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1、1第七章第七章 非非典型孟德尔遗传典型孟德尔遗传o经典孟德尔遗传模式认为来自父母双方的等位基因在生物性状的控制方面具有等同的遗传性，并且可以预测遗传性状在后代中的分离o位于人类细胞核内染色体上的基因所控制的性状，按照孟德尔定律传递，其正交和反交结果是一致的（伴性遗传现象除外）o越来越多的研究发现很多性状的遗传机制在各种内在与外在因素的作用下并不完全遵循经典孟德尔遗传定律23本章主要内容本章主要内容: :o早现早现o单亲二体单亲二体o修饰基因修饰基因o生殖腺嵌合体生殖腺嵌合体o双（多）基因遗传双（多）基因遗传4重点提示重点提示o概概念念：早早现现、动动态态突突变变、单单亲亲二二体体、修修饰饰基基
2、因因、生生殖腺嵌合体、双基因遗传殖腺嵌合体、双基因遗传o根根据据家家系系的的具具体体情情况况判判断断可可能能受受到到哪哪种种遗遗传传方方式式的的影响影响第一节第一节 早现早现某些遗传病在代代相传的过程中，出现发病年龄逐代提前，临床表现逐代加重的特殊遗传现象，即早现（anticipation）5 l进行性精神丧失（痴呆），发病平均年龄为35 岁。HD 基因位于4p16.3，其IT15 编码区具有(CAG)n 三核苷酸重复。正常人 9-34次，患者重复37-100次。且 CAG 重复的多少与疾病的早晚、严重程度成正比 进行性舞蹈病（进行性舞蹈病（HuntingtonHuntington）进行性神经
3、病变进行性神经病变进行性不自主的舞蹈样运动进行性不自主的舞蹈样运动可合并肌强直可合并肌强直临床表现临床表现o随年龄的增大而慢性进行性加剧的舞蹈样动作并伴随进行性痴呆，随年龄的增大而慢性进行性加剧的舞蹈样动作并伴随进行性痴呆，头颅头颅CTCT检查可发现脑萎缩。检查可发现脑萎缩。o患者舞蹈样运动的特点是动作较快，面肌、躯干肌和四肢肌都有受患者舞蹈样运动的特点是动作较快，面肌、躯干肌和四肢肌都有受累，以面部和上肢最明显，在每一阵舞蹈动作后有一较长间歇期。累，以面部和上肢最明显，在每一阵舞蹈动作后有一较长间歇期。o具体病征表现为表情变化多端，出现诸如挤眉弄眼、噘嘴、间歇性具体病征表现为表情变化多端，出
4、现诸如挤眉弄眼、噘嘴、间歇性耸肩等怪相。行走不稳易摔倒，手脚活动不能随意控制，不能执行耸肩等怪相。行走不稳易摔倒，手脚活动不能随意控制，不能执行精细动作，最明显的是在进行饮食时，因头部不由自主地扭动及手精细动作，最明显的是在进行饮食时，因头部不由自主地扭动及手舞动幅度过大，致使食物反复多次无法送入口中。患者的精神症状舞动幅度过大，致使食物反复多次无法送入口中。患者的精神症状在病初表现为神经衰弱、易焦虑、智能或记忆减退，感情脆弱、易在病初表现为神经衰弱、易焦虑、智能或记忆减退，感情脆弱、易受环境刺激且耐受能力差。受环境刺激且耐受能力差。o随着病情进一步发展到晚期，可出现语言不清甚至发音困难，行为
5、随着病情进一步发展到晚期，可出现语言不清甚至发音困难，行为荒唐似醉汉，失去自制能力而攻击他人，智能衰退严重成为痴呆，荒唐似醉汉，失去自制能力而攻击他人，智能衰退严重成为痴呆，部分患者还有癫痫发作部分患者还有癫痫发作 o肌强直、白内障、性腺功能减退、糖尿病及脑电图改变等。家系患者表现出严重的疾病表型，且发病年龄呈现逐代提前的趋势 强直性肌营养不良强直性肌营养不良( (myotonic dystrophy, myotonic dystrophy, MDMD) )10o上睑下垂，面部消瘦，下上睑下垂，面部消瘦，下颌和胸锁乳突肌消瘦，肌颌和胸锁乳突肌消瘦，肌无力，轻度智力低下无力，轻度智力低下o肌无力
6、：面肌无力：面 颈颈 手手 全身；肌无力全身；肌无力 肌强直肌强直 肌肉松弛肌肉松弛临床表现临床表现11C：先天性：先天性J：青少年：青少年AD：成年：成年SC：无症状：无症状 父父父父亲亲亲亲 母母母母亲亲亲亲 未知未知未知未知传递亲代：传递亲代：传递亲代：传递亲代：(GCT) n(GCT) n(GCT) n(GCT) n重复数目越多，发病年龄越早重复数目越多，发病年龄越早重复数目越多，发病年龄越早重复数目越多，发病年龄越早先天性先天性先天性先天性MD MD MD MD 中中中中(GCT)n(GCT)n(GCT)n(GCT)n 拷贝数非常高，且均源自母亲拷贝数非常高，且均源自母亲拷贝数非常高
7、，且均源自母亲拷贝数非常高，且均源自母亲发病年龄：发病年龄：发病年龄：发病年龄：12遗传性脊髓小脑共济失调（遗传性脊髓小脑共济失调（ADAD） 临床症状临床症状： 迟发性共济失调，步态蹒跚迟发性共济失调，步态蹒跚 双手振颤，不能精细动作双手振颤，不能精细动作 喝水吃饭呛喝水吃饭呛 语言含糊不清，障碍语言含糊不清，障碍 肌张力增高，腱反射亢进肌张力增高，腱反射亢进 成年后发病，进行性加重成年后发病，进行性加重小脑萎缩小脑萎缩13 相关基因：相关基因：SCAsSCAs，中国主要以，中国主要以SCA1SCA1SCA3SCA3亚型为主。亚型为主。 分子基础：三核苷酸动态突变分子基础：三核苷酸动态突变
8、正常正常171736copy36copySCA1SCA1基因基因55端（端（CAGCAG）重复）重复 患者患者43copy43copy 发病年龄集中在发病年龄集中在30304040岁岁 存在遗传印记存在遗传印记 SCA1SCA1由父亲传递时出现发病率高、病情重由父亲传递时出现发病率高、病情重 SCA5SCA5由母亲传递时出现发病率高、病情重由母亲传递时出现发病率高、病情重14该种重复序列随着家族的世代传递不断扩增，拷贝数逐渐累积，在超过一定的阈值后，可引起基因表达和功能异常，从而导致疾病的发生，随着重复序列拷贝数的增加，疾病的发病率和病情严重程度也逐代加重动态突变（动态突变（dynamic m
9、utationdynamic mutation）第二节第二节 单亲二体单亲二体正常情况下，二倍体细胞内所有同源染色体均为一条来自父方一条来自母方。当体细胞内两条同源染色体都来源于同一亲代，或者来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代的现象，称为单亲二体（uniparental disomy, UPD）161718oPWS： 轻中度智力低下、肌轻中度智力低下、肌张力低、巨食症和过张力低、巨食症和过度肥胖度肥胖。oAS： 严重智力低下、严重智力低下、失语、癫痫等。失语、癫痫等。15q11-1315q11-13微微微微缺失缺失缺失缺失父父父父母母母母192021血细胞血细胞血细胞血细胞其他细胞
10、其他细胞其他细胞其他细胞父源性嵌合单亲二体:迟发性重型地贫 Haematologica. 2008.Haematologica. 2008. 2828岁发病，严重贫血：岁发病，严重贫血：岁发病，严重贫血：岁发病，严重贫血： Hb 2.1g/dL,MCV 68.3 fl Hb 2.1g/dL,MCV 68.3 fl 父亲为父亲为父亲为父亲为 IVS-IVS-654-654基因携带者基因携带者基因携带者基因携带者 母亲为正常个体母亲为正常个体母亲为正常个体母亲为正常个体毛毛毛毛囊囊囊囊PB BM PB BM 父父父父亲亲亲亲唾唾唾唾液液液液母母母母亲亲亲亲小小小小哥哥哥哥大大大大哥哥哥哥第第三三节
11、节 修饰基因修饰基因o修饰基因（modifier gene）是对性状主基因可以起加强和减弱等修饰作用的基因，是生物体重要的遗传背景o许多单基因病家系中，同一家系携带相同突变的患者的临床表型有差异，该差异就是修饰基因和环境因素的联合效应232425 - -地中海贫血地中海贫血 世界上最常见的人类单基因病之一世界上最常见的人类单基因病之一世界上最常见的人类单基因病之一世界上最常见的人类单基因病之一 由由由由 - - - -珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病 临床上分三类：轻型（特征
12、）、中间型（临床上分三类：轻型（特征）、中间型（临床上分三类：轻型（特征）、中间型（临床上分三类：轻型（特征）、中间型（TITITITI）和重型）和重型）和重型）和重型 （ TM TM TM TM ） 地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势 Thalassemia Intermedia (TI)Thalassemia Intermedia (TI)Thalassemia Major (TM)Thalassemia Major (TM)Thalassemia Minor (Trait)Thalassemia Minor (
13、Trait) 地贫临床表型差异与相关基因型的关系地贫临床表型差异与相关基因型的关系临床表型临床表型 基因型基因型修饰基因修饰基因+ / N0 / N+ / +0 / + 0 / + 0 / 0 链链 / / 非非 链（链（ or or ）轻型(TT)中间型(TI) 重型(TM)HbF调节基因基因型Hematology Am Soc.2005.Hematology Am Soc.2005. 地贫纯合子或双重杂合子地贫纯合子或双重杂合子1. 合并地贫突变2. 合并HbF升高中间型地贫（TI）是否重型地贫 （TM） 地贫杂合子地贫杂合子+/+0/+0 /00/N+/N显性突变1. 合并三联体或四联体
14、2. 合并异常血红蛋白突变3. 合并HPFH或地贫否是轻型地贫 （TT）地贫基因型与表型的关系 实用儿科临床杂志实用儿科临床杂志实用儿科临床杂志实用儿科临床杂志 2009.2009.第四节第四节 生殖腺嵌合体生殖腺嵌合体o生殖腺嵌合体（germline mosaicism）是指基因突变只发生在部分的生殖细胞里而不出现在体细胞的现象o不典型的孟德尔遗传系谱，疾病总是发生在某一对夫妇的晚辈家族成员，而在其长辈各代里的家族成员中则没有患者，这种情况下，很可能是这一对夫妇中任意一方发生了生殖腺嵌合现象，出现该现象的个体称为生殖腺嵌合体。这样的个体虽然不是患者，但是能够产生带有致病基因的配子，并向下传递
15、而致其后代发病29o在DMD中，如果第一个患者为男性，且母亲淋巴细胞无突变，则认为是患儿新发突变，其父母再生育的再发风险与一般人群一致o突变发生在先证者外祖母受孕时的卵子，则突变会出现在母亲的每一个体细胞，并且在外周血中可以检测到突变基因；而如果突变发生在母亲的胚胎早期，则形成体细胞嵌合体，外周血中就可能检测不到致病基因；如果突变只出现在母亲的卵子中，5%15%是由于其母亲是生殖腺嵌合体，外周血中检测不到致病基因，此时再发风险较高o在严重致死的成骨不全患儿中6%是生殖腺嵌合导致30第五节第五节 双双（多）基因遗传（多）基因遗传o某些因基因型改变而导致的疾病家系中携带有相同突变基因的个体，有的表现出严重的疾病表型，有的则只有轻微症状或者无症状。这种基因型与表型不完全匹配的现象，是由于决定疾病发生的突变基因不仅依赖于一个基因，更有可能是两个或者更多基因座共同影响所致，这种遗传模式称为双（多）基因遗传（digenic inheritance, DI ）313233可能解释o在这两（多）个基因之间可能有一个是主要基因，其单独突变就可以引起家系成员异常，而另一基因只影响疾病表现度；也可能是两（多）个基因对疾病具有相同的作用。两个（多个）基因的突变组合情况决定了家系中哪个成员患病、疾病严重程度及发病年龄等3435
