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1、ER+HER2-晚期乳腺癌应用内分泌治疗和靶向治疗的策略西安交大二附院肿瘤科刁岩目前现有的策略NCCN2017.22016ESO-ESMO（ABC3）ASCO2016中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016内分泌耐药的定义中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016NCCN2017.2NCCN2017.22016ESO-ESMO（ABC3）ASCO20162016ASCO：绝经后HR+MBC治疗 既往未接受辅助内分泌治疗既往未接受辅助内分泌治疗既往接受辅助内分泌治疗既往接受辅助内分泌治疗 接受他莫昔芬接受他莫昔芬接受接受AIA
2、I 早复发（距辅早复发（距辅助治疗助治疗121212月）月） 早复发（距辅早复发（距辅助治疗助治疗121212月）月）非甾体类非甾体类AIAI氟维司群氟维司群AI+PALAI+PAL非甾体类非甾体类AIAIAI+AI+氟维司群氟维司群AI+PALAI+PAL他莫昔芬他莫昔芬氟维司群氟维司群+-PAL+-PALAIAI+依维莫司依维莫司甾体类甾体类AIAI他莫昔芬他莫昔芬非甾体类非甾体类AIAI氟维司群氟维司群AI+PALAI+PAL他莫昔芬他莫昔芬一一线线治治疗疗 氟维司群氟维司群+-PAL+-PALAIAI+依维莫司依维莫司非甾体类非甾体类AIAI他莫昔芬他莫昔芬氟维司群氟维司群+-PAL+
3、-PALAIAI+依维莫司依维莫司非甾体类非甾体类AIAI他莫昔芬（晚复发）他莫昔芬（晚复发）取决于既往治疗情况：取决于既往治疗情况：氟维司群氟维司群+-PAL+-PALAIAI+依维莫司依维莫司非甾体类非甾体类AIAI他莫昔芬他莫昔芬基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：雌二醇（雌二醇（2mg,3/2mg,3/日）日）甲地孕酮甲地孕酮氟甲睾酮氟甲睾酮再次介入先前治疗再次介入先前治疗二二线线治治疗疗三三线线治治疗疗选择依据选择依据既往治疗内分泌治疗敏感性治疗方案治疗方案内分泌单药内分泌联合内分泌+靶向药物常见内分泌治疗药物TAM，TORAI（LET，ANA
4、，EXE）FULVESTRANTLHRHCDK4/6mTOR抗雌激素药物的化学结构芙仕得(氟维司群)OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇雌二醇OHHO他莫昔芬他莫昔芬ONMe2氟维司群研究一线：FIRSTFALCON晚期：CONFIRMChinaCONFIRMFIRST（II期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化疗（未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47%）氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23.4mVS13.1mp0.05mOS54.1mVS4
5、8.4mp0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗FALCON（III期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16.6mVS13.8mp0.05无内脏转移22.3mVS13.8mp0.05mOS31%的成熟度50%CONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mgVS500mgmPFS5.5mVS6.5mp0.05mOS22.3mVS26.4mp0.05Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificantC
6、hinaCONFIRM（III期）内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2.9mVS5.8mHR为0.65耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题ImagefromOsborneCK,etal.AnnuRevMed.2011;62:233-247.BiancoSandGvryN.Transcription.2012;3(4):165-70;ZillM,etal.BiochimBiophysActa.2009;1795:62-81.原发耐药ER缺失/突变协同因子表达获得耐药生长因子受体通路活化：1. 跨膜受体酪氨酸激酶信号通路活化2. 细胞内第二信使介导通路的活化
7、细胞周期蛋白激酶信号通路(CDK)肿瘤微环境改变常见的热门联合用药1、CDK4/6抑制剂PalbociclibRibociclibAbemaciclib2、mTOR抑制剂依维莫司CDK4/6抑制剂Palbociclib（PALOMA-1,2,3TREnd）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在cycl
8、inDCDK4/6INK4Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。CDK4/6和ER信号通路CDK4/6和ER信号通路PalbociclibPALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53%Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:20.2mVS10.2mp0.05PALOMA-2：III期,未治疗，内脏转移48%Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:24.8mVS14.5mp0.05OS未成熟PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转
9、移性乳腺癌Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.5mVS4.6mp0.05提前结束OS?PalbociclibPALOMA-3：血清学样本库研究无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P0.0001）存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亚洲亚组Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.2m-未达到VS3.5m-9.5m（5.8m）p0.05PriorET0.05PriorET6m11.5mVS6.5mp0.05研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐
10、受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.RibociclibMONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一线治疗Ribociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:25.3mVS16mp0.05OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。Ribociclib+氟维司群VS氟维司群2015.6.9-2020.2.19试验中MONALEESA-7
11、：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LETVS戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26试验中AbemaciclibMONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16mMONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26%继发性：均为73.1%），无论绝经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS16.4mVS9.3m，p0.05MONA
12、RCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性Abemaciclib+ANA/LETVSANA/LET试验中，年底出结果。PALOMA-3和MONARCH2研究对比HR+/HER2-HR+/HER2-既往内分泌治疗时或结束既往内分泌治疗时或结束1 1年内进展，年内进展，或晚期内分泌治疗中进展或晚期内分泌治疗中进展AbemaciclibAbemaciclib：150mg BD150mg BD，持续给药，持续给药氟维司群：氟维司群：500mg(500mg(以说明书为准以说明书为准) )不允许不允许1 1线线MONARCH 2人群人群HR+/HER2-HR+/HER2-既往既往ETET
13、既往辅助内分泌治疗时或结束既往辅助内分泌治疗时或结束1 1年年内进展，或晚期内分泌治疗中进展内进展，或晚期内分泌治疗中进展剂量剂量PalbociclibPalbociclib：125mg125mg，一日一次，一日一次，给药给药3 3周，停药周，停药1 1周周氟维司群：氟维司群：500mg(500mg(以说明书为准以说明书为准) )既往化疗治疗既往化疗治疗ABCABC 1 1ABCABC中中ETET治疗线治疗线任意治疗线任意治疗线PALOMA-3ClinicalTrials.gov注册号：NCT01942135ClinicalTrials.gov注册号：NCT021077035George W.
14、 Sledge, et al. ASCO 2017. Abstract 1000.依维莫司TAMRAD：II期,AI治疗后进展依维莫司+TAMVSTAMmPFS8.6mVS4.5mp0.05BOLERO-2：III期,非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌。依维莫司+依西美坦VS依西美坦mPFS7.8mVS3.2mp0.05依维莫司PrECOG0102:II期,AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群VS氟维司群mPFS10.4mVS5.1mp0.05mOS无差异副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：12级口腔炎风险从65%降至20%一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?疗效:PFS长短与人群状态密切
15、相关试验试验FIRST&FALCON*PALOMA-1PALOMA-2药物药物FUL500mgFUL500mgPalbo+LETPalbo+LET中位中位PFS(m)23.416.620.224.8内脏转移内脏转移47%59%44%48%仅骨转移仅骨转移10%10%20%23%&TTP*FALCON无内脏转移组的中位PFS长达22.3个月联合治疗是未来的一种治疗方向SiniV,etal.CriticalReviewsinOncologyHematology.2016;100:57-58.调节因子+内分泌治疗CDK4/6抑制剂+氟维司群联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌例如氟维司群+
16、AI，促使内分泌耐药患者的激素受体退化靶向血管生成和内分泌药物临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关-例如LEA研究，抗血管内皮生长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌-例如依西美坦/氟维司群+依维莫司Buparlisib+氟维司氟维司群群联合治疗总结一线晚期乳腺癌mPFSFIRST：ANA13.1m，FUL23.4mmOS：ANA48.4m，FUL54.1mp6m亚组PAL+ET11.5mVSET6.5mp1cm或肿瘤0.5且1cm，则至少符合以下1个标准病理分级3级或ER/P
17、R阴性或年龄35基线LVEF55%排除标准：浸润性乳腺癌史不可手术乳腺癌转移性疾病（IV期）既往非乳腺恶性肿瘤史(以下除外：宫颈原位癌，结肠原位癌，皮肤基底细胞癌和鳞癌）曾经或现在针对任何恶性肿瘤正在抗癌治疗，或曾经放疗心功能不全或有严重的疾病G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500APHINITY：ITT人群主要终点分析iDFS1.00.80.60.40.20.0Proportion event-free 0612182430364248Time (months)93.2%94.1%3 years95.7%96.4%98.8%98.6%90
18、.6%92.3%4 years1 year2 yearsIDFSPERJETAHerceptin (n = 2400)PlaceboHerceptin(n = 2404)事件数,n(%)171(7.1)210(8.7)分层HR(95%CI)0.81(0.66,1.00)p值0.0446*中位随访时间，月45.4 No. of patients at risk2400230922752236219921532101168787924042335231222742215216821081674866原假设: 89.2%G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs.
19、LBA500APHINITY：结论APHINITY研究达到了主要终点与安慰剂相比，帕妥珠单抗降低19%的iDFS事件风险（HR0.81;95%CI0.66,1.00;p=0.045)，中位随访时间45.4月（帕妥珠单抗组和安慰剂组3年iDFS分别为94.1%和93.2%)各亚组治疗效应一致，然而淋巴结阳性和激素受体阴性患者在目前时间截点上从治疗中获益最多相对风险降低23%和24%3年iDFS绝对值提高1.8%和1.6%心脏毒性很低，两组无差别帕妥珠单抗组腹泻发生率增加，主要发生在化疗期间和TCH治疗方案中继续随访至10年对于总生存、长期iDFS和安全性分析都很重要。下一次分析将以时间为截点，在
20、2.5年后G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴节阴性HER2+乳腺癌（APT研究）7年随访TolaneySM,etal.ASCO2017.Abstract511P.Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.研究介绍研究背景：回顾性研究显示，淋巴结阴性的HER2阳性小肿瘤患者复发风险相对较低。APT研究为一项单臂II期临床研究，旨在探寻PH方案是否能够使这部分经常被临床研究排除在外的患者获益。在2013年的SABC大会上已经报道过3年DFS达到98.7%，此次AS
21、CO更新7年随访结果。研究目的：研究目的：在淋巴结阴性，肿瘤直径3cm的HER2阳性乳腺癌患者中，评估经PH方案治疗后，患者7年随访的无疾病生存（DFS），无复发间期（RFI），乳腺癌特异生存（BCSS）及总生存(OS).Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.研究设计主要终点：主要终点：无疾病生存（DFS）次要次要终点：终点：无复发间期（RFI）乳腺癌特异生存（BCSS）总生存(OS).入组入组HER2+HER2+ER+ER+或或ER-ER-淋巴结阴性淋巴结阴性肿瘤肿瘤3cm3cmN=406N=406紫杉醇紫杉醇 80mg/m80mg/m2 2
22、 + +曲妥珠曲妥珠单抗单抗 2mg/kg 2mg/kg 单周方案单周方案x12x12周周 曲妥珠单抗曲妥珠单抗6mg/kg6mg/kg3 3周方案维持治疗至满周方案维持治疗至满1 1年年Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.对保存的279例组织样品进行PAM50分子亚型分析患者基线特征N%年龄 0.1 - 0.5cm6816.7 T1b 0.5- 1.0cm12431 T1c 1.0- 2.0cm16942 T2 2.0- 3.0cm369组织学分级 I高分化4411 II中分化13132 III低分化22856HR状态 （ER和/或PR）
23、阳性27267 阴性13433Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.主要终点DFSTolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.结论u经过中位时间达6.5年的随访，进一步证实了毒性减低的PH方案用于治疗HER2阳性、肿瘤直径2cm,病理3级，淋巴管浸润，Ki-6720%，年龄35岁，HR阴性（10%）18至75岁器官和骨髓功能正常LVEF在正常范围内已签署知情同意书PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501DFS2007年12月至2013年10月共入组1253例患者
24、至报道时，中位随访时间5.2年，共189例DFS事件PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501OSPF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501结论中位随访5.2年，5年的DFS率长疗程组87.5%，短疗程组85.4%，HR=1.15（90%CI:0.91-1.46）研究结果未能证实短疗程相对于长疗程的非劣效性根据统计学计划的贝叶斯分析，短疗程组达到非劣效终点的可能性为0.78短疗程组的心脏事件明显更少（HR0.32，95%CI:0.21-0.50;p0.0001）1年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗疗程更短疗程的曲妥珠单抗治
25、疗或许是某些低复发风险或高心脏事件风险患者的选择，特别是在某些低收入、曲妥珠单抗可及性低的国家地区关于曲妥珠单抗不同短疗程研究的meta分析正在进行中PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501DFS亚组分析PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501T-DM1帕妥珠单抗(P)对比曲妥珠单抗+紫杉醇(HT)一线治疗HER2阳性MBCIII期随机临床研究:MARIANNE研究最终总生存和安全性结果EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003EdithA. Perez, et al. ASCO
26、 2017. Abstract 1003MARIANNE研究设计理论基础l曲妥珠单抗+紫杉类初治HER2阳性MBC的标准治疗方案lT-DM1对既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2阳性MBC安全有效期随机研究显示，对初治HER2阳性MBC具有鼓舞性的疗效和安全性lT-DM1+帕妥珠单抗在细胞培养中，具有协同细胞毒作用，在异种移植物模型中抗肿瘤活性增强b/期研究显示抗肿瘤活性和安全性可接受EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003MARIANNE研究设计l分层因素：世界地区、既往新/辅助治疗(如果接受过治疗：曲妥珠单抗/拉帕替尼)、内脏疾病l
27、主要终点：独立审查机构(IRF)评估的PFS，非劣效性和优越性评估l关键的次要终点：OS、研究者评估的PFS、ORR、安全性，患者报告结果曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛(8mg/kgLD后后6mg/kg+100或或75mg/m2每每3周周)或曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇(4mg/kdLD后后2mg/kg+80mg/m2每周每周)HER2阳性阳性LABC或或MBC既往未接受化疗的既往未接受化疗的LABC或或MBC距距既往既往新新/辅助长春辅助长春花碱类或紫杉类化花碱类或紫杉类化疗时间疗时间6个月个月T-DM1+安慰剂安慰剂(3.6mg/kg+840mgLD后后420mg每每3周周
28、)T-DM1+帕妥珠单抗帕妥珠单抗(3.6mg/kg+840mgLD后后420mg每每3周周)EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003主要结果概要中位随访时间35个月。T-DM1为基础的治疗与HT方案比，PFS非劣效，但无优效性。任何治疗组均未达到中位OS。T-DM1与HT相比耐受性更好。T-DM1治疗组健康相关的生活质量持续时间更长。我们此次公布的结果来自于大约额外20个月随访后的最终OS分析。EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003最终OS分析时间(月)存活率(%)HTT-DM1T-DM
29、1+P中位中位OS(月月)50.953.751.8事件事件(例数例数)169175168分层分层HR(97.5%CI)vsHT0.93(0.73-1.20)0.86(0.67-1.11)分层分层HR(97.5%CI)vsT-DM21.00(0.78-1.28)HTT-DM1T-DM1+P患者风险例数HTT-DM1T-DM1+P365367363303322309251264257197216217155176172283847NR：未达到EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003结论治疗组间OS相似中位OS，HT组是50.9个月，T-DM1组是53.7个月，T-DM1+P组是51.8个月T-DM1安全性与初步分析和既往经验一致T-DM1与HT相比，较少的3级AEs和较少的AE相关的停药T-DM1组较少的发热性中性粒细胞减少，较少的神经系统疾病，腹泻及脱发T-DM1组较多的血小板减少和转氨酶升高探索性分析显示，MARIANNE数据支持T-DM1作为HER2阳性MBC患者一线HT治疗的替代选择方案。EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003谢谢！
