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1、会计学1方积乾卫生方积乾卫生(wishng)统计学临床试验研统计学临床试验研究统计分析究统计分析第一页，共46页。目录目录(ml)(ml)n n一、概述n n二、数据核查n n三、统计分析集n n四、病例入组与试验完成情况(qngkung)n n五、基线特征描述n n六、有效性评价n n七、安全性评价n n八、结论2024/8/202第1页/共45页第二页，共46页。 数据分析基于临床试验方案数据分析基于临床试验方案数据分析基于临床试验方案数据分析基于临床试验方案要点：要点：要点：要点：试验完成情况总结试验完成情况总结试验完成情况总结试验完成情况总结(z(z ngji)ngji)药物药物药物药
2、物/ /器械试验结果的有效性、安全性评价器械试验结果的有效性、安全性评价器械试验结果的有效性、安全性评价器械试验结果的有效性、安全性评价一、概述(i sh)2024/8/203第2页/共45页第三页，共46页。统计分析报告的主要统计分析报告的主要统计分析报告的主要统计分析报告的主要(zhyo)(zhyo)(zhyo)(zhyo)内容内容内容内容n n试验目的试验目的n n总体设计总体设计n n评价指标评价指标(zhbio)及评价方法及评价方法n n统计分析方法统计分析方法n n统计分析集统计分析集n n有效性评价有效性评价 n n安全性评价安全性评价n n结论结论 2024/8/204第3页/
3、共45页第四页，共46页。 报告撰写报告撰写(zhun xi)(zhun xi)流程流程结论结论安全性评价安全性评价有效性评价有效性评价基线描述基线描述病例入组与试验完成情况病例入组与试验完成情况统计分析集定义统计分析集定义数据核查数据核查2024/8/205第4页/共45页第五页，共46页。1.核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等盾等2.SAS程序核查后，人工校对（主要指标）程序核查后，人工校对（主要指标）3.盲态审核后，锁定数据、揭盲盲态审核后，锁定数据、揭盲数据锁定时数据锁定时组别（组别（A/B组）组）分析结束分析结束(jish)时时组别（组别（试
4、试验验/对照）对照）二、数据(shj)核查二次揭盲二次揭盲2024/8/206第5页/共45页第六页，共46页。统计分析集确定统计分析集确定(qudng)原则原则: ITT(Intention to Treatment):意向性治疗原意向性治疗原则则 PP(Per-Protocol):符合方案原则符合方案原则 *数据集定义在揭盲前数据集定义在揭盲前三、统计分析集2024/8/207第6页/共45页第七页，共46页。 FASFAS/PPS/PPS/SS/SSn n全分析集（全分析集（全分析集（全分析集（Full Analysis SetFull Analysis Set，FASFAS）：指尽可能
5、）：指尽可能）：指尽可能）：指尽可能接近符合接近符合接近符合接近符合(fh)(fh)意向性治疗原则的受试者集意向性治疗原则的受试者集意向性治疗原则的受试者集意向性治疗原则的受试者集n n符合符合符合符合(fh)(fh)方案集（方案集（方案集（方案集（Per Protocol SetPer Protocol Set，PPSPPS）：）：）：）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集集集集n n安全性数据集（安全性数据集（安全性数据集（安全性数据集（Safety Se
6、tSafety Set，SSSS）：包括所有随机）：包括所有随机）：包括所有随机）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集化后至少接受一次治疗的受试者集化后至少接受一次治疗的受试者集化后至少接受一次治疗的受试者集2024/8/208第7页/共45页第八页，共46页。 所有疗效指标分别用全分析集（所有疗效指标分别用全分析集（所有疗效指标分别用全分析集（所有疗效指标分别用全分析集（FASFAS）和符合）和符合）和符合）和符合(fh)(fh)方案集（方案集（方案集（方案集（PPSPPS）分析）分析）分析）分析 - -一般以一般以一般以一般以FASFAS的结论为主的结论为主的结论为主的结论为主 安
7、全性分析采用安全性数据集（安全性分析采用安全性数据集（安全性分析采用安全性数据集（安全性分析采用安全性数据集（SSSS）2024/8/209第8页/共45页第九页，共46页。n n各中心入组及完成试验的病例数各中心入组及完成试验的病例数n n各数据各数据(shj)集（集（FAS、PPS、SS）的构成）的构成描述描述n n脱落、剔除病例清单脱落、剔除病例清单n n观测指标缺失清单观测指标缺失清单四、病例入组与试验(shyn)完成情况2024/8/2010第9页/共45页第十页，共46页。例例例例入组病例入组病例入组病例入组病例(bngl)(bngl)及安全性、有效性分析集及安全性、有效性分析集及
8、安全性、有效性分析集及安全性、有效性分析集 试验组（试验组（%）对照组（对照组（%）合计合计(%)随机入组随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因脱落原因不良事件不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)失访失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)其它其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集有效性分析
9、集FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2024/8/2011第10页/共45页第十一页，共46页。试验试验试验试验(shyn)(shyn)期间脱落病例清单期间脱落病例清单期间脱落病例清单期间脱落病例清单 中心号中心号药物号药物号治疗分治疗分组组入组时入组时间间中止试验时中止试验时间间脱落原脱落原因因1096A组组2002052620020721失访失访2023A组组2002043020020529不良事不良事件件2101A组组2002042420020522不良事不良事件件5156A组组200204
10、2320020618失访失访5160A组组2002051420020802其它其它2112B组组2002052220020607失访失访3048B组组2002051720020518不良事不良事件件5235B组组2002050720020521失访失访2024/8/2012第11页/共45页第十二页，共46页。未进入未进入未进入未进入FASFAS、PPSPPS人群人群人群人群(rnqn)(rnqn)者清单者清单者清单者清单 中心号中心号药物号药物号治疗分治疗分组组未入未入PPS人群原因人群原因未入未入FAS人群原因人群原因19A组组基线主要疗效指标缺基线主要疗效指标缺失失基线主要疗效指标缺基线
11、主要疗效指标缺失失196A组组未完成试验未完成试验218A组组访视时间间隔过长访视时间间隔过长2101A组组未完成试验未完成试验2183A组组合并用药违背方案合并用药违背方案3114A组组未完成试验未完成试验576A组组Cr133,符合排除标准符合排除标准219B组组未完成试验未完成试验2112B组组未完成试验未完成试验无用药记录及用药后无用药记录及用药后评评570B组组用药时间不足用药时间不足11周周5225B组组访视时间间隔过长访视时间间隔过长2024/8/2013第12页/共45页第十三页，共46页。2024/8/2014第13页/共45页第十四页，共46页。l l基线定义为随机入组时间
12、基线定义为随机入组时间基线定义为随机入组时间基线定义为随机入组时间l l病例特征一般包括：人口学信息、饮食病例特征一般包括：人口学信息、饮食病例特征一般包括：人口学信息、饮食病例特征一般包括：人口学信息、饮食(y(y nsh)nsh)运动情况、疾病情况等运动情况、疾病情况等运动情况、疾病情况等运动情况、疾病情况等l l分中心分中心分中心分中心 / /处理组别进行描述处理组别进行描述处理组别进行描述处理组别进行描述l l基线描述分析采用基线描述分析采用基线描述分析采用基线描述分析采用FASFAS数据集数据集数据集数据集五、基线(jxin)特征描述2024/8/2015第14页/共45页第十五页，
13、共46页。基线基线基线基线(jxin)(jxin)(jxin)(jxin)描述的统计指标描述的统计指标描述的统计指标描述的统计指标 定量资料：定量资料：定量资料：定量资料： 正态正态正态正态-均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、最大值 非正态非正态非正态非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值中位数、四分位数间距、最小、最大值中位数、四分位数间距、最小、最大值中位数、四分位数间距、最小、最大值 定性资料：定性资料：定性资料：定性资料： 各分类频数各分类频数各分类频数各分类频数( (阴性阴性阴性阴性(ynxng)(ynxng)数、阳
14、性数数、阳性数数、阳性数数、阳性数) )、构成比、构成比、构成比、构成比 等级资料：等级资料：等级资料：等级资料： 各等级频数、构成比各等级频数、构成比各等级频数、构成比各等级频数、构成比2024/8/2016第15页/共45页第十六页，共46页。 入组病例入组病例入组病例入组病例(bngl)(bngl)(bngl)(bngl)人口学特征人口学特征人口学特征人口学特征FASPPS对照组对照组试验组试验组对照组对照组试验组试验组性别性别男男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.
15、91)合计合计31663066年龄年龄N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57低低 分分 化化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31
16、663066肿肿 瘤瘤(zhngli)分分 化化程度程度中中 分分 化化(fnhu)n(%)高分化高分化n(%)合计合计2024/8/2017第16页/共45页第十七页，共46页。n n6.16.1概述概述概述概述n n6.26.2有效性分析内容有效性分析内容有效性分析内容有效性分析内容n n6.36.3中心中心中心中心(zhngxn)(zhngxn)效应效应效应效应n n6.46.4亚组分析亚组分析亚组分析亚组分析六、有效性分析(fnx)2024/8/2018第17页/共45页第十八页，共46页。6.1 6.1 概述概述(i sh)(i sh)分别分析主要、次要疗效指标分别分析主要、次要疗效
17、指标分别对分别对FAS数据数据(shj)集和集和PPS数据数据(shj)集作分析集作分析包括统计描述和统计推断包括统计描述和统计推断2024/8/2019第18页/共45页第十九页，共46页。6.26.2有效性分析有效性分析有效性分析有效性分析(fnx)(fnx)内容内容内容内容n n统计描述：按组别、中心、时统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述间点、前后差值等描述n n统计推断：按组别、中心、时统计推断：按组别、中心、时间点等比较间点等比较n n结果报告：结果报告：n n 假设检验类型假设检验类型(lixng)（等效（等效/优效优效/非劣效，非劣效，单侧单侧/双侧）双侧）n n 统
18、计分析方法统计分析方法n n 参数估计、置信区间、参数估计、置信区间、P值值2024/8/2020第19页/共45页第二十页，共46页。假设检验类型假设检验类型假设检验类型假设检验类型(lixng)(lixng)(lixng)(lixng)优效(Superiority): “试验(shyn)组(E)优于对照组(C )” 等效(Equivalence): “试验(shyn)组(E)与对照组(C )相当”非劣效(Non-inferiority ): “试验(shyn)组(E) 比对照组(C ) 差但不多”2024/8/2021第20页/共45页第二十一页，共46页。不同假设检验类型不同假设检验类型
19、不同假设检验类型不同假设检验类型(lixng)(lixng)(lixng)(lixng)的结论的结论的结论的结论n n非劣效性检验：非劣效性检验：n n97.5%CI（试验药（试验药-阳性对照药）阳性对照药）-n nP0.025（单侧检验），（单侧检验），n n试验药不差于阳性对照药试验药不差于阳性对照药n n97.5%CI（试验药（试验药-阳性对照阳性对照药）药）0.025，n n无法判断试验药是否无法判断试验药是否(shfu)不差于阳不差于阳性对照药性对照药n n注：注：代表有临床意义的差异代表有临床意义的差异2024/8/2022第21页/共45页第二十二页，共46页。n n等效性检验等
20、效性检验(jinyn)：n n-95%CI（A药疗效药疗效-B药疗效）药疗效）n nP10.025且且P20.025（单侧检验（单侧检验(jinyn)），），n nA药等效于药等效于B药药n n95%CI（A药疗效药疗效-B药疗效）药疗效）n nP10.025或或P20.025n n无法判断无法判断A药是否等效于药是否等效于B药药2024/8/2023第22页/共45页第二十三页，共46页。n n优效性检验：优效性检验：n n97.5%CI（试验药（试验药-阳性对照药）阳性对照药）n nP0.025（单侧检验），（单侧检验），n n试验药优于阳性对照药试验药优于阳性对照药n n97.5%CI（
21、试验药（试验药-阳性对阳性对照药）照药）0.025，n n无法无法(wf)判断试验药是否优于阳性对照判断试验药是否优于阳性对照药药2024/8/2024第23页/共45页第二十四页，共46页。注意注意注意注意(zh y)(zh y)(zh y)(zh y)n n疗效的判断疗效的判断(pndun)标准必须标准必须与试验方案一致与试验方案一致n n疗效的比较应该考虑协变量影疗效的比较应该考虑协变量影响响n n(年龄年龄,性别性别,病情病情,病程病程,中心中心效应效应)2024/8/2025第24页/共45页第二十五页，共46页。常用常用常用常用(chn yn)(chn yn)(chn yn)(ch
22、n yn)统计分析方法统计分析方法统计分析方法统计分析方法n n2024/8/2026第25页/共45页第二十六页，共46页。1 1）试验）试验）试验）试验(shyn)(shyn)组与对照组疗前各指标的同质组与对照组疗前各指标的同质组与对照组疗前各指标的同质组与对照组疗前各指标的同质性比较性比较性比较性比较 定量资料用定量资料用定量资料用定量资料用tt检验检验检验检验定性资料用定性资料用定性资料用定性资料用 2 2检验检验检验检验, ,或确切概率或确切概率或确切概率或确切概率等级资料用等级资料用等级资料用等级资料用WilcoxonWilcoxon检验检验检验检验 平行对照资料分析(fnx)思路
23、2024/8/2027第26页/共45页第二十七页，共46页。2 2）各指标）各指标）各指标）各指标(zhbio)(zhbio)疗前与疗后的比较疗前与疗后的比较疗前与疗后的比较疗前与疗后的比较 定量资料定量资料定量资料定量资料(zlio)(zlio)(zlio)(zlio)用配对用配对用配对用配对 t t t t 检验检验检验检验 定性资料定性资料定性资料定性资料(zlio)(zlio)(zlio)(zlio)用用用用2 2 2 2 检验或确切概率检验或确切概率检验或确切概率检验或确切概率 等级资料等级资料等级资料等级资料(zlio)(zlio)(zlio)(zlio)用符号秩和检验用符号秩和
24、检验用符号秩和检验用符号秩和检验2024/8/2028第27页/共45页第二十八页，共46页。3 3）各组各指标）各组各指标）各组各指标）各组各指标(zhbio)(zhbio)疗前与疗后差值的比较疗前与疗后差值的比较疗前与疗后差值的比较疗前与疗后差值的比较 定量资料用定量资料用定量资料用定量资料用t t t t检验检验检验检验(jinyn)(jinyn)(jinyn)(jinyn) 等级资料用等级资料用等级资料用等级资料用WilcoxonWilcoxonWilcoxonWilcoxon检验检验检验检验(jinyn)(jinyn)(jinyn)(jinyn)2024/8/2029第28页/共45
25、页第二十九页，共46页。有效性评价举例有效性评价举例有效性评价举例有效性评价举例(j l)(j l)(j l)(j l)(定量指标定量指标定量指标定量指标) ) ) )n n 基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数、标基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值准差、中位数、最小值、最大值n n 协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、分组、协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、分组、中心的作用中心的作用, , 计算各组均数计算各组均数 、95% CI95% CIn n各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交
26、互项各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项n n对每组各指标治疗对每组各指标治疗(zhlio)(zhlio)前后变化采用配对前后变化采用配对t t检验比较检验比较2024/8/2030第29页/共45页第三十页，共46页。n n评评价价(pngji)(pngji)某某治治疗疗糖糖尿尿病病新新药药的的有有效效性性，采采用用随随机机、双双盲盲双双模模拟拟、非劣效、多中心临床研究非劣效、多中心临床研究n n整整个个试试验验过过程程历历时时1818周周，其其中中药药物物治疗治疗1616周周n n以以1616周周测测定定的的HbA1c HbA1c 相相对对基基线线(0 (0周周) )变化值作
27、为主要疗效指标。变化值作为主要疗效指标。n n根根据据临临床床经经验验规规定定，如如果果试试验验组组HbA1cHbA1c不不比比阳阳性性对对照照药药差差0.30.3，即即可可判定试验药有效判定试验药有效例2024/8/2031第30页/共45页第三十一页，共46页。1）主要(zhyo)疗效指标治疗前后变化2024/8/2032第31页/共45页第三十二页，共46页。2）各中心主要疗效(lioxio)指标治疗前后变化第32页/共45页第三十三页，共46页。3）主要疗效指标(zhbio)中心效应分析2024/8/2034第33页/共45页第三十四页，共46页。4）主要疗效(lioxio)指标有效性
28、分析2024/8/2035第34页/共45页第三十五页，共46页。有效性判定有效性判定有效性判定有效性判定(pndng): (pndng): (pndng): (pndng): 试验组试验组试验组试验组 对照组差值的对照组差值的对照组差值的对照组差值的 95% CI 95% CI 95% CI 95% CI不支持(zhch)非劣支持(zhch)非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2024/8/2036第35页/共45页第三十六页，共46页
29、。6.36.3中心中心中心中心(zhngxn)(zhngxn)效应效应效应效应n n定义：试验效应在不同中心存在定义：试验效应在不同中心存在(cnzi)差差异异n n检验是否存在检验是否存在(cnzi)中心效应中心效应n n校正中心效应：校正中心效应：n n定量定量-协方差分析协方差分析n n定性定性-CMH检验检验n n生存分析资料生存分析资料-Cox比例风险比例风险模型模型2024/8/2037第36页/共45页第三十七页，共46页。例例例例2024/8/2038第37页/共45页第三十八页，共46页。有效率的评价有效率的评价有效率的评价有效率的评价(pngji)(pngji)(pngji
30、)(pngji)n n中心间有效率一致性中心间有效率一致性-Breslow-Day检验检验(jinyn)n nDF=4,P=0.7037，各中心有效率差异无统，各中心有效率差异无统计学意义。计学意义。n n校正中心效应校正中心效应-CMH检验检验(jinyn)n nDF=1,P0.001，扣除中心效应后，试验，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差异有统计学意义，组和对照组的有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂对照组。试验组的有效率高于安慰剂对照组。2024/8/2039第38页/共45页第三十九页，共46页。6.46.4亚组分析亚组分析亚组分析亚组分析(fnx)(fnx)n n
31、探索性：事先无计划探索性：事先无计划n n验证性：方案中预先计划验证性：方案中预先计划 方可方可做为申报注册依据做为申报注册依据n n常见亚组：病情轻重、疾病亚常见亚组：病情轻重、疾病亚型等型等n n注意事项：事先明确计划注意事项：事先明确计划n n 保证检验功效保证检验功效n n 检验水准检验水准(shuzhn)适当调整（多次适当调整（多次比较比较)2024/8/2040第39页/共45页第四十页，共46页。不良事件清单不良事件清单(qngdn)(qngdn)：与治疗：与治疗关系，严重程度，时间，转归等关系，严重程度，时间，转归等比较不良事件发生率比较不良事件发生率包含因不良事件而退出的病例
32、包含因不良事件而退出的病例七、安全性分析(fnx)2024/8/2041第40页/共45页第四十一页，共46页。不良反应清单不良反应清单不良反应清单不良反应清单(qngdn)(qngdn)编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系(gun x) 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周 . .2024/8/2042第41页/共45页第四十二页，共46页。不良
33、不良不良不良(bling)(bling)事件发生率比较事件发生率比较事件发生率比较事件发生率比较时间时间 组别组别 病例数病例数 发生数发生数 发生率发生率% % 确切概率确切概率 2 2周周 安慰剂安慰剂 112 12 10.71 0.029 112 12 10.71 0.029 试验试验(shyn)(shyn)药药 110 3 2.73 110 3 2.73 4 4周周 安慰剂安慰剂 110 8 7.27 0.376 110 8 7.27 0.376 试验试验(shyn)(shyn)药药 104 4 3.85 104 4 3.85 8 8周周 安慰剂安慰剂 105 7 6.25 0.338
34、 105 7 6.25 0.338 试验试验(shyn)(shyn)药药 102 3 2.94 102 3 2.94包括因不良事件而退出试验包括因不良事件而退出试验(shyn)(shyn)的病例数的病例数. . 2024/8/2043第42页/共45页第四十三页，共46页。n n研究病例概述：对试验完成情况、依从性、研究病例概述：对试验完成情况、依从性、人口学特征和病例基本特征做概述人口学特征和病例基本特征做概述n n疗效评价：对处理疗效评价：对处理(chl)方法在不同处理方法在不同处理(chl)组是否有差异给出结论。组是否有差异给出结论。八、研究(ynji)结论2024/8/2044第43页
35、/共45页第四十四页，共46页。总结总结总结总结(zngji)(zngji)(zngji)(zngji) 核查数据确保3个一致严格(yng)遵循试验方案的规定 结果完整真实准确CRF数据库统计分析报告2024/8/2045第44页/共45页第四十五页，共46页。内容(nirng)总结会计学。安全性分析采用安全性数据集（SS）。无用药记录及用药后评。分别对FAS数据集和PPS数据集作分析。包括统计描述和统计推断。无法(wf)判断试验药是否不差于阳性对照药。无法(wf)判断试验药是否优于阳性对照药。整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周。以16周测定的HbA1c相对基线(0周)变化值作为主要疗效指标。注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好。45。第44页/共45页第四十六页，共46页。
