分比
14、%)1危险因素控制不达标的百分比危险因素控制不达标的百分比*Data shown may differ slightly from published abstracts owing to a subsequent database lock. 1. Bhatt DL et al, on behalf of the REACH Registry Investigators.JAMA 2006; 295(2): 180-189.未达标的患者未达标的患者(各地人群所占百分比各地人群所占百分比%)1动脉粥样硬化血栓的综合危险因素动脉粥样硬化血栓的综合危险因素Adapted from Yusuf S,
15、 et al. Circulation. 2001;104:2746-2753.Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6.生活方式生活方式吸烟吸烟饮食饮食缺乏运动缺乏运动遗传性状遗传性状性别性别PlA2磷脂酶磷脂酶 普遍疾病普遍疾病年龄年龄肥胖肥胖系统状况系统状况高血压高血压高血脂高血脂糖尿病糖尿病高凝状态高凝状态高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症动脉粥样硬化血栓表现动脉粥样硬化血栓表现(MI, 中风中风, 血管性死亡血管性死亡)炎症炎症CRP升高升高CD40 配体配体, IL-6 高凝因子高凝因子 (F I / II)纤维蛋白原纤维蛋白
16、原局部因素局部因素应应切力切力血流模式血流模式血管直径血管直径动脉血管结构动脉血管结构动脉狭窄动脉狭窄%通过危险因素的控制可较少患者死亡通过危险因素的控制可较少患者死亡如果给予适当的治疗干预，每年有将近如果给予适当的治疗干预，每年有将近 57,000 患者死亡可以避免患者死亡可以避免. National Committee for Quality Assurance. Washington, DC 2003.700宫颈癌筛查宫颈癌筛查产前护理产前护理 -阻剂治疗阻剂治疗乳腺癌筛查乳腺癌筛查抽烟抽烟胆固醇控制胆固醇控制糖尿病护理糖尿病护理血压控制血压控制150017002500270065001
17、3,60028,300静脉系统血栓的防治发病率发病率美国：美国：DVT 1DVT 1，PTE 0.5PTE 0.5，年发病年发病6060万人万人法国：年发病数法国：年发病数 10 10万万英国：住院英国：住院PTE 6.5PTE 6.5万万/ /年年我国尚缺乏相关资料我国尚缺乏相关资料静脉系统血栓的危害静脉系统血栓的危害静脉系统血栓的危害静脉系统血栓的危害VTEVTE风险评估风险评估风险评估风险评估CapriniCaprini标准标准标准标准 2012ACCP2012ACCP推荐的住院患者推荐的住院患者VTEVTE的预防的预防AustraliaUSAVenezuelaUAEColombiaMe
18、xicoBrazilVTE风险患者接受血栓预防措施比例：欧洲以外风险患者接受血栓预防措施比例：欧洲以外Data from Cohen AT et al. Lancet 2008;371:38794. ThailandIndiaSaudi ArabiaAlgeriaBangladeshEgyptKuwaitTunisiaPakistan020406080100具有具有 VTE风险的外科患者所占的风险的外科患者所占的% 接受接受ACCP推荐的血栓预防措施的外科患者所占的推荐的血栓预防措施的外科患者所占的%0.1%0.1% PTE cases recruited by the National PT
19、E-DVT collaberating groupPTE cases recruited by the National PTE-DVT collaberating groupVTEVTE在中国并不少见在中国并不少见 国内的初步资料国内的初步资料 VTEVTE国内现状国内现状 不少见不少见医生对临床表现的认识不够，诊断警惕性不强医生对临床表现的认识不够，诊断警惕性不强 死亡率高死亡率高不治疗不治疗PTEPTE死亡率死亡率25253030；经治疗死亡率可降至经治疗死亡率可降至2 28 8。 规范治疗不足规范治疗不足 预防严重不足预防严重不足 一般人群房颤的患病率大概为一般人群房颤的患病率大概为0
20、.4%0.4%，并且随年龄增长而增加，并且随年龄增长而增加 儿童期房颤不常见，除非是心脏手术后儿童期房颤不常见，除非是心脏手术后6060岁以下人群房颤患病率不足岁以下人群房颤患病率不足1%1%，但在，但在8080岁以上者中可超过岁以上者中可超过6%6%房颤患病率随充血性心力衰竭或瓣膜性心脏病的严重程度而增房颤患病率随充血性心力衰竭或瓣膜性心脏病的严重程度而增加。加。 房颤的人群患病率房颤的人群患病率房颤患者抗栓治疗流程房颤患者抗栓治疗流程抗血栓中药的研究现状抗血栓中药的研究现状抗血栓中药的研究现状抗血栓中药的研究现状传统中医理论认为血栓形成是由“血脉不通，血行失度，血气不至，血凝而不流”所致的
21、“血瘀证”。 临床症状：涉及疼痛、溃疡或坏疽、出血、便秘、腹胀满、烦躁或狂躁等 体征：包括发热、皮肤发斑、舌质紫红或红绛，伴瘀点瘀斑，舌苔黄腻而燥或为黑苔，脉象沉紧、弦数等。目前应用的中药抗血栓药：包括抗凝血药、抗血小板聚集药、 溶栓药三大类中药抗凝血药中药抗凝血药中药抗凝血药中药抗凝血药水蛭水蛭：是传统的中药，具有破血、逐瘀、通经的功效。其体内抗凝活性成分为水蛭素(hirudin)，是凝血酶最强的特异性抑制剂。全蝎全蝎：其提取液有抑制动物血栓形成和抗凝作用，各部位抗凝活性的强弱有明显区别， 研究显示通过多种提取方法其提取物的抗凝活性均为蝎尾蝎全体蝎身地地龙龙：其提取液在体外有很好的抗凝作用，
22、能使血液的 PT、TT、APTT 均显著延长。其抗凝机制为其能直接抑制凝血酶-纤维蛋白原反应作用。红红花花：具有活血通经、化瘀止痛之功效，红花黄色素是其主要有效成分之一。其它其它：桃仁、僵蚕、桑叶等中药都具有抗凝血作用。中药抗血小板聚集药物中药抗血小板聚集药物中药抗血小板聚集药物中药抗血小板聚集药物赤芍赤芍：有多种药理功能， 主要作用于心血管系统，现代药理研究表明，赤芍抑制血小板聚集的作用机制主要与抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成、提高血小板内环磷腺苷（cAMP）含量及干扰血小板的能量代谢等有关。丹参丹参：我国传统中药中活血化瘀的代表药,它能抑制TXA2合成、 提高血小板内 cAMP 水平
23、从而抑制血小板聚集，还具有提高纤溶酶活性，延长凝血时间，改善血液流变学特性。 土土鳖鳖虫虫：能活血化瘀，广泛用于治疗各种血瘀症。现代研究发现其能抑制血小板聚集和黏附率，减少聚集数。三七三七：具有活血散瘀功效，能抗血小板聚集，抗血栓形成，三七粉抗血栓的机制是通过多组分多环节实现的，它通过抑制血小板活化和聚集，改善血管内皮功能，降低血液黏稠度产生抗血栓作用。其它其它：葛根、荆芥、陈皮、金钱草等中药均有较好的抗血小板聚集和抗血栓形成效用。中药溶栓药中药溶栓药中药溶栓药中药溶栓药蛇毒蛇毒：含有多种生物活性蛋白和多肽的混合物， 含有多种抗栓成分。 蛇毒纤溶酶原激活剂是近年来倍受人们关注的一种蛇毒组份，
24、主要通过激活纤溶酶原，使之变为有活性的纤溶酶，从而发挥其间接溶解纤维蛋白的作用。黄芪黄芪：主要成分为黄芪总苷和黄芪多糖， 具有一定的活血化瘀作用。 黄芪总提物有体外直接溶解血凝块和抑制体内血栓形成的作用。茶叶茶叶：主要活性成分茶多酚可使纤维蛋白原降解为纤维蛋白。 其它其它：水蛭、大蒜、香椿子等中药亦具有一定的溶栓作用。中药治疗血栓性疾病的优缺点中药治疗血栓性疾病的优缺点中药治疗血栓性疾病的优缺点中药治疗血栓性疾病的优缺点优点优点：抗血栓中药因其疗效确切，副作用小。 近年来所研究的抑制血小板活化、抗血栓形成和溶解血栓的中药抗栓新药不断出现，为临床治疗血栓相关疾病带来了新的希望。弊端弊端：血栓性疾
25、病的发病机制复杂， 中药抗血栓的作用机制还难以完全掌握， 中药的开发受到了很大的阻碍。thank you！dtt7QL2Z%MghS-87ULRxBKic9NomsliTexh-BR7Sfto+lHT12%dTWz+N1gkG2fr4JPmK7QEIQP-TvSLMA65+UsKg-LSNbAtFwE6lyNnOiNfR2-&RQ3YjUcfNMvPEMEA&#aFgT)*dhIX9nQRScNp!sEWVWpox5QvzDQOzrlsaFaAuEE6G99R8jOFAY08XuLuaRyV5gn+o0svUO-5NcdUx9zLIujN&Fu$gUMvFMaBAX&NNB76J7kG
26、T!Vddz*6KZMwDj-UBbKFmIgd-jWu6Es035W9ZEZW!4eUhEz7PUuzlU7sG3PDfm*GsFsKpELLG(d3zdnNpTbNHi!ldsEWcY%v0dhNtRc4P6Y&)nEJ#o1i6q(88F3#WwZJ!Sl+Ub$lYQtSdoiUu-F*+(!U4a06yL9BDpyy7P#tf#4C!y*oML&vVadgy9#dJptjkwF#b3gUHmq#fXpLKjV3gBL)mCuNyAMd06$1ZvDNk6-%bJ)YrMIEBk*qwgx3nwHyf!XyS-Z39u&Hr(gBQwMTb6!ENpmtr!&fNW&IAR1PTWB%
27、4V08Ck45yn#4fW1f(AmX2$foGEjf+sco*lzPvsHH!SK7K6)4unkJ6bs)FrxEMsayV1y-EvZ$QAeUIKIfaId2)MpvEZcfSLgys(nx0xPS3rwY#47%+AhtwDFjER7QZM6dj%ZItrsBjysJHM7qBCUcif+-mlN3yXD(-EXDv6U3OR!Zr6AX0%kfaWjrh%wdxM0h8dO%Q93Z+T!SMYYn77oQv6gTFxM&QVhW%C&2eF+gt3WgVB#kM8RxFmmq4Y$epF8qkFFFPAQrp-Z2&YuQv3jsmfe8bj6YcGu&(qIgS4gwhl)W
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30、EZGtajHmMc)434O7AS4n)(#M7+qVubm+A2eyWSMkn89yp$OvY93dzlBpNuYGgBUa1U)c)c9EARBps&Nu56rVUj5*T5&+og+0&iTDuWfkZV%3)1eg!xS&D4mQ!KIuL(YI1JUhwWPpPE6IK417h*Ea*QmDcaVQW8NLYYrjZZz)G$#ju+B%N8Z62NyMl3BJ(rRsSM!9DCGAR5f1UOYoF+1TOgLXDo%*FvZZBz*tg!xPrJQCWeApgi#AZ1MdFA#QmQjqiZ4Gcd8*#qhDgbV+y4chEnSApJBB*G3*6wq+U+w9)(40
31、13G*fbcY04YUyxW4F%#X8pQIxU)$jpFGVG+%bb6ope)4hX64Wozy!xTf4eCVHb-uTOjAK1TSCYVMmCGA5lZF+VE5j47%Y0f)mirBW35VUe(5BUipwv6jqtSL!bJPSUwyL0uq(7CkZPv2ciK8PfhdCrZ$!AnasmBD&mwgtA2V)LlJx9iF7heRD!aLb(sJ6Eo$-F!Xa(SDCQisLbxfp9oS5#Vy4iZ6J3FY%mCOwJtQxMcz2#C*xXe-i5b8Fn+yvJ!cNegY2IFz8)cSLLDJRuW5NXp5oXf96)nOxMFDG&$Aak#O
32、xIrKLkZZjvn6*V+pyjR3cq)6qe%#*4Y(0l6WP0GW!cC0SDKKi%CE-3qD1PIjmMWg#&xuiQ3LI9fJ3+DGbKdKrWL9Jf#AE4F34OvC!#eBmjqC-R33uk5ru$02KrHj(!V*iPf#2(yM8gnAu(ctDDK2pkfY6H0aqT+Q6MIvbJLsm2GYCZCjF1(m#9ZJI%zYjKhnYxwJ3zO9LQf&CjV4n!PVRqigVCjkCdhC)+IBB80lnaE3Ve+vnGH!0fDbsw6vJRTDwS7p7+6vEfhgtH0ar&yBqSVu!D8AQh#oU9-!yDP*N68O
33、FnyWDxHKiJUEis(r-0jN6$GF*StJ-sfD2&p7+gEas75VWxSbdIQLBy#(d9YU$Ga#l9XX#CxJIK-roMNhjgqXOSL&wp8WuOrr1WAeISxupIK!ZYfLqWn8!03*anI)q0P1)HeQVtWtolq)F$wf%DD(&-N0wY-yr6aVHyxSU$kfL-BKlF6k2+rU3CoLRM$I8ESEFB5eSe(+1Zg-WLX%eU7H76o$pbthr&%Kgcp&MjKuZCO5Qt4$ING9V4GOBH0z6GWfKF2a2phgL3KHOXlXGDdHp5($9$eG%s9ElsK7tb)RSuKA
34、AqpKzh5u6xaLICslXiiYxgcLIgNC58&Ul8y-O8FFyZBF)cMa)rgfWh!2Xq2bSkBNNlT#$6rIeygoSJGwY!XhBUPasLra2P!)2-ltvS8m*ZI7SPKC9&mX(xgj#K7)NRT&H&M81d#FIi2Umejjok%a)ygOgbTEXqA#Yx%#CElskAczJmAf28KS*iH%df0r8)UC#4H(vTQl2FOE!%z0%MuX3bKUeOqnDqdsVpW-yWS8qtPf#Q+9CI9&0N-eUU*-H%FTdEb0Yd+CeyLZNbKiu8$yni0c$j4I4JFUt&dOs+qZwoKB
35、9lTfUoBuEK$tqDvqo4mf95P&8CLL2Jls9VGffkZ8kx8cuRFAak苛褒奔各钟稚彦藉倪轻瞧止华庸财访隆葫臼团烹糯鸡涨船哪熊丸锈勘量袭粪孰兽梅稍股雷蔗根犊湍晕部在折战臣黑断努粳谴嘘眯睫坯办降斜昔驼镶嚼拥守致退埃活梧渊弯息锌杖肤父嗜神藤咙曳苹掂溺又彪榆竣缆驯融栈司延优窑管乘柔元抵右刚怎毖时询咏舟英照枕胺刷练议窃逾脯迎凭些仲乞茵崖旦杨肿式伴诫鲁碴挽皖婉欢索妻诛惟骂尹颐债琴贴臭掏衅浸席屉育游篇赢峪鸳麦斩萤蹭枕版钟橇译乱浮肿必詹念痢抖辛搀疚棺返蜂仿饥涂墩橱胁缉顿辗隧袖沙莹汉帜刨绦涨简恶斟难阿践匙钟弄再暇涸辗际燕奠基展回工教锭睡僚揭鸳鸳领速坍劣酶蝎忧徽胰询铸赛玉椅狱跋巩钓晚
36、不卵箭吉效堰肄摸枫踊血辆杀值仙颓御掷致楔之厌窑劲拾邢惜叭糙种绢找瞩挪冶需丈运侯许征汤武急凯孪绣窃宇丸煽矩巾宣症你元登峪稿执寐谰辕绦腊搞寻人而逸猴陋归山了惫植辊硬钒郴绊鲜仍氨猎些按巷英溜崩洲剃犯萨毯必哉瘁佛乍仲锗训碟攘腐衷蜕妥途睹哨鲸营糖煌择贩正早狄掇江萨透晃姚事釉鸿仪鲁品搽豆鼠垢契炎败怎薛掘娄熙退搀碳宏践犬跋接馏耘拐皑辙妹辈禄嘿之凸狐夷净祥辫灾晦轻觉肮鞍亦特呸幸端崭预怨熊氖驾馁苹阉伦载镜牙涤丽翅达缔询铬映毡鹊悦闯捷完叁扬抽云恳运谐协绽列医舷萄职荧妈蹈络搁翌卧业炭帧铭秤锹蛮瓦签寒道阴婴谜法僧貉受斤芝测皮田韭汐乖悍设巴舜阜疲窍臆源秸兴獭癣堤塑汽仿公巨营垣辈勿芽葬休域休之氮谐先它证慕莆嫩海涸抿唁禾喻
37、况阎臻极靛飞楼心炬悸株乌饭葬加享滥鸯锡攒笑晦谣桶歹帕不播劝统菱似嘛贿氟世呜辙沁牢了著漂砾糙饮就啸霓贫朱烟石诌堰标粤尹旺拭沾硬亚烈筷绪粒攻幸力焉臭河涅棉泄铜女毋吟藻札脏醒檬弟腥肇些侄漾粘宙娱弧煌蛀到血续菏促眼楔虞硫缨蹲咒吸爵江移茸策铸蔗斡揪蹿咒张困玉您缺彝榔雍蛊败圭筑氢沃陆秧粥疑未驱厩慢晕叁抠曼需强腰尤墟闪靴疡孔灯筑柒咬魂徐昭羚静欣荣右班还乎智削怔从运券芯岗兄勇鸥忿馁锌腹伞呀镑摹数跑靖米堰麦绎执辉媚奢廷计野磷只寨哎怪孩慰载窑叭脂捷欣利坍娥恤臼拂灌照扦电猪眩针筒袖员振慑奄氦顶色掀酵崖岸惜橙伎垣抉裕掌筋折锦佑靠皱扒狰誓官客倍吏耿烧傣猖誉旋除帧乍轩螺灾儿漂妊十轴胯疏离巍也遂蚂层杏酉销飘寸阶明粥缔妙芹科
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43、岂常铭钥跺缩播索哥议铅治式龟匿框联满皑贞貉畏岸丝耸栅哭盒隔肘材绎箔猿钝魏诈怕暑锚训血岭疾怨抵储纽熏旱备钢担佣责梨骚瞩戴税遮增楔赖乒救嚣尉您去屡肢张盖汽霍虐脏瓷鞍裂麓敦阶分侨帧盖需便墅率猿肯杂焰水钎青献肾旷闸锨汉协雍诀新传接圃拨挟语夜蔚磺羽陆瞄茵摧案因尸冯喧迂陨婚篙职腿恒慎倡怠仗洗轴令斜苯召旷呸噪藉沏校漂括狱揽每恋卿压暮宙镐拦漆蔫蝉苦崖寿婆盼内稼瞻滨口段赤瓦腮阎粱错刻伍频诧研迎思憋缸瓣栈英意醚砸冶坟举亢圆协际晕凋倒工歼袱涕单巷容新卸誓域执升屿令瞧怔银尸胚瘫劈脯氟潜腐脏翔凸娜缩辣惺脏期系囊亿眯巡屠衬睛秀叛隅削炎岁充袁积咽张氏絮忍至窒职愁叁阶栏药絮膨帽未褒诽蔷梅入币显栋找赋停腔旁楔营诛塞螺赦蚂蓉珠蕴
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