第四章靶向制剂与药剂的设计

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1、 第四章 靶向制剂与药剂的设计掌握靶向制剂的掌握靶向制剂的基本概念基本概念掌握掌握脂质体脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。解脂质体制剂的发展方向。 掌握掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。给药系统的发展方向。熟悉靶向制剂的熟悉靶向制剂的分类分类熟悉熟悉主动靶向主动靶向和和被动靶向被动靶向的区别，各有何种靶向手段的区别，各有何种靶向手段 I

2、ntroduction u 靶向给药系统靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system，TODDS)又称又称靶向制剂靶向制剂：指借助载体、配体或抗体指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。target-oriented drug delivery system是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递

3、途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键是促进药物临床应用的关键, ,已取得了可喜的成果。已取得了可喜的成果。 TODDS诞诞生生于于20世世纪纪70年年代代，早早期期TODDS主主要要是是针针对对癌癌症症的的治治疗疗药药物物，但但随随着着研研究究的的深深入入, TODDS已已被被延延伸伸到到“运载运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。TODDS 1995年年美美国国靶靶向向制制剂剂的的产产值值已已达达到到数数亿亿美美元元；1984年年日日本本成功研制出成功研制出TODDS药物。药物。 我我 国国 于于 20世

4、世 纪纪 80年年 代代 开开 始始 TODDS的的 研研 究究在在脂质体脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。药物药物- -糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物药物药物- -抗体结合物抗体结合物 白蛋白微球白蛋白微球 明胶微球明胶微球 乙基纤维素微球乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等我国我国TODDS的研究方向的研究方向:靶向制剂（一）概念与特点（一）概念与特点1.概念：概念：靶向制剂（靶向制剂（targeting preperati

5、ontargeting preperation, ,targeting drug systemtargeting drug system，TDSTDS），），借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。2.特点：特点：可达到特定的组织和器官，使靶部分的药物浓度较高，并维持较长时间；避免药物广泛分布所引起的疗效下降及毒性反应，并减少药物用量；靶向制剂还可以解决药物在其他制剂给药是可能遇到的特定问题，如药剂学不稳定、临床治疗指数低等。（二）靶向制剂的分类1.被被动靶向制靶向制剂（passive targeting syste

6、ms）：）： 由于由于载体的粒径、体的粒径、表面性表面性质等特殊性使等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制物在体内特定靶点或部位富集的制剂。2.主主动靶向制靶向制剂（active targeting systems）：）： 药物物载体能体能对靶靶组织产生分子特异性相互作用的制生分子特异性相互作用的制剂。3.物理化学靶向制物理化学靶向制剂（physico-chemical condition responsive delivery systems）：）： 通通过设计特定的特定的载体材料和体材料和结构，使其能构，使其能够响响应于某些物理或化学条件而于某些物理或化学条件而释放放药物。物。按靶向传

7、递机理分类：按靶向传递机理分类：第一第一级指到达特定的器官或指到达特定的器官或组织；第二第二级指到达器官或指到达器官或组织内的特定的内的特定的细胞（如胞（如肿瘤瘤细胞而胞而不是正常不是正常细胞，肝胞，肝细胞而不是胞而不是Kupffer细胞）；胞）；第三第三级指到达靶指到达靶细胞内的特定的胞内的特定的细胞器。胞器。 按药物到达部位分类：按药物到达部位分类：（三）被动靶向制剂1 1、被动靶向被动靶向即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles drug delivery systems)(microparticles drug delive

8、ry systems)通过正常的生理过程运送至肝、通过正常的生理过程运送至肝、 脾、肺等器官脾、肺等器官（三）被动靶向制剂2 2、被动靶向制剂、被动靶向制剂是是采采用用脂脂质质、类类脂脂质质、蛋蛋白白质质、生生物物材材料料等等作作为为载载体体材材料料，将将药药物物包包裹裹或或嵌嵌入入其其中中制制成成各各种种类类型型的的、可可被被不不同同器器官官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。迄今，研究最多的迄今，研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂是给药制剂是LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticles

9、TODDS分类介绍分类介绍（三）被动靶向制剂2.被被动靶向制靶向制剂的微粒的微粒载体：体：乳乳剂脂脂质体体微球与微囊微球与微囊纳米粒米粒 表表1 1 临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂质体脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性骨髓 淀粉淀粉微球微球 直肠和肝癌直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤平阳霉素平阳霉素 W/O乳剂乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤顺

10、顺 铂铂 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉淀粉微球微球 肝癌肝癌丝裂霉素丝裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直肠癌、直肠癌、肝癌肝癌 白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小微粒的粒径大小。通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于

11、大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性TODDS分类介绍分类介绍 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒已被肺摄取。

12、表面带正电荷的微粒已被肺摄取。 TODDS分类介绍分类介绍（四）主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为是用修饰的药物载体作为“导弹导弹”， 将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 前体药物制剂前体药物制剂Modified liposomesModified liposomesModifiedModified micropaticlesmicropaticlesModifiedModified nanoparticlesnanoparticles主主动动靶靶向向制制剂剂是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，

13、后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别，不被单核吞噬系统识别，其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合。使其能够与靶细胞的受体结合。（四）主动靶向制剂PEGPEG化化修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆抗体； 高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感） TODDS分类介绍分类介绍 粒粒径径小小于于4m的的被被动动靶靶向向载载药药微微粒粒表表面面经经受受体体的的配配体体、单单克克隆隆抗抗体体或或 其其他他化化学学物物质质修修饰饰后后，能能避避免免巨巨噬噬细细胞胞的的摄摄取取而

14、而到达特定的靶部位。到达特定的靶部位。CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合凝聚素：凝聚素：能与细胞表面特殊能与细胞表面特殊糖蛋白、糖脂的寡糖结构结糖蛋白、糖脂的寡糖结构结合的天然蛋白合的天然蛋白麦胎凝集素（麦胎凝集素（WGAWGA）: :在小麦在小麦胚中分离得到的凝集素，对胚中分离得到的凝集素，对N-N-乙酰氨基乙酰氨基(-(-D-)D-)葡萄糖葡萄糖/ /唾唾液酸专一。液酸专一。每个分子由每个分子由2 2个亚基组成，个亚基组成，每个亚基含有每个亚基含有4 4个结构域和个结

15、构域和2 2个糖结合位点。个糖结合位点。凝集素凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。碳水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与一种凝集素具有对某一种特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与D吡喃糖基甘露糖（吡喃糖基甘露糖（DMannopyranosy）结合；麦芽素与结合；麦芽素与N乙酰乙酰糖胺（糖胺（Nacetyl glucosamine）结合。结合。（四）主动靶向制剂1.修修饰的微粒的微粒载体体

16、修修饰的脂的脂质体：体：长循环脂质体免疫脂质体糖基修饰的脂质体叶酸-导向脂质体修修饰的微乳的微乳修修饰的微球的微球修修饰的的纳米粒：米粒：聚乙二醇修饰的纳米粒免疫纳米粒2.前体药物和药物大分子复合物前体前体药物：物：肿瘤靶向前体药物肾靶向前体药物药物大分子复合物物大分子复合物将药物修饰成前体药物，将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。激活而发挥作用。（五）物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。制剂。磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制

17、剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂用某些物理化学方法将药物传输用某些物理化学方法将药物传输到特定部位而达到靶向到特定部位而达到靶向磁磁温度温度pHpH（五）物理化学靶向制剂1.磁性靶向制磁性靶向制剂：磁性微球磁性纳米粒2.栓塞靶向制栓塞靶向制剂3.pH敏感靶向制敏感靶向制剂：pH敏感脂质体pH-敏感聚合物纳米粒pH敏感的口服结肠定位制剂4.热敏靶向制剂：热敏靶向制剂：热敏脂质体长循环热敏脂质体热敏免疫脂质体热敏纳米粒磁性热敏聚合物微球靶向制剂的载体靶向制剂的载体大分子连接物大分子连接物( (macromolecular conjugates) Micro

18、particlessystemsliposomespolymeric nanoparticle block copolymer micelledendrimer（树突体（树突体）大分子连接物大分子连接物大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药物与是指药物与大分子载体共价连接。大分子载体共价连接。常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。蛋白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。Macromolecular conju

19、gatesMicroparticles drug delievey systems微粒给药系统微粒给药系统(MDDS)为分子组装体，药物分子包裹在载体为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。内，通常在微粒核心。和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。离，保护药物避免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。物，并且较大分子连接物有更高的载药量。 脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposo

20、mesliposomes）是将药物包封于类脂质是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型双分子层内形成的微型泡囊。泡囊。 聚合物纳米粒聚合物纳米粒聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（polymeric nanoparticlepolymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymersbiocompatible polymers）制成，制成，粒径在粒径在10101000 1000 nmnm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。 嵌段共聚

21、物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（嵌段共聚物胶团（block copolymer micelle）是球形、纳米化的两亲性共聚）是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，物的超分子装载体，粒径粒径10100 nm，胶团中心可包裹疏水药物，胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中。其亲水性外壳可使胶团分散于水中。 树突体树突体树突体（树突体（Dendrimer）是一类新兴是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。的单分散性大分子。当其分子量增加到一定程度时可形当其分子量增加到一定程度时可形成球状，其中心空穴可包裹药物，成球状，其中心空

22、穴可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点，子的连接点，树突体外壳的多分枝部位可作为与树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。树突体还可作为大分子连接物应用。 TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可提高药品的可提高药品的 安全性安全性 可靠性可靠性有效性有效性患患者者顺顺从从性性 TODDS的作用特点的作用特点: TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；药剂学方面的稳定性低或溶解度

23、小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性( (酶、酶、pHpH值等值等) )；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。 常规药物存在的问题：常规药物存在的问题：TODDS的作用特点的作用特点:为何靶向制剂为何靶向制剂具有这些特点具有这些特点？大大多多数数药药物物以以常常规规的的剂剂型型给给药药后后，通通常常被被细细胞胞、组组织织或或器器官官摄摄取取，自自由由地分布于体内地分布于体内，而不是定向分布于其

24、药理学的受体。，而不是定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。原因分析原因分析TODDS的作用特点的作用特点口口服服给给药药受受到到两两种种效效应应的的影影响响，即即胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞中中酶酶系系的的降降解解、代代谢谢及肝中各酶系的生物代谢。及肝中各酶系的生物代谢。许许多多药药物物很很大大一一部部分分因因首首过过效效应应而而代代谢谢失失活活，如如多多肽肽、蛋蛋白白类类药药物物、-受体阻滞剂等。受体阻滞剂等。为为获获得得良良好好的的治治疗疗效效果果，通通常常不不得得不不将将口口服服给给药药改改为为注注射射等等其其它它途途径径给给

25、药。药。由由于于通通过过注注射射途途径径的的非非靶靶向向药药物物可可无无特特异异性性地地分分布布在在全全身身循循环环中中，在在到到达达靶靶部部位位之之前前，要要经经过过同同蛋蛋白白结结合合、排排泄泄、代代谢谢、分解等步骤。分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要要提提高高靶靶区区的的药药物物浓浓度度就就必必须须提提高高全全身身循循环环系系统统的的药药物物浓浓度度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特特别别是是对对于于抗抗癌癌药药物物，在在杀杀灭灭癌癌细细胞胞的的同

26、同时时也也杀杀灭灭大大量量正正常常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析将将药药物物制制成成TODDSTODDS能能特特异异性性的的到到达达靶靶区区提提高高药药效效降降低低毒毒副副作作用。用。 最最突突出出的的特特点点是是能能将将治治疗疗药药物物最最大大限限度度地地运运送送到到靶靶区区，使使治治疗疗药药物物在在靶靶区区浓浓度度超超出出传传统统制制剂剂的的数数倍倍乃乃至至数数百百倍倍，治治疗效果明显提高。疗效果明显提高。 其其次次, ,由由于于药药物物的的正正常常组组织织分分布布量量较较传传统统制制剂剂减减少

27、少，所所以以药药物物的的毒毒副副作作用用和和不不良良反反应应会会明明显显减减轻轻，达达到到高高效效低低毒毒的的治疗效果。治疗效果。TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析理想的理想的TODDSTODDS应具备应具备 定位浓集定位浓集靶向作用靶向作用缓释效果缓释效果安全可靠安全可靠控制释药控制释药 载体无毒且可生物降解载体无毒且可生物降解 TODDS TODDS多为微粒物。多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药

28、物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥作用。作用。 （六）靶向制剂的评价1.相相对摄取率取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，式中，AUCi-由由浓度度-时间曲曲线求得的第求得的第i个个组织的的药时曲曲线下面下面积；下；下标p和和s分分别表示靶向制表示靶向制剂和和对照的普通溶照的普通溶液制液制剂，re越大靶向效果越好。越大靶向效果越好。2.靶向效率靶向效率tete=（AUC）靶靶/（AUC）非靶非靶 式中，式中，te表示表示药物制物制剂对靶器官的靶器官的选择性。性。te值大于大于1表示表示药物制物制剂对靶器官

29、比某非靶器官有靶器官比某非靶器官有选择性；性；te值越大，越大，选择性越性越强。3.峰峰浓度比度比CeCe=（AUCmax）p/(AUCmax)s 式中，式中，Cmax为峰峰浓度，每个度，每个组织或器官中的或器官中的Ce值表明表明药物制物制剂改改变药物分布的效果，物分布的效果，Ce值愈大，表明改愈大，表明改变药物物分布的效果愈明分布的效果愈明显。（七）（七）靶向制剂的发展趋势靶向制剂的发展趋势TODDS是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与将药物通过与单克隆抗体交联单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成

30、具有靶向作用的结构修饰，制成具有靶向作用的前体药物前体药物是目前是目前TODDS的重的重要研究思路。要研究思路。基因治疗（基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤恶性肿瘤、先先天性遗传病天性遗传病、艾滋病艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是核酸酶降解，顺利地转导入人

31、体靶位的载体将是21世纪初靶世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。向给药制剂研究领域的重要课题。 目前：目前：TODDSTODDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；：由由TODDSTODDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。 如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物

32、、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。 在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。家内广泛应用并占主导地位。二、药物制剂的设计1.掌握：掌握：药物制物制剂设计的主要内容的主要内容药物制物制剂的的处方与工方与工艺的的优化化设计2.熟悉：熟悉：药物制物制剂设计的基本原的基本原则药物的理化性物的理化性质及及测定定3.了解：了解：给药途径途径对剂型的确定型的确定

33、常用的文献常用的文献检索网站索网站（一）药物制剂设计的目的与内容1.目的：目的：根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型，并通过对制剂处方和制备工艺的的给药途径和药物剂型，并通过对制剂处方和制备工艺的优化，形成适合生产和临床应用的药物制剂产品。优化，形成适合生产和临床应用的药物制剂产品。2.内容：内容：处方前研究工作处方前研究工作剂型选择剂型选择处方和工艺的优化设计处方和工艺的优化设计包装设计包装设计（二）药物制剂设计原则n安全性安全性（safety）n有效性有效性（effectiveness）n稳定性定性（stability

34、）n可控性可控性（controllability）n顺应性性（compliance）（三）给药途径对剂型的要求1.口服口服给药剂型要求型要求在胃在胃肠道内吸收良好道内吸收良好避免避免对胃胃肠道的刺激作用道的刺激作用克服首克服首过效效应具有良好的气味、可口的味具有良好的气味、可口的味觉、适宜的体、适宜的体积和和给药剂量量对于老人及儿童，于老人及儿童，应考考虑口服液与口腔崩解片口服液与口腔崩解片2.注射注射给药剂型要求型要求根据根据药物的性物的性质与与临床要求可床要求可选用溶液型、混用溶液型、混悬型、乳型、乳剂等，并要求符合无菌、无等，并要求符合无菌、无热原、刺激性小等原、刺激性小等质量要求；量要

35、求；需需长期注射期注射给药时，可采用，可采用缓释注射注射剂；对于在溶液中不于在溶液中不稳定的定的药物，可考物，可考虑制成制成冻干制干制剂或无菌或无菌粉末，粉末，临床前需溶解。床前需溶解。3.皮肤皮肤给药剂型及要求型及要求 皮肤皮肤给药的的剂型可型可选用用软膏、乳膏、凝胶等半固体制膏、乳膏、凝胶等半固体制剂，也可也可选用搽用搽剂、洗、洗剂、酊、酊剂以及气以及气雾剂、喷雾剂、贴剂等等剂型。型。多褶多褶皱皮肤：不宜皮肤：不宜选择贴剂、硬膏、硬膏剂关关节：巴布：巴布剂大面大面积用用药：搽：搽剂、凝胶、凝胶剂、气、气雾剂或或喷雾剂4.黏膜黏膜给药剂型及要求型及要求眼、鼻、耳：眼、鼻、耳： 体体积小、小、

36、剂量小、刺激性小的滴眼量小、刺激性小的滴眼剂、眼膏、眼膏剂、滴鼻、滴鼻剂、滴耳滴耳剂；直直肠、阴道以及口腔：、阴道以及口腔： 栓栓剂、片、片剂、胶囊、胶囊剂以及溶液以及溶液剂为主。主。（四）制剂的评价与生物利用度1.毒理学毒理学评价价2.药效学效学评价价3.药物物动力学与生物利用度力学与生物利用度（五）药物制剂处方设计前工作1.任任务和要求：和要求：获取药物的理化参数考察药物的动力学特征测定与制剂设计有关的原料药的物理性质评价药物与辅料间的相互作用2.文献文献检索：索：各种医学各种医学检索引擎索引擎光光盘检索数据索数据库：IPA光盘检索Drugs & Pharmacology 光盘数据库MEDLINE光盘数据库中国生物医学文献光盘数据库中国科技期刊光盘数据库专业药学网站学网站3.药物理化性物理化性质测定：定：溶解度和溶解度和pKa分配系数分配系数熔点和多晶型熔点和多晶型吸湿性吸湿性粉体学性粉体学性质药物的生物利用度和体内物的生物利用度和体内动力学参数力学参数4.稳定性研究：定性研究：药物物稳定性与定性与剂型型设计固体制固体制剂的配伍研究的配伍研究液体制液体制剂的配伍研究：的配伍研究：pH反反应速度速度图液体制液体制剂