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1、第五章第五章 细胞信号转导根底细胞信号转导根底第二节第二节 主要信号转导途径下主要信号转导途径下二、酶偶联受体信号转导途径二、酶偶联受体信号转导途径酶偶联受体介导的信号转导途径的根本方式：酶偶联受体介导的信号转导途径的根本方式：1、结合配体后，受体构成二聚体或寡聚体；、结合配体后，受体构成二聚体或寡聚体；2 2、第一个蛋白激酶被激活；、第一个蛋白激酶被激活；对于具有蛋白激酶活性的受体来说，即激活受体胞内构造域的蛋白激酶活对于具有蛋白激酶活性的受体来说，即激活受体胞内构造域的蛋白激酶活性；性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，即受体经过蛋白质对于没有蛋白激酶活性的受体来说，即受体经过蛋白质- -蛋
2、白质相互作用激蛋白质相互作用激活与它严密偶联的蛋白激酶；活与它严密偶联的蛋白激酶；3 3、经过蛋白质、经过蛋白质- -蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；4、蛋白激酶经过磷酸化修饰激活代谢途经中的关键酶、反式作用因子等，、蛋白激酶经过磷酸化修饰激活代谢途经中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。一受体酪氨酸激酶介导的信号转导一受体酪氨酸激酶介导的信号转导1、RTK的构造
3、与的构造与RTK的活化的活化1RTK的构造的构造大多为单次跨膜糖蛋白；大多为单次跨膜糖蛋白；胞外区胞外区N端普通由端普通由500-850个氨基酸残基组成，为配体结合个氨基酸残基组成，为配体结合部位；部位；胞内区具有酪氨酸激酶构造域，位于胞内区具有酪氨酸激酶构造域，位于C端，包括端，包括ATP结合区结合区和底物结合区。和底物结合区。受体酪氨酸蛋白激酶的分子构造受体酪氨酸蛋白激酶的分子构造2RTK的活化的活化1、结合配体后，受体构成二聚体、结合配体后，受体构成二聚体或寡聚体；或寡聚体；2、受体膜内部分发生构象变化；、受体膜内部分发生构象变化；3、酪氨酸残基发生自体磷酸化；、酪氨酸残基发生自体磷酸化
4、；4、构成、构成SH2结合位点的空间构造，结合位点的空间构造，与具有与具有SH2构造域的下一级信号构造域的下一级信号分子结合；分子结合；5、信号逐级传送；、信号逐级传送；2、RTK信号转导途径信号转导途径1Ras-MAPK级联反响信号转导途径级联反响信号转导途径组成内容：组成内容：信号分子：生长因子、细胞因子等信号信号分子：生长因子、细胞因子等信号RTK：催化型受体：催化型受体Grb-2：衔接蛋白，与：衔接蛋白，与RTK的的SH2构造域结合构造域结合SOS：富含脯氨酸，可与：富含脯氨酸，可与Grb-2SH3结合，合，Ras：刺激丝氨酸：刺激丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族苏氨酸蛋白激酶家族MAPK激
5、激酶系系统MAPK激激酶系系统MAPK激酶激酶激酶激酶(MAPKKK)，如，如Raf-1激酶；激酶；MAPK激酶激酶(MAPKK)，如，如MEK1/2；MAPK，如，如ERK1/2，活化部位基序为苏，活化部位基序为苏-X-酪。酪。一组酶兼底物的蛋白，通常由三种蛋白激酶的级联反响一组酶兼底物的蛋白，通常由三种蛋白激酶的级联反响过程，种类较多，包括：过程，种类较多，包括：EGFR介介导的信号的信号转导过程程MAPK家族家族ERK家族：家族：调控控细胞增殖与分化胞增殖与分化JNK/SAPK家族：参与家族：参与细胞胞对辐射、浸透射、浸透压和温度和温度变化的化的应急反响，促急反响，促进细胞修复胞修复p3
6、8MAPK家族：介家族：介导炎症和炎症和细胞凋亡等胞凋亡等应激反响激反响2其他其他RTK信号转导途径信号转导途径PI3K/PKB途径途径:Akt途径途径二酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导二酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导组成内容：组成内容：信号分子：多为细胞因子信号分子：多为细胞因子非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶JAKsjanus kinase信号信号转导子子/转录活化子活化子signal transductors and activators of transcription ，STATJAK/STAT Pathway三受体丝氨酸三受体丝氨酸/苏氨酸激酶介导的信号转导苏氨酸激酶介导的信号转
7、导TGF-家族：家族： TGF-、激活素、骨形状蛋白等、激活素、骨形状蛋白等组成内容：组成内容：为具有丝氨酸为具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性受体苏氨酸激酶活性受体Smad家族家族功能：功能：在发育过程中起重要作用，还可以调理细胞增殖、分化、在发育过程中起重要作用，还可以调理细胞增殖、分化、粘附、移行及细胞凋亡粘附、移行及细胞凋亡Smad家族家族近几年发现的一类细胞内信号转导蛋白，是把近几年发现的一类细胞内信号转导蛋白，是把TGF-与受与受体结合后产生的信号从胞质传到胞核的中介分子。体结合后产生的信号从胞质传到胞核的中介分子。Smads蛋白可分为蛋白可分为3类：类：受体调理型受体调理型 smads(
8、R-smads)：smad1、2、3、5、8共同介质型共同介质型smads(Co-smads)： smad4抑制型抑制型smads(I-smads)：smad6、7TGF-Smad信号通路信号通路TGF-同时结合同时结合2个个I型受体和型受体和2个个II型受体，首先型受体，首先II型受体被激活，进而将型受体被激活，进而将I型受体激活；型受体激活；此异源四联复合物结合并激活此异源四联复合物结合并激活Smad2/3；结合结合Smad4，并在细胞核内不断积累；，并在细胞核内不断积累；Smad复合物与其他转录因子结合，共同调控基因转录。复合物与其他转录因子结合，共同调控基因转录。三、依赖于受调蛋白水解
9、信号转导途径三、依赖于受调蛋白水解信号转导途径特点：特点：在外来信号分子作用下，会引起某个潜在基因调控蛋白的受在外来信号分子作用下，会引起某个潜在基因调控蛋白的受调蛋白水解，受调蛋白水解过程可以调理相应靶基因的表达调蛋白水解，受调蛋白水解过程可以调理相应靶基因的表达NF-B信号转导途径信号转导途径NF-B为一个转录因子家族，是一种重要潜在的基因调控蛋白；为一个转录因子家族，是一种重要潜在的基因调控蛋白；包括包括5个亚单位：个亚单位：c-Rel、RelA、RelB和和NF-B1、 NF-B2静息细胞中，静息细胞中，NF-B 和和IB构成复合体，以无活性方式存在于胞浆中。构成复合体，以无活性方式存
10、在于胞浆中。当遭到细胞外信号刺激后，当遭到细胞外信号刺激后，IB激酶复合体激酶复合体IB kinase, IKK活化将活化将IB磷酸化，使磷酸化，使NF-B暴露核定位位点。游离的暴露核定位位点。游离的NF-B迅速移位到细胞迅速移位到细胞核，与特异性核，与特异性NF-B序列结合，诱导相关基因转录。序列结合，诱导相关基因转录。NF-B信号转导途径信号转导途径该途径主要涉及机体防御反响、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以该途径主要涉及机体防御反响、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传送及肿瘤生长抑制过程的信息传送第三节第三节 细胞信号转导的特性细胞信号转导的特性一、信号转导一
11、过性与记忆性一、信号转导一过性与记忆性一信号转导一过性一信号转导一过性什么叫做什么叫做“信号转导一过性信号转导一过性在细胞信号转导链中，延续不断的配体可刺激延续多次的信号在细胞信号转导链中，延续不断的配体可刺激延续多次的信号转导，在每一个节点，接纳到上游一次信号并把信号传导至下转导，在每一个节点，接纳到上游一次信号并把信号传导至下游后，该节点的信号会及时终止，并恢复到未接信号的初始形游后，该节点的信号会及时终止，并恢复到未接信号的初始形状，以便接受下一次信号。状，以便接受下一次信号。1、保证信号转导一过性的机制、保证信号转导一过性的机制受体和信号转导蛋白快速的受体和信号转导蛋白快速的“活化活化
12、-失活失活G蛋白活性和非活性型的转换；蛋白活性和非活性型的转换；与上、下游分子的迅速结合与解离；与上、下游分子的迅速结合与解离；磷酸化磷酸化-去磷酸化实现激酶的激活与失活；去磷酸化实现激酶的激活与失活；第二信使的快速产生第二信使的快速产生-降解。降解。2、信号转导一过性的意义、信号转导一过性的意义有效降低信号转导途径的背景，保证对延续多次信号的灵有效降低信号转导途径的背景，保证对延续多次信号的灵敏应对；敏应对；限制信号在每一节点的继续时间，保证信号强度适度。限制信号在每一节点的继续时间，保证信号强度适度。二信号转导记忆性二信号转导记忆性某些情况下，上游信号曾经终止后，某些信号转导蛋白仍坚持某些
13、情况下，上游信号曾经终止后，某些信号转导蛋白仍坚持一定时间的继续活化形状，表现出记忆性，但这种记忆是遭到一定时间的继续活化形状，表现出记忆性，但这种记忆是遭到严风格控的严风格控的内质网内质网IP3受体受体胞液胞液Ca2+CaMCaMPK靶酶靶酶/ /蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生理效应生理效应二、信号转导效应的调控二、信号转导效应的调控一信号转导的放大效应一信号转导的放大效应一个信号一个信号多个受体多个受体一个活化受体一个活化受体多个多个G蛋白蛋白一个一个G蛋白蛋白多个效应器多个效应器许多第二信使许多第二信使磷酸化更多靶磷酸化更多靶蛋白蛋白产生放大效应产生放大效应二信号转导的负性调控二信号转导的负
14、性调控即利用负反响机制终止或降低某节点的信号即利用负反响机制终止或降低某节点的信号1、细胞对外来信号的顺应和失敏、细胞对外来信号的顺应和失敏在外来信号继续作用下，细胞并不能不断坚持很高的反响性，在外来信号继续作用下，细胞并不能不断坚持很高的反响性，这一景象称为细胞对外来信号的顺应这一景象称为细胞对外来信号的顺应adaption或失敏或失敏desensitization意义：失敏保证细胞信号系统对外源信号程度的变化作出及意义：失敏保证细胞信号系统对外源信号程度的变化作出及时反响时反响2、细胞信号转导负性调理、细胞信号转导负性调理受体失敏受体失敏受体滞留受体滞留受体量调理受体量调理某些信号转导蛋白的失活或抑制某些信号转导蛋白的失活或抑制1受体的调理受体的调理受体失敏受体失敏激活的受体可被磷酸化修饰而失活，称为受体失敏激活的受体可被磷酸化修饰而失活，称为受体失敏受体滞留受体滞留失敏受体可经过受体介导的胞吞作用方式进入细胞质内，称为受体滞留失敏受体可经过受体介导的胞吞作用方式进入细胞质内，称为受体滞留受体量调理受体量调理受体减量调理受体减量调理2信号蛋白直接参与负性调理信号蛋白直接参与负性调理I-BiSmad思索题思索题G蛋白偶联受体信号通路与酶偶联受体信号通路的蛋白偶联受体信号通路与酶偶联受体信号通路的相互作用？相互作用？THANK YOU！
