药理学教学课件：第二章 临床药代动力学

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1、第第 二二 章章 临临 床床 药代动力学药代动力学 2024/8/20南京军区南京总医院药理科2 提提 要要 C-PKC-PK 主要研究临床用药过程中主要研究临床用药过程中(药物治疗药物治疗) 人体人体对于对于药物处置药物处置的动力学特征的动力学特征(ADME) 各种各种临床条件临床条件对药物体内过程的影响对药物体内过程的影响 计算、预测体内血药浓度计算、预测体内血药浓度(药物浓度水平药物浓度水平) 制定制定优化给药方案优化给药方案(剂量、途径、频度、剂量、途径、频度、 疗程、联合用药等疗程、联合用药等) 达到达到安全、有效、经济的安全、有效、经济的 合理合理用药。用药。2024/8/20南京

2、军区南京总医院药理科3重重 点点 内内 容容 ( (临床临床) )药代动力学概念药代动力学概念 首关效应首关效应( (或称首过消除或称首过消除) )及临床意义及临床意义 药物与药物与血浆蛋白血浆蛋白结合结合 影响影响药物代谢药物代谢及及肾排泄肾排泄的因素的因素 药代动力学的药代动力学的基本基本概念概念( (模型及速率模型及速率) ) 常用常用药代动力学参数与意义药代动力学参数与意义 群体药代动力学的优点及群体药代动力学的优点及应用应用2024/8/20南京军区南京总医院药理科4 药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK) 药物动力学药物动力学 药动学药动学（机体对药

3、物的作用）（机体对药物的作用） 药代动力学药代动力学 (药物代谢药物代谢) 临床药代动力学临床药代动力学(Clinical PK，CPK) 群体药代动力学群体药代动力学(population PK，Pop-PK) 药效动力学药效动力学(pharmacodynamics，PD) 药效学药效学（药物对机体的作用）（药物对机体的作用）2024/8/20南京军区南京总医院药理科5药代动力学药代动力学 概念概念 将动力学将动力学 (Kinetics) 原理及数学模型应用于药物原理及数学模型应用于药物 (Pharmakon) 的一门的一门工具学科工具学科。 研究体内研究体内药物及其代谢物药物及其代谢物(活

4、性或毒性活性或毒性)随时间动态的随时间动态的量量变规律变规律，即研究体内药物的存在位置、数量，即研究体内药物的存在位置、数量 (或浓度或浓度) 与时与时间之间的关系。间之间的关系。2024/8/20南京军区南京总医院药理科6 包括包括 药物的吸收药物的吸收(absorption)、分布、分布 (distribution)、代谢或生物转化、代谢或生物转化 (metabolism)、排泄、排泄 (excretion) 消除消除(elimination) 代谢代谢 排泄排泄 总称为药物总称为药物处置处置 (disposition)药代动力学过程药代动力学过程（机体对药物作用机体对药物作用）2024/

5、8/20南京军区南京总医院药理科7临床药代动力学临床药代动力学(CPK)v 在人体内研究在人体内研究药代动力学药代动力学及这种动态行为如何及这种动态行为如何 影响药效。影响药效。( (量效关系量效关系) )v 本本身身又又如如何何受受用用药药方方法法( (如如剂剂型型、剂剂量量、给给药药途途径径等等) )、机机体体条条件件 ( (如如种种族族、性性别别、年年龄龄、遗遗传传和和疾疾病病状状况况) )、合并用药的影响合并用药的影响。v 为临床合理用药服务为临床合理用药服务( (安全、有效安全、有效) )。2024/8/20南京军区南京总医院药理科8相关研究相关研究 生物等效性与生物利用度生物等效性

6、与生物利用度(健康人、病人健康人、病人) 疾病因素疾病因素(肝、肾、心脏等肝、肾、心脏等)与与 PK 药物相互作用药物相互作用(吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄) TDM (治疗药物监测治疗药物监测) 生理因素生理因素(年龄、性别、体重年龄、性别、体重)与与PK 遗传因素遗传因素(种族及个体间遗传背景差异种族及个体间遗传背景差异)与与PK 生物药剂学生物药剂学(新新制剂评价制剂评价)：药物剂型与：药物剂型与PK 群体药代动力学群体药代动力学/药效学药效学2024/8/20南京军区南京总医院药理科9临床药代动力学意义临床药代动力学意义q 其原理正在普遍指导其原理正在普遍指导生物药剂学

7、、临床药学、实验药生物药剂学、临床药学、实验药理及毒理学、遗传药理学、临床药理学、制剂学、药物理及毒理学、遗传药理学、临床药理学、制剂学、药物治疗学治疗学等学科的实验设计及数据处理。等学科的实验设计及数据处理。q 对对新药研制新药研制、药物制剂的体内质量控制、设计合理的、药物制剂的体内质量控制、设计合理的给药方案、提高疗效与安全性，特别是给药方案、提高疗效与安全性，特别是临床个体化用药临床个体化用药具有重要的实用价值。具有重要的实用价值。2024/8/20南京军区南京总医院药理科10药物的体内过程药物的体内过程 A (absorption) D (distribution) M (metabo

8、lism) E (excretion) M+E = elimination disposition = A+D+M+E2024/8/20南京军区南京总医院药理科11药物的吸收药物的吸收 原型药物进入全身循环原型药物进入全身循环（体循环体循环） 吸收指药物由给药部位未经化学变化而进入体循环吸收指药物由给药部位未经化学变化而进入体循环的过程。的过程。体内与体外体内与体外 吸收速率吸收速率受诸多因素影响受诸多因素影响 包括药物转运的类型、药物的理化性质包括药物转运的类型、药物的理化性质 (如脂溶性、如脂溶性、解离度、溶解度解离度、溶解度)、给药途径、药物剂型、吸收部位的、给药途径、药物剂型、吸收部位

9、的血流状况及药物浓度等。血流状况及药物浓度等。不同给药途径吸收快慢不同给药途径吸收快慢 气雾吸入气雾吸入腹腔注射腹腔注射吸入给药吸入给药 舌下给药舌下给药肌肉注射肌肉注射皮下注射皮下注射 口服口服直肠给药直肠给药皮肤给药皮肤给药p 血管内血管内 与与 血管外血管外p 消化道给药及吸收消化道给药及吸收2024/8/20南京军区南京总医院药理科122024/8/20南京军区南京总医院药理科13消化道吸收消化道吸收 (1) 从口腔吸收从口腔吸收 舌下给药舌下给药 咀嚼片咀嚼片 硝酸甘油硝酸甘油 避免受胃肠道酶、避免受胃肠道酶、pH和首关效应的影响和首关效应的影响(2) 从胃吸收从胃吸收 药物的药物的

10、pka、脂溶性、脂溶性(3) 从从小肠吸收小肠吸收 原理与食物吸收相似原理与食物吸收相似(4) 从直肠吸收从直肠吸收 栓剂栓剂 降低首关效应降低首关效应 (吲哚美辛栓吲哚美辛栓) 减少对胃肠道的刺激减少对胃肠道的刺激2024/8/20南京军区南京总医院药理科14影响消化道吸收的主要因素影响消化道吸收的主要因素 溶解度溶解度 脂溶性脂溶性 解离度解离度 药物剂型药物剂型( (药物颗粒、晶型，赋形剂药物颗粒、晶型，赋形剂) ) 药物吸收相互作用药物吸收相互作用 ( (复合物、离子对、螯合物复合物、离子对、螯合物) ) 胃肠内胃肠内pHpH、食物、食物 胃肠道的功能状态：胃肠道的功能状态：胃排空肠蠕

11、动胃排空肠蠕动 首关效应首关效应( (首过消除首过消除) ) 2024/8/20南京军区南京总医院药理科15胃肠道胃肠道pHpH值值某些疾病如十二指肠溃疡患者的胃液某些疾病如十二指肠溃疡患者的胃液pH显著下降显著下降;而无而无酸症患者胃液酸症患者胃液pH值显著增高。值显著增高。一些药物会影响胃液的分泌和胃液一些药物会影响胃液的分泌和胃液pH。如组胺、乙酰如组胺、乙酰胆碱、毛果芸香碱及中药胆碱、毛果芸香碱及中药鸡内金鸡内金、山楂促进胃液分泌，、山楂促进胃液分泌，使胃酸度增高，使胃酸度增高，而阿托品类、阿司匹林、抑酸剂及中药乌贼骨、甘草则而阿托品类、阿司匹林、抑酸剂及中药乌贼骨、甘草则抑制胃酸分泌

12、。抑制胃酸分泌。2024/8/20南京军区南京总医院药理科16胃排空速率胃排空速率 脂肪性食物的胃排空速率比糖类、蛋白质类低脂肪性食物的胃排空速率比糖类、蛋白质类低; 某些某些主动吸收的药物如主动吸收的药物如维生素维生素B2，若胃排空速率高，大量，若胃排空速率高，大量药物迅速达到吸收部位，药物迅速达到吸收部位，使吸收达到饱和，吸收量少使吸收达到饱和，吸收量少; 而在而在小肠被动吸收小肠被动吸收的药物，若胃排空速率快，药物迅的药物，若胃排空速率快，药物迅速出现在吸收部位，吸收提前且快，疗效强而迅速速出现在吸收部位，吸收提前且快，疗效强而迅速; 另一些易在胃中分解的药物，胃排空速率低则意味着另一些

13、易在胃中分解的药物，胃排空速率低则意味着药物在胃中滞留时间长，分解的更多。药物在胃中滞留时间长，分解的更多。2024/8/20南京军区南京总医院药理科17首关效应首关效应 first-pass effect 药物在经肠道吸收或随血流通过药物在经肠道吸收或随血流通过门静脉门静脉首次进入肝时，首次进入肝时，有些药物可被肠液或肠菌酶破坏，或在有些药物可被肠液或肠菌酶破坏，或在肠壁、肝脏肠壁、肝脏受到药受到药酶代谢等影响，进入酶代谢等影响，进入体循环的药量减少体循环的药量减少，这种现象称为，这种现象称为首首关效应关效应( (首过消除首过消除) )。 硝酸甘油首过灭活95%。 手性药物的特殊性，手性药物

14、的特殊性，对映体立体选择性对映体立体选择性首关效应、吸收、首关效应、吸收、蛋白结合、代谢。蛋白结合、代谢。 2024/8/20南京军区南京总医院药理科18P-糖蛋白糖蛋白p P-糖蛋白糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是在研究肿瘤细胞化疗是在研究肿瘤细胞化疗过程中肿瘤细胞对多种药物产生的耐药性（过程中肿瘤细胞对多种药物产生的耐药性（MDR）时发）时发现的。现的。 主要功能是抑制药物在胃肠道、组织、细胞中的吸收主要功能是抑制药物在胃肠道、组织、细胞中的吸收，因此又称因此又称MRP (multidrug resistance protein)。 这一类蛋这一类蛋白统称白统称转运体转运

15、体。 天然的天然的P-糖蛋白抑制剂可增加药物的吸收，如糖蛋白抑制剂可增加药物的吸收，如奎尼丁、奎尼丁、黄连素黄连素。2024/8/20南京军区南京总医院药理科19药物吸收相互作用药物吸收相互作用q 复合物、离子对及螯合物的生成复合物、离子对及螯合物的生成 含二、三价金属离子含二、三价金属离子( (如钙、镁、铁、铋、铝如钙、镁、铁、铋、铝) )的化合的化合物与四环素类抗生素同服。物与四环素类抗生素同服。p 考来烯胺是一种考来烯胺是一种阴离子交换树脂阴离子交换树脂，它对，它对酸性分子酸性分子有很强的有很强的亲和力，容易和阿斯匹林、保泰松、地高辛、华法林、甲亲和力，容易和阿斯匹林、保泰松、地高辛、华

16、法林、甲状腺素等结合成状腺素等结合成难溶的复合物。难溶的复合物。2024/8/20南京军区南京总医院药理科202024/8/20南京军区南京总医院药理科212024/8/20南京军区南京总医院药理科22消化道外吸收消化道外吸收 从从肌肉、皮下或腹腔注射肌肉、皮下或腹腔注射部位吸收部位吸收 从皮肤吸收从皮肤吸收 透皮制剂、局部给药透皮制剂、局部给药 从鼻粘膜、支气管、肺泡吸收从鼻粘膜、支气管、肺泡吸收 喷雾剂喷雾剂 雾化吸入雾化吸入 2-10m粒径2024/8/20南京军区南京总医院药理科23药物分布药物分布 药物向各个脏器和组织的转运药物向各个脏器和组织的转运 药物在体内的分布与药物在体内的分

17、布与药物作用的强度、速度、持续时间、药物作用的强度、速度、持续时间、副作用、毒性、组织蓄积副作用、毒性、组织蓄积都有密切关系。都有密切关系。 灌注速率：组织血流灌注速度是药物分布的限速因素。灌注速率：组织血流灌注速度是药物分布的限速因素。 膜扩散速率：膜扩散速率： 某些大分子、水溶性、解离型药物难于某些大分子、水溶性、解离型药物难于进入进入 1)血脑屏障血脑屏障 2) 胎盘屏障胎盘屏障 (反：反：乙醚、硫喷妥、异丙嗪乙醚、硫喷妥、异丙嗪、乙醇、乙醇)2024/8/20南京军区南京总医院药理科24药物与血浆蛋白药物与血浆蛋白( (游离与结合游离与结合) ) 酸性药物通常与白蛋白结合酸性药物通常与

18、白蛋白结合 碱性药物与碱性药物与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合酸性糖蛋白或脂蛋白结合 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 可逆现象，结合与解离处于动态平衡可逆现象，结合与解离处于动态平衡(储存库储存库) 游离药物浓度与疗效、代谢及毒副作用游离药物浓度与疗效、代谢及毒副作用 蛋白结合率高低蛋白结合率高低 (90%、20%） 药物相互竞争药物相互竞争(合并用药改变高结合率游离浓度合并用药改变高结合率游离浓度) 低蛋白血症低蛋白血症2024/8/20南京军区南京总医院药理科25药物分布的其他形式药物分布的其他形式 与血细胞与血细胞( (红细胞红细胞) )结合结

19、合 如水杨酸、环孢霉素如水杨酸、环孢霉素A A等等 与细胞膜的磷脂结合与细胞膜的磷脂结合 与血管外组织蛋白与血管外组织蛋白结合结合 与脂肪组织结合与脂肪组织结合( (肥胖肥胖) )2024/8/20南京军区南京总医院药理科26药物向药物向组织分布及蓄积组织分布及蓄积 某些药物与分布组织中存在的某些药物与分布组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。游离药物浓度。 如如吗啡、吐根碱、抗组胺药吗啡、吐根碱、抗组胺药等有机碱，吸收后迅速离等有机碱，吸收后迅速离开血液，浓集于单核开血

20、液，浓集于单核- -吞噬细胞系统及实质性组织如肺、吞噬细胞系统及实质性组织如肺、脾、肝、肾等组织。脾、肝、肾等组织。细胞膜屏障细胞膜屏障 血脑屏障血脑屏障 急性高血压、静脉注射高渗溶液可急性高血压、静脉注射高渗溶液可降低血脑屏障的功能，炎症也可改变其通透性，降低血脑屏障的功能，炎症也可改变其通透性，SD治疗化脓性脑膜炎治疗化脓性脑膜炎 胎盘屏障、血眼屏障、血胎盘屏障、血眼屏障、血-关节囊液屏障关节囊液屏障 器官血流量与膜的通透性器官血流量与膜的通透性 体液的体液的pH和药物的解离度和药物的解离度 2024/8/20南京军区南京总医院药理科272024/8/20南京军区南京总医院药理科28药物的

21、生物转化药物的生物转化 (代谢代谢)活性转化活性转化 药物毒性药物毒性 外来物质外来物质q 转化成无活性物质转化成无活性物质q 原来无药理活性的药物转变为原来无药理活性的药物转变为 有活性的代谢产物有活性的代谢产物 ( (前体药物前体药物) )q 活性药物转化为其他活性物质活性药物转化为其他活性物质q 产生有毒物质产生有毒物质2024/8/20南京军区南京总医院药理科29生物转化分两相生物转化分两相 I相反应相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解 主要由肝微粒体混合功能氧化酶主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素细胞色素P450，CYP450) 非微粒体酶：细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛非微

22、粒体酶：细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛 II相反应相反应：结合反应结合反应 许多经过氧化反应的药物可在相应酶的催化下，与许多经过氧化反应的药物可在相应酶的催化下，与葡葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降、等结合，使活性下降、极性增加并易于排泄极性增加并易于排泄2024/8/20南京军区南京总医院药理科30生物转化部位生物转化部位 q 微粒体混合功能氧化酶系统微粒体混合功能氧化酶系统 肝微粒体肝微粒体， CYP450q 非微粒体酶系非微粒体酶系 氧化、还原、水解及结合反应氧化、还原、水解及结合反应q 肠道壁，肠道壁， 肠道菌丛肠道菌丛 2024/8/2

23、0南京军区南京总医院药理科312024/8/20南京军区南京总医院药理科32影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素 遗传因素遗传因素 遗传药理学、遗传药理学、 种族与个体差异种族与个体差异 基因型分析，基因多态性，药物基因组学基因型分析，基因多态性，药物基因组学 年龄年龄 胎儿、新生儿，老年胎儿、新生儿，老年 病理状态病理状态 慢性肝病慢性肝病 药物代谢的诱导与抑制药物代谢的诱导与抑制 诱导：诱导：苯巴比妥类、利福平、苯妥英钠、联苯双酯、苯巴比妥类、利福平、苯妥英钠、联苯双酯、卡马西平等。卡马西平等。降低浓度和疗效降低浓度和疗效 抑制：抑制：异烟肼、保泰松、氯霉素、对氨基水杨酸、西异烟肼、保泰松

24、、氯霉素、对氨基水杨酸、西米替丁等米替丁等 。增加浓度、毒副反应发生率增加浓度、毒副反应发生率 2024/8/20南京军区南京总医院药理科332024/8/20南京军区南京总医院药理科34药物代谢相互作用药物代谢相互作用 p 药物代谢的增强药物代谢的增强 微粒体酶羟基化系统能被大量物质所微粒体酶羟基化系统能被大量物质所诱导诱导 如如药物、内源性固醇类、其他激素和药物、内源性固醇类、其他激素和环境的污染物环境的污染物等。等。 2024/8/20南京军区南京总医院药理科35药物代谢相互作用药物代谢相互作用p 药物代谢的抑制药物代谢的抑制: 直接与结合部位底物的竞争，改变酶的构型直接与结合部位底物的

25、竞争，改变酶的构型和直接改变底物的结构，阻止底物穿透微粒体和直接改变底物的结构，阻止底物穿透微粒体膜，膜，改变不同形式细胞色素改变不同形式细胞色素P450酶的比例酶的比例。 药物代谢的抑制作用与抑制剂的血药浓度药物代谢的抑制作用与抑制剂的血药浓度有关有关 。2024/8/20南京军区南京总医院药理科36药物的排泄药物的排泄 药物的原形或其代谢产物通过排泄药物的原形或其代谢产物通过排泄 器官排出体外的过程称为排泄。器官排出体外的过程称为排泄。 药物可通过药物可通过 肾、肺、胆囊、唾液、肾、肺、胆囊、唾液、 乳腺、汗腺乳腺、汗腺排泄。排泄。2024/8/20南京军区南京总医院药理科37肾排泄肾排泄

26、影响肾排泄的因素影响肾排泄的因素: : 肾功能肾功能( (老年人老年人) ) 药物作用部位药物作用部位 肾病与药物消除肾病与药物消除 吲哚美辛与锂剂吲哚美辛与锂剂 丙磺舒与青霉素、吲哚美辛、氨甲蝶呤、丙磺舒与青霉素、吲哚美辛、氨甲蝶呤、 水杨酸盐水杨酸盐 地高辛与肌酐清除率地高辛与肌酐清除率 水杨酸过量与碱化尿液水杨酸过量与碱化尿液 2024/8/20南京军区南京总医院药理科38肾排泄肾排泄肾排泄率肾排泄率= =滤过率滤过率+ +分泌率分泌率- -重吸收率重吸收率 硫贲妥钠硫贲妥钠 主要从肾排泄的药物与肾功能相关主要从肾排泄的药物与肾功能相关主要从肝脏代谢的药物与肝功能相关主要从肝脏代谢的药物

27、与肝功能相关2024/8/20南京军区南京总医院药理科39肾小管的重吸收肾小管的重吸收 肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。 脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢，如脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢，如 硫喷妥钠经肾小球滤过后几乎全部重吸收硫喷妥钠经肾小球滤过后几乎全部重吸收; 相反一些极性大的药物如甘露醇及六烃季铵相反一些极性大的药物如甘露醇及六烃季铵 易于排泄易于排泄; 药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄。药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄。2024/8/20南京军区南京总医院药理科40尿液尿液pH影响药物的解离度，进而影响药物重吸收

28、。影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。肾小管的重吸收肾小管的重吸收2024/8/20南京军区南京总医院药理科41胆汁排泄胆汁排泄肝脏主动转运阴离子肝脏主动转运阴离子( (有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等青霉素等) )、阳离子、阳离子( (有机碱类如奎宁、红霉素等有机碱类如奎宁、红霉素等) )和中性和中

29、性化合物如强心苷等。化合物如强心苷等。 肝脏肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制与肾小管排泌这排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制与肾小管排泌这些物质的机制相似些物质的机制相似，也存在同类药物相互竞争的现象，也存在同类药物相互竞争的现象，如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄。如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄。2024/8/20南京军区南京总医院药理科42有些药物如有些药物如苯巴比妥、卡马西平、吲哚美辛、洋地黄毒苯巴比妥、卡马西平、吲哚美辛、洋地黄毒苷在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁苷在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为达小肠后被水解

30、，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。肝肠循环。胆道引流胆道引流的患者氯霉素、洋地黄的血浆半衰期将显著缩的患者氯霉素、洋地黄的血浆半衰期将显著缩短短; ;肝损伤时减少胆汁分泌，同时降低药物代谢速率，肝损伤时减少胆汁分泌，同时降低药物代谢速率，可能导致丙磺舒、地高辛、毒毛花苷、己烯雌酚出现毒可能导致丙磺舒、地高辛、毒毛花苷、己烯雌酚出现毒性反应。性反应。胆汁排泄胆汁排泄2024/8/20南京军区南京总医院药理科43体内过程的其他考虑体内过程的其他考虑肝、肾血流的改变肝、肾血流的改变 心脏疾病心脏疾病 ( (慢性心衰慢性心衰) ) 吲哚美辛吲哚美辛 降低肝血流降低肝血流 其他因素其他因素 时间药代动力

31、学时间药代动力学（化疗）（化疗） 择时用药择时用药 2024/8/20南京军区南京总医院药理科45药代动力学基本原理药代动力学基本原理2024/8/20南京军区南京总医院药理科46房室模型房室模型为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的只要体内某些部位的转运速率转运速率相同，均可归为一个房相同，均可归为一个房室，室，房室的划分与房室的划分与解剖位置或生理解剖位置或生理功能不尽相同。功能不尽相同。在多数药代动力学模型中，药物可进人该房室，又可在多数药代动力学模

32、型中，药物可进人该房室，又可从该房室转出，称为从该房室转出，称为开放系统开放系统(Open Systems)。2024/8/20南京军区南京总医院药理科48药代动力学原理药代动力学原理 消除速率消除速率 通式：通式： C/ t = -k C n一级速率一级速率: C/ t = -k C 零级速率零级速率 : C/ t = -k米米-曼氏消除动力学模型曼氏消除动力学模型(非线性非线性) ：(苯妥英钠苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素、丙磺舒、茶碱等、阿司匹林、双香豆素、丙磺舒、茶碱等)2024/8/20南京军区南京总医院药理科49一级动力学特点一级动力学特点 被动转运、简单扩散、指数衰减、等比转运被动

33、转运、简单扩散、指数衰减、等比转运 半衰期恒定、与剂量或药物浓度无关半衰期恒定、与剂量或药物浓度无关 药时曲线下面积药时曲线下面积AUCAUC与单一剂量成正比与单一剂量成正比 经过经过5-75-7个半衰期基本消除，或达到稳态个半衰期基本消除，或达到稳态 也称为也称为线性动力学线性动力学，K K、半衰期等参数与剂量无、半衰期等参数与剂量无关，又称剂量非依赖性速率过程。关，又称剂量非依赖性速率过程。2024/8/20南京军区南京总医院药理科502024/8/20南京军区南京总医院药理科512024/8/20南京军区南京总医院药理科52药代动力学的基本概念药代动力学的基本概念( (参数及意义参数及意

34、义) ) 半衰期半衰期 (half-life)-半变时间半变时间 t1/2K， t1/2 药药物物吸吸收收半半衰衰期期 (t1/2Ka) 及及药药物物分分布布半半衰衰期期 (t1/2 ) 分分别别为为药药物物吸吸收收一一半半及及药药物物分分布布一一半半所所需需时间时间p 经经过过3.32个个、6.64个个、9.96个个生生物物半半衰衰期期时时，药药物在体内消除分别为总量的物在体内消除分别为总量的90%、99%及及99.9% 2024/8/20南京军区南京总医院药理科53几点说明重复给药时由于某些药物可能重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运诱导肝药酶或激发肾转运机制机制，导致与单次给

35、药后的半衰期不同。，导致与单次给药后的半衰期不同。而缓释制剂使药物吸收延长从而改变了而缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰药物的表观半衰期期，药物消除速率并未改变。，药物消除速率并未改变。由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应效应半衰期半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。如一些可能明显长于药代动力学的消除半衰期。如一些 -受体阻断剂消除半衰期为受体阻断剂消除半衰期为46h，每天仍只需用药一次。，每天仍只需用药一次。2024/8/20南京军区南京总医院药理科54药代动力学的基本概念药代动力学的基本概念表观分布容积表观分布容积

36、Vd (apparent volume of distribution) 体内药物按体内药物按血浆中同样浓度分布血浆中同样浓度分布时所需的体时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间。液总容积，并不代表具体的生理空间。 直观表示药物与组织成分的结合程度，直观表示药物与组织成分的结合程度，反应反应药物分布的广泛程度药物分布的广泛程度。 2024/8/20南京军区南京总医院药理科55表观分布容积表观分布容积 Vd单位为单位为mL或或L，除以，除以体重则得分布系数，单位为体重则得分布系数，单位为mL/kg或或L/kg。取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与

37、血浆或组织结合及组织的血流。及组织的血流。低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物 Vd 较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药。较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药。反之，反之，高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物药物 Vd 较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等及三环类抗抑郁药等。2024/8/20南京军区南京总医院药理科56药代动力学的基本概念药代动力学的基本概念p 药药-时曲线时曲线 大多是通过血样或尿样中药物浓度的测定，绘制

38、大多是通过血样或尿样中药物浓度的测定，绘制 “药药-时时”曲线或半对数曲线，形象地表示某药的药代动曲线或半对数曲线，形象地表示某药的药代动力学特征力学特征 p 药药-时曲线下面积时曲线下面积 (area under concentration-time curve, AUC ) p 试验药品的试验药品的AUC值与标准药品的值与标准药品的AUC值相比可求出试值相比可求出试验药品的生物利用度验药品的生物利用度 2024/8/20南京军区南京总医院药理科572024/8/20南京军区南京总医院药理科58药代动力学的基本概念药代动力学的基本概念p 生物利用度生物利用度 (bioavailability

39、)，生物等效性生物等效性 药物的药物的 吸收速度吸收速度 和和 吸收量吸收量 p 药时曲线下面积药时曲线下面积 (AUC)p 峰值血药浓度峰值血药浓度 (Cmax) p 达峰时间（达峰时间（Tmax） 绝对、绝对、相对生物利用度相对生物利用度2024/8/20南京军区南京总医院药理科592024/8/20南京军区南京总医院药理科60生物等效性生物等效性制剂中主药含量相等，仅是制剂中主药含量相等，仅是化学上等值化学上等值，并不能保证药，并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治疗效果可以不一致。物的吸收速率和吸收量相等，治疗效果可以不一致。生物利用度取决于药物制剂的理化性质，包括生物利用度取决于药

40、物制剂的理化性质，包括溶解度、溶解度、颗粒大小、赋形剂颗粒大小、赋形剂等，因而同一药物的不同制剂或不同等，因而同一药物的不同制剂或不同生产工艺其生物利用度可有很大差异。生产工艺其生物利用度可有很大差异。生物等效性生物等效性按规定有些药物制剂必须做生物等效性检验，按规定有些药物制剂必须做生物等效性检验，其方法是通过比较其方法是通过比较试验药品与标准药品试验药品与标准药品( (参比制参比制剂剂) )的的生物利用度参数生物利用度参数。在假定体内过程等效，即治疗效果一致的前提在假定体内过程等效，即治疗效果一致的前提下，通过生物利用度参数的统计检验，判断等下，通过生物利用度参数的统计检验，判断等效性。效

41、性。2024/8/20南京军区南京总医院药理科612024/8/20南京军区南京总医院药理科62清除率清除率(Clearance，Cl)机体消除药物的速率还可用清除率表示。机体消除药物的速率还可用清除率表示。指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是单位是mL/min。公式公式: Cl=k V ，药物的消除速度常数与分布容积的乘积。，药物的消除速度常数与分布容积的乘积。Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除的消除t1/2可有数倍之差，而可有数倍之差，而Cl基本相同

42、。基本相同。整个机体对药物的清除率等于整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率肾清除率和肾外清除率之和之和，后者包括，后者包括生物转化及胆汁、唾液、肺、皮肤生物转化及胆汁、唾液、肺、皮肤等。等。 2024/8/20南京军区南京总医院药理科63药代动力学的基本概念药代动力学的基本概念 稳态血药浓度稳态血药浓度Css (steady-state plasma-concentration) ，峰值峰值 (稳态时最大血药浓度稳态时最大血药浓度) ，谷值谷值 (稳态时最小血药浓度稳态时最小血药浓度) 多剂量给药：多剂量给药：稳态血药浓度稳态血药浓度Css在设计给药方案在设计给药方案时具有重要意义时

43、具有重要意义 平均稳态血药浓度：血药浓度曲线下的面积除平均稳态血药浓度：血药浓度曲线下的面积除以间隔时间以间隔时间 所得的商值所得的商值2024/8/20南京军区南京总医院药理科642024/8/20南京军区南京总医院药理科652024/8/20南京军区南京总医院药理科66药代动力学的基本概念药代动力学的基本概念p 处置处置 及房室模型及房室模型(disposition, the model of compartments) 药药物物在在体体内内的的分分布布及及消消除除的的状状态态与与特特点点为为“处置状态处置状态” 体体内内处处置置状状况况按按转转运运速速率率不不同同而而分分成成若若干干个个

44、“房房室室”p 生理模型生理模型 PBPK2024/8/20南京军区南京总医院药理科67药代动力学的非室分析药代动力学的非室分析 线性动力学线性动力学 统计矩理论统计矩理论 不设定房室模型、非室分析不设定房室模型、非室分析 概率统计范畴，以矩概率统计范畴，以矩(moment)来表示来表示 随机变量的某种分布特征随机变量的某种分布特征 零阶矩：零阶矩：AUC0- 一阶矩：药物体内平均驻留时间一阶矩：药物体内平均驻留时间2024/8/20南京军区南京总医院药理科682024/8/20南京军区南京总医院药理科69常用药代动力学模型参数常用药代动力学模型参数 Ka 吸收速率常数吸收速率常数 Kmn 从

45、从m室向室向n室转运的室间速率常数室转运的室间速率常数 K 消除速率常数消除速率常数 t1/2 生物半衰期生物半衰期 Vd 表观分布容积表观分布容积 Vc 中央室的分布容积中央室的分布容积 Ke 排泄速率常数排泄速率常数 Km 代谢速率常数代谢速率常数AUC，Tmax，Cmax，Css，Cl2024/8/20南京军区南京总医院药理科70药代动力学参数估算药代动力学参数估算 国外的国外的 NONLIN (WIN，PC)， adapt II；NONMEM，P-PHARM，NPEM国内的国内的3P97 PKBP-N1；3P87；3P97；PKPDBAPP2.0；DAS2.0；EXCEL；SAS；SP

46、SS2024/8/20南京军区南京总医院药理科71群体药代动力学群体药代动力学 population pharmacokinetics，Pop-PK 即药代动力学群体分析法，定量地考察患者群体中即药代动力学群体分析法，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药代动力学参数，包括药物浓度的决定因素，即群体药代动力学参数，包括群群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异（残差误差）（残差误差）。 用经典药代动力学基本原理结合统计学方法研究群用经典药代动力学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数体参数的分

47、布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性和群体中存在的变异性 (确定性变异和随机性变异确定性变异和随机性变异)。 2024/8/20南京军区南京总医院药理科72群体药代动力学软件群体药代动力学软件非线性混合效应模型法非线性混合效应模型法(NONMEM)WINNONMIXP-PHARM；NPEM2024/8/20南京军区南京总医院药理科73群体药代动力学的优点群体药代动力学的优点 p 固定效应固定效应 固定效应对基础药代动力学参数的影响容易模固定效应对基础药代动力学参数的影响容易模型化，发现新的定量关系，这种关系能表明中毒型化，发现新的定量关系，这种关系能表明中毒的病人是否增加

48、的病人是否增加。 p 个体间变异个体间变异 群体药代动力学研究能估算出参数个体间的变异值。群体药代动力学研究能估算出参数个体间的变异值。 2024/8/20南京军区南京总医院药理科74群体药代动力学的优点群体药代动力学的优点个体内变异个体内变异 (1) 估算剂量增加的低限估算剂量增加的低限 (2) 产品的变异产品的变异 (包括片与片间生物利包括片与片间生物利 用度的差异用度的差异) (3) 测定方法的变异测定方法的变异 (4) 比较门诊病人与住院病人患病的严比较门诊病人与住院病人患病的严 重程度。重程度。 2024/8/20南京军区南京总医院药理科75群体药代动力学优点群体药代动力学优点 (1

49、)指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，更具实用价值。更具实用价值。 (2)群体药代动力学参数为个体化给药打下良好的基群体药代动力学参数为个体化给药打下良好的基础。础。群体药代动力学参数结合群体药代动力学参数结合Bayesian反馈法仅需反馈法仅需12个个数据点作反馈，即可较准确地计算出个体参数，数据点作反馈，即可较准确地计算出个体参数，优化给药方案。取样点少，适合临床开展，易为优化给药方案。取样点少，适合临床开展，易为病人接受。病人接受。2024/8/20南京军区南京总医院药理科76群体药代动力学优点群体药代动力学优点(3)定量考察患者生理、病理

50、因素对药代动力学参定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应。数的影响，以及各种随机效应。群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人人(如肿瘤化疗和新生儿或儿童治疗领域如肿瘤化疗和新生儿或儿童治疗领域)的用的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义药有重要意义。群体药代动力学优点群体药代动力学优点(4)群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动药动-药效学药效学(PK-PD)研究。可为研究。可为新药临床试验新药临床试验提供更全面的信

51、息，为新药质量评价提供新的提供更全面的信息，为新药质量评价提供新的方法方法。本方法已被国外广泛地应用于临床治疗，成为本方法已被国外广泛地应用于临床治疗，成为TDM的热点之一。的热点之一。2024/8/20南京军区南京总医院药理科772024/8/20南京军区南京总医院药理科78群体药代动力学的应用群体药代动力学的应用p 在常规治疗监测中的应用在常规治疗监测中的应用 p 特殊生理病理病人群体分析特殊生理病理病人群体分析 p 生物利用度研究生物利用度研究 p 合并用药的定量化研究合并用药的定量化研究 p 生理模型群体分析生理模型群体分析 p 群体药代动力学群体药代动力学- -药效学药效学 p 新药开发和临床评价新药开发和临床评价 p 优化个体给药优化个体给药( (基因导向性群体分析基因导向性群体分析) ) 给药方案设计的药代动力学基础给药方案设计的药代动力学基础 单次给药单次给药：镇痛药、麻醉药、驱虫药、：镇痛药、麻醉药、驱虫药、催眠药、神经催眠药、神经-肌肉阻断药、诊断用药肌肉阻断药、诊断用药 多次给药：多次给药：有效血药浓度范围有效血药浓度范围 非线性动力学非线性动力学药物药物2024/8/20南京军区南京总医院药理科792024/8/20南京军区南京总医院药理科80谢谢 谢谢 ！