小儿肺高压的诊治进展

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1、小儿肺高压的诊断和治疗进展小儿肺高压的诊断和治疗进展广东省人民医院心儿科广东省人民医院心儿科张张 旭旭正常肺循环的压力和阻力 正常肺循环处于低压低阻状态，正常肺动脉收缩压为15-30 mmHg，平均压为10-20 mmHg，肺血管阻力 30 mmHg肺动脉平均压（mean Pulmonary Arterial Pressure，mPAP） 20 mmHg肺动脉舒张压（diastolic Pulmonary Arterial Pressure，dPAP） 15 mmHg肺高压的定义WHOWHO定义：定义：mPAPmPAP在在安安静静状状态态下下 25 25 mmHgmmHg，在在活活动动时时 3

2、0 30 mmHgmmHg；如如诊诊断断为为肺肺动动脉脉高高压压，则则还还需需要要：肺肺毛毛细细血血管管楔楔压压（Pulmonary Pulmonary Capillary Capillary Wedge Wedge PressurePressure， PCWPPCWP） 15 15 mmHgmmHg， 以以 及及 肺肺 血血 管管 阻阻 力力（ Pulmonary Pulmonary Vascular Vascular ResistanceResistance， PVRPVR） 240 240 dyndyn s s cmcm-5-5。该定义适用于成人和儿童。该定义适用于成人和儿童。儿科患者：

3、肺动脉收缩压与体循环收缩压之比儿科患者：肺动脉收缩压与体循环收缩压之比（Pp/PsPp/Ps） 0.3 0.3。 肺高压的程度表达 以以sPAPsPAP评价：评价：轻度：轻度：30 mmHg sPAP 40 mmHg30 mmHg sPAP 40 mmHg中度：中度：40 mmHg sPAP 70 mmHg40 mmHg sPAP 70 mmHg重度：重度：sPAP 70 mmHgsPAP 70 mmHg以以Pp/PsPp/Ps评价：评价：轻度：轻度：0.3 Pp/Ps 0.450.3 Pp/Ps 0.45中度：中度：0.45 Pp/Ps 0.750.45 Pp/Ps 0.75Pp/Ps 0.

4、75肺血管阻力（PVR）的评估 肺小动脉阻力：能比较准确的反应肺血管阻力，是最常用的反映肺血管床状况的参数。正常：47-160 dynscm-5（0.6-2 Wood单位）轻度升高：160-400 dynscm-5（2-5 Wood单位）中-重度升高： 400 dynscm-5（5 Wood单位） 肺血管阻力（PVR）的评估全全肺肺阻阻力力：也也是是反反映映肺肺血血管管阻阻力力和和肺肺血血管管床床状状况况的的指指标标之之一一，未未考考虑虑肺肺毛毛细细血血管管楔楔压压的的高高低低，精精确确性不如肺小动脉阻力。性不如肺小动脉阻力。正常：正常：200-300 dyn200-300 dyn s s c

5、m-5cm-5（2.5-3.7 Wood2.5-3.7 Wood单位）单位）轻轻度度升升高高：300-440 300-440 dyndyn s s cm-5cm-5（3.7-5.5 3.7-5.5 WoodWood单位）单位）中中- -重重度度升升高高： 450 450 dyndyn s s cm-5cm-5（5.6 5.6 WoodWood单单位）位） 肺血管阻力（PVR）的评估肺循环阻力与体循环阻力之比（Rp/Rs）：正常：Rp/Rs 0.25轻度升高：0.25 Rp/Rs 0.5中度升高：0.5 Rp/Rs 0.75重度升高：0.75 Rp/Rs 90%90%钙拮抗剂钙拮抗剂抗凝抗凝正性

6、肌力药物：洋地黄类循证依据： 在17名肺动脉高压伴右心衰竭患者中进行的非对照性单剂量研究，发现心输出量轻度改善； 根据慢性心力衰竭患者洋地黄研究的观察结果推断 利尿药常用袢利尿剂（速尿）和醛固酮拮抗剂（安体舒通）适应证：PH合并右心衰时减少容量负荷循证依据：没有对照研究数据；从慢性心力衰竭患者的观察中推断。 吸氧：维持SaO290%循证依据：没有对照研究数据肺动脉高压不是一种肺实质性疾病，而是由于肺脏的血液灌注减少导致症状产生，补充氧气对于肺动脉高压患者的氧饱和度影响非常小（海平面），但对于居住在海拔较高地方的人群可能有一定帮助减少缺氧性肺血管收缩帮助缓解症状，尤其是对于疾病晚期患者钙拮抗剂适

7、应证：适应证：急性血管反应试验阳性的患者急性血管反应试验阳性的患者 可选药物：可选药物：长效硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平长效硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平等，维拉帕米由于具有较强的负性肌力作用而不等，维拉帕米由于具有较强的负性肌力作用而不推荐使用推荐使用 作用机制作用机制: :抑制抑制Ca2+Ca2+内流入血管平滑肌细胞，导致内流入血管平滑肌细胞，导致肺动脉血管舒张；必须有可作用的平滑肌细胞肺动脉血管舒张；必须有可作用的平滑肌细胞( (“ “可扩张的可扩张的” ”) )；不清楚在；不清楚在PHPH中有无疾病修正作用中有无疾病修正作用 剂剂量：大量：大剂剂量，逐步个体化加量（量，逐步个体化加量（心

8、心绞绞痛的痛的剂剂量），可能增加不良反量），可能增加不良反应应的的风险风险( (肺水肺水肿肿, ,系系统统性性低血低血压压, ,右心室衰竭右心室衰竭) ) 循证依据：循证依据：2 2个非对照研究，个非对照研究，1 1个回顾性研究个回顾性研究 抗凝治疗推荐药物：华法林推荐药物：华法林作用机制：抑制维生素作用机制：抑制维生素K K依赖性凝血因子的合成，依赖性凝血因子的合成，也可能有直接的抗血小板作用，可防止已经存在也可能有直接的抗血小板作用，可防止已经存在肺脏小动脉中的血栓形成或扩大，对已经形成的肺脏小动脉中的血栓形成或扩大，对已经形成的血栓的溶解没有直接作用，也不会逆转已经存在血栓的溶解没有直接

9、作用，也不会逆转已经存在的损伤。的损伤。 治疗目标：治疗目标：INR 2.0-2.5INR 2.0-2.5副反应：出血副反应：出血循证依据：华法林改善循证依据：华法林改善IPAHIPAH患者的生存率（小规患者的生存率（小规模、非控制的前瞻性和回顾性研究）模、非控制的前瞻性和回顾性研究）靶向特异性治疗 NOPDE-5抑制剂PGI2及其衍生物内皮素受体拮抗剂（Endothelin-1 Receptor Antagonist，ETRA）NO吸入途径给药剂量易掌控在IPAH和CHD相关PH，吸入NO改善气体交换，选择性降低肺血管阻力长期给药：负反馈引起NO耐受，撤药反应PDE-5抑制剂西地那非（sil

10、denafil）优点：扩张肺血管，不增加PCWP；增强吸入性NO的效果；NO撤药过程中预防PH反跳缺点：有下调效应，长期使用尚待评估副反应：头痛、面色潮红、消化不良、鼻出血 循证依据：SUPER试验 SUPER试验Sildenafil Use in Pulmonary Hypertension随机双盲安慰剂控制对象：IPAH,CTD相关PAH,CHD术后的PAH时间：12周剂量：20-80mg tid结论：改善6MWD、FC、血流动力学前列环素及其衍生物前列环素依前列醇（epoprostenol）衍生物： 贝前列素（beraprost） 曲前列素（treprostinil） 伊洛前列素（ilo

11、prost）依前列醇与NO有协同效应，NO无效时可能有效可应用于NO撤药过程中给药方法：中心静脉置管持续给药剂量：起始2ng/kg/min,逐渐增加至25-40ng/kg/min副反应：面色潮红、恶心腹泻、皮疹、头痛、下颌痛、骨骼肌肉痛依前列醇的循证依据IPAHIPAH： 开放标签、随机试验开放标签、随机试验 改善改善FCFC、6MWD6MWD、血流动力学、生存率、血流动力学、生存率CTDCTD相关性相关性PAHPAH： 多中心、开放标签、随机试验多中心、开放标签、随机试验 显著改善显著改善6MWD6MWD和血流动力学，不增加死亡率和血流动力学，不增加死亡率CHDCHD、HIVHIV、门脉高压

12、相关性、门脉高压相关性PAHPAH： 观察性研究观察性研究贝前列素口服前列环素衍生物循证依据：随机、双盲、安慰剂控制试验3-6个月改善6MWD，9-12个月无明显改善曲前列素给药途径：皮下注射、静脉注射副反应：注射部位疼痛或红斑、头痛、恶心、腹泻曲前列素的循证依据12周多中心、随机、安慰剂控制试验 对象：IPAH、CTD或CHD相关性PAH 轻度增加6MWD，剂量相关性另一项开放标签的研究 改善6MWD和血流动力学(mPAP,PVR,CI)伊洛前列素吸入途径给药每天给药6-9次副反应：咳嗽、面色潮红、头痛、下颌痛长期应用效果尚不确切单药治疗下，IPAH患者1、2、3年无病存活率分别为53、29

13、、20%伊洛前列素的循证依据多中心、随机、安慰剂控制的试验（AIR）时间：12周对象：IPAH，CTD、食欲抑制剂或无法手术的慢性肺血栓栓塞症相关性PH结论：改善6MWD和FC，不伴有临床状况的恶化ETRA非选择性ETRA：波生坦（bosentan）选择性ETRA：sitaxsentan，ambrisentan波生坦适应证和禁忌证适应证：适应证： WHO FC III-IVWHO FC III-IV级的级的IPAHIPAH患者或硬皮病相关性患者或硬皮病相关性PAHPAH患者患者禁忌证：禁忌证： 中重度肝损害（转氨酶中重度肝损害（转氨酶3ULN3ULN） 孕妇孕妇 1212岁以下儿童岁以下儿童

14、禁忌与禁忌与CsACsA或格列本脲联用或格列本脲联用波生坦用法用量成人：起始成人：起始62.5mg bid62.5mg bid，4 4周后周后125mg bid125mg bid儿童：儿童：10-20kg10-20kg：起始：起始31.25mg qd31.25mg qd，4 4周后周后31.25mg bid31.25mg bid20-40kg20-40kg：起始：起始31.25mg bid31.25mg bid，4 4周后周后62.5mg bid62.5mg bid40kg40kg以上同成人以上同成人1212岁以下儿童用药经验不足岁以下儿童用药经验不足无无3 3岁以下儿童用药经验岁以下儿童用药

15、经验波生坦副反应肝功能损害（11）头痛面色潮红下肢水肿贫血致畸性循证依据：BREATHE系列试验BREATHE：Bosentan Randomized trial of Endothelin receptor Antagonist THErapy for pulmonary hypertension随机、双盲、安慰剂控制主要终点：6MWD其他指标：FC、血流动力学、Borg呼吸困难指数、临床恶化时间、生存率、生活质量、长期疗效等BREATHE系列试验BREATHE-1：IPAH，硬皮病相关PAHBREATHE-2：IPAH，硬皮病相关PAH（与依前列醇联用）BREATHE-3：儿童IPAH或CHD相关性PAHBREATHE-4：HIV相关性PAHBREATHE-5：艾森曼格综合征结论改善：6MWDFC血流动力学临床恶化时间生活质量疗效长期持续