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1、第第十二章十二章 T T细胞介导的免疫应细胞介导的免疫应答答n免疫应答免疫应答immune response:immune response: 初始初始T T细胞表面的细胞表面的TCRTCR与与APCAPC表面的抗原肽：表面的抗原肽：MHCMHC分子复合物特异性结合后，在抗原与分子复合物特异性结合后，在抗原与其他辅助因素作用下，其他辅助因素作用下，T T细胞活化、扩增、细胞活化、扩增、分化为效应性分化为效应性T T细胞的过程。分抗原识别细胞的过程。分抗原识别阶段、阶段、T T细胞活化增殖分化阶段、效应阶细胞活化增殖分化阶段、效应阶段段T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别T T细胞的抗原识别方
2、式及特点细胞的抗原识别方式及特点 （一）识别方式（一）识别方式 初始初始 T T细胞细胞TCRTCR与与APCAPC表面提呈的表面提呈的MHC-MHC-肽复合物结合肽复合物结合 （二）识别特点（二）识别特点 T T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHCMHC限制性限制性 CD4CD4+ + T T细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的MHCII-MHCII-肽肽复合物复合物 CD8CD8+ + T T细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的MHCI-MHCI-肽复肽复合物合物 TCRTCR识别抗原的特点识别抗原的特点nTCRTCR的的可可变变区区识识别别特特异异性性抗抗原原，可可变变区区的的
3、CDR1CDR1、CDR2CDR2结结合合MHCMHC分分子子的的多多态态区区和和抗抗原原肽肽的的两两端端，CDR3CDR3结合抗原肽中央的结合抗原肽中央的T T细胞表位细胞表位 TCRTCR识别抗原肽的识别抗原肽的MHCMHC限制性限制性nTCRTCR在在识识别别抗抗原原肽肽：MHCMHC复复合合体体的的抗抗原原肽肽时时，必须识别其必须识别其MHCMHC分子，不能识别游离的抗原肽分子，不能识别游离的抗原肽T T细胞识别的抗原的种类细胞识别的抗原的种类 （一）内源性抗原（一）内源性抗原 1.1.特点特点 （1 1）由）由MHC IMHC I类分子提呈类分子提呈 （2 2）存在于胞浆（）存在于胞
4、浆（cytosolcytosol）内的抗原）内的抗原 2.2.来源来源 （1 1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞 浆内及胞核内合成的抗原浆内及胞核内合成的抗原 （2 2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原 （二）外源性抗原（二）外源性抗原 1.1.特点特点 （1 1）由）由MHC IIMHC II类分子递呈类分子递呈 （2 2）存在于囊泡系统内的抗原）存在于囊泡系统内的抗原 2. 2. 来源来源 （1 1）巨噬细胞摄取到内体）巨噬细胞摄取到内体(endosome)(endosome)中的颗粒成中的颗粒成分分( (如细菌、细胞等如细菌、细胞等) )及细
5、菌增殖中新合成的抗原成及细菌增殖中新合成的抗原成分分 （2 2）APCAPC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原谢产物和其它可溶性蛋白质抗原 APC向T细胞提呈抗原的过程T T细胞识别抗原的提呈过程细胞识别抗原的提呈过程 （一）对（一）对MHC IMHC I类分子提呈抗原的识别类分子提呈抗原的识别 内源性抗原的提呈过程内源性抗原的提呈过程 指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段与指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段与MHC IMHC I类分子结合成复合物，然后转送到细胞类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供膜表面，供CD8CD8+
6、 + T T细胞识别的过程细胞识别的过程Mature DCs extend polarized membraneextensions toward T cells during priming （二）对（二）对MHC IIMHC II类分子提呈抗原的识别类分子提呈抗原的识别 外源性抗原的提呈过程外源性抗原的提呈过程 指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与与MHC IIMHC II类分子结合，运送到细胞表面，类分子结合，运送到细胞表面，供供CD4 CD4 T T细胞识别的过程细胞识别的过程APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用nT T细胞与细胞
7、与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合n可逆过程，筛选特异性抗原肽：可逆过程，筛选特异性抗原肽：MHCMHC的过程的过程nIFA-1-ICAM-1IFA-1-ICAM-1nCD2-CD58CD2-CD58nT T细胞与细胞与APCAPC的特异性结合的特异性结合n结合后，结合后，IFA-1IFA-1变构，与变构，与ICAMICAM亲和力增加亲和力增加nT T细细胞胞分分化化为为效效应应细细胞胞前前，保保持持与与APCAPC的的黏黏附附状态状态免疫突触免疫突触 immunological synapseT T细胞在和细胞在和APCAPC识别结合的过程中，多种跨识别结合的过程中，多种跨膜分子集中
8、在富含神经鞘磷脂和胆固醇的膜分子集中在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏筏”状结构上，相互靠拢成簇，形成细状结构上，相互靠拢成簇，形成细胞胞间相互结合的部位。中心为间相互结合的部位。中心为TCRTCR、CD4CD4、CD8CD8分子和相应的配体，外围为其他黏附分子分子和相应的配体，外围为其他黏附分子，可增加细胞间的亲和力、促进，可增加细胞间的亲和力、促进T T细胞信细胞信号转导分子的相互作用号转导分子的相互作用 T T细胞的活化细胞的活化 是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞 内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内复内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内复 杂
9、过程杂过程T T细胞活化的过程细胞活化的过程nT T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号nT T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号n细胞因子促进细胞因子促进T T细胞的充分活化细胞的充分活化 T T细胞活化中细胞活化中IL-2IL-2的作用的作用 1.1.作用作用 促进促进T T细胞增殖，分化细胞增殖，分化 2.2.机制机制 T T细胞（启动后进入细胞（启动后进入G1G1期）期） 分泌分泌IL-2IL-2，表达，表达IL-2R IL-2R 自分泌作用自分泌作用 细胞增殖周期继续进行，细胞增殖周期继续进行，促进促进T T细胞分化细胞分化 3.3.特点特点 CD8CD8+ +T T细胞的活化较细
10、胞的活化较CD4CD4+ +T T细胞需要更强的协同细胞需要更强的协同刺激信号，刺激信号，IL-2 IL-2 对此起重要作用对此起重要作用 静止静止T T细胞细胞活化活化T T细胞细胞T T细胞增殖、分化细胞增殖、分化 T T细胞活化信号的转导细胞活化信号的转导 T T细胞活化信号的传导及基因表达细胞活化信号的传导及基因表达 信号传导（信号传导（signal transductionsignal transduction）：）： 将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的 信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞 外转至细胞内，转换
11、成生物化学形式外转至细胞内，转换成生物化学形式n受体交联受体交联n细胞表面离子通道开放细胞表面离子通道开放n受体构象改变，活化胞内信号蛋白和酶受体构象改变，活化胞内信号蛋白和酶 PTKPTK活化活化n参参与与T T细细胞胞活活化化的的早早期期PTKPTK（protein protein tyrosine tyrosine kinasekinase）:p56:p56lcklck 、p59p59fynfyn、ZAP-70ZAP-70np56p56lck lck 主要与主要与CD4CD4、CD8CD8的胞浆尾部相连，的胞浆尾部相连，p59p59fynfyn与与CD3CD3的的链相连，链相连，ZAP-
12、70ZAP-70在胞浆，受体交联后，与在胞浆，受体交联后，与TCRTCR的有关蛋白的有关蛋白CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8的尾部聚集的尾部聚集TCRTCR活化信号胞内转导的途径活化信号胞内转导的途径nPLC-PLC-（phospholipase phospholipase C C磷磷脂脂酶酶C C）活化）活化nMAPMAP激激酶酶(mitogen (mitogen activated activated protein kinase)protein kinase)活化活化T T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因n转录因子活化转录因子活化nPKCPKC活化转录因子活化转录
13、因子NF-BNF-Bn钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化NFATNFATnMAPMAP激酶活化激酶活化FosFos、AP-1AP-1nT T细胞基因表达细胞基因表达nIL-2IL-2及其受体的相互作用发挥重要作用及其受体的相互作用发挥重要作用n活化活化T T细胞表达细胞表达CD40LCD40L、FasLFasL抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化nCD4+ TCD4+ T细胞的增殖分化细胞的增殖分化nCD8+ TCD8+ T细胞的增殖分化细胞的增殖分化nThTh细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低nThTh细胞非依赖性：靶细胞协同刺激
14、分子表达细胞非依赖性：靶细胞协同刺激分子表达高高 效应效应T T细胞的作用细胞的作用 介导特异性免疫效应的介导特异性免疫效应的T T细胞细胞Th1Th1细胞细胞CTLCTL细胞细胞 Th1Th1细胞的作用细胞的作用 Th1Th1细胞介导的特异性免疫效应细胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能主要免疫效应功能 活化巨噬细胞活化巨噬细胞 介导迟发型超敏反应介导迟发型超敏反应 诱导活化诱导活化B B细胞产生调理性抗体细胞产生调理性抗体 nTh1Th1效应细胞活化巨噬细胞引起炎症效应细胞活化巨噬细胞引起炎症nTh1Th1活化巨噬细胞杀伤胞外菌活化巨噬细胞杀伤胞外菌nTh1Th1活化巨噬细胞杀伤胞内菌
15、活化巨噬细胞杀伤胞内菌n通过通过IFN-IFN-、CD40LCD40L发挥作用发挥作用n效应效应Th1Th1细胞活化巨噬细胞的特点细胞活化巨噬细胞的特点n活化巨噬细胞有地域限制性活化巨噬细胞有地域限制性n活化的巨噬细胞溶酶体酶活性增强活化的巨噬细胞溶酶体酶活性增强n活化的巨噬细胞产生超氧离子、活化的巨噬细胞产生超氧离子、NONOn活化的巨噬细胞高表达活化的巨噬细胞高表达MHC IIMHC II类分子和类分子和TNFTNF受体受体 Th1 Th1与巨噬细胞的协同作用与巨噬细胞的协同作用n活活化化巨巨噬噬细细胞胞分分泌泌IL-12IL-12，促促使使CD4CD4+ + T T细细胞分化为胞分化为T
16、h1Th1n巨巨噬噬细细胞胞和和Th2Th2分分泌泌IL-10IL-10，抑抑制制IFN-IFN-产产生生nTh1Th1产产生生IFN-IFN-、FasLFasL、CD40LCD40L介介导导杀杀伤伤作作用用 导致炎症反应导致炎症反应 介导迟发型超敏反应介导迟发型超敏反应( (即即IVIV型超敏反应型超敏反应) ) 迟发型超敏反应概念迟发型超敏反应概念 效应效应T T细胞同特异性抗原作用后，引起的以单细胞同特异性抗原作用后，引起的以单 个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应 特点特点 （1 1）参与的效应）参与的效应T T细胞：细胞：CD4Th1C
17、D4Th1（主要）和（主要）和CTLCTL细胞细胞 （2 2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应 （3 3）发生较慢，常需）发生较慢，常需24247272小时小时 （4 4）无抗体和补体参与）无抗体和补体参与 作用机制作用机制发挥效应发挥效应TNFTNF 和和TNFTNF 毛细血管扩张，血管毛细血管扩张，血管内皮细胞粘附分子的内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性表达和血管的通透性增加增加吞噬细胞（以巨噬吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和细胞为主）募集和增加血浆渗出增加血浆渗出MCP-1MCP-1单核细胞到达抗原单核细胞到达抗原部位部位IFN-IFN- 和和TNFT
18、NF 巨噬细胞活化巨噬细胞活化释放细胞因子释放细胞因子 加重加重炎症反应，扩大免炎症反应，扩大免疫应答效应疫应答效应FasLFasL与靶细胞与靶细胞FasFas结合结合诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡IL-3IL-3和和GM-GSFGM-GSF单核细胞的新生，单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加巨噬细胞数量增加分泌的细胞因子及诱导炎症作用分泌的细胞因子及诱导炎症作用CD8+ CTLCTLCTL的产生的产生APCAPC细胞同时表达细胞同时表达MHC IMHC I类分子类分子- -抗原肽复抗原肽复合物和合物和MHC IIMHC II类分子类分子- -抗原肽复合物，分抗原肽复合物，分别与别与CTLpCTLp
19、和和ThTh结合，活化的结合，活化的ThTh细胞向细胞向CTLpCTLp提供提供IL-2IL-2、IL-6IL-6等，引起等，引起CTLCTL活化活化CTL cells must differentiate in response to antigen CTLCTL杀伤靶细胞的过程杀伤靶细胞的过程n穿孔素穿孔素perforinperforinn颗粒酶颗粒酶granzymegranzymenFasLFasLCTLCTL介导的特异性免疫效应介导的特异性免疫效应 杀伤表达同杀伤表达同MHC IMHC I类分子结合的特异性抗原的类分子结合的特异性抗原的靶细胞靶细胞 （一）特异性细胞毒效应（一）特异性细
20、胞毒效应 1.1.靶细胞特点靶细胞特点 (1) (1) 病原体在感染细胞内增殖病原体在感染细胞内增殖 1 1）不被所感染的细胞破坏）不被所感染的细胞破坏 2 2）不能接触细胞外的抗体）不能接触细胞外的抗体 (2) MHC I(2) MHC I类分子表达下降类分子表达下降 2.CTL2.CTL杀伤靶细胞两种机制杀伤靶细胞两种机制 (1)(1)穿孔素依赖性机制穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜：破坏细胞膜 1 1）CD8CD8CTLCTL特异识别特异识别MHC I-MHC I-肽复合物肽复合物( (靶细胞靶细胞 表面表面) )释放活性溶解颗粒释放活性溶解颗粒毒性蛋白质（穿孔素）毒性蛋白质（穿孔素） 形成
21、膜孔道形成膜孔道 细胞死亡细胞死亡 2 2）颗粒酶）颗粒酶( (颗粒酶颗粒酶B)B)进入靶细胞进入靶细胞( (通过膜孔通过膜孔 道道) ) 胱门蛋白酶（胱门蛋白酶（caspases, CPP- 32caspases, CPP- 32）活化）活化 CADCAD活化活化 降解降解DNADNA 注：注：CAD CAD caspase activatable deoxy- caspase activatable deoxy- ribonuclease ribonuclease (2)(2) 穿孔素非依赖性机制穿孔素非依赖性机制 FasL(CTL)FasL(CTL)与与Fas(Fas(靶细胞靶细胞) )
22、结合结合FasFas的死亡功能的死亡功能区与效应器蛋白区与效应器蛋白FADDFADD结合结合caspasescaspases（caspase 8caspase 8，caspases 3caspases 3）的级联反应）的级联反应核酸酶核酸酶 CADCAD活化活化( (去除去除I-CADI-CAD的抑制的抑制) )降解降解DNA DNA 诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 注注:I-CAD :I-CAD CAD CAD抑制蛋白，同抑制蛋白，同CADCAD结合，抑制结合，抑制其活性其活性Mechanisms for the CTL destruction of target cells （二）分泌细胞因子的
23、效应（二）分泌细胞因子的效应 1. IFN-1. IFN- （1 1）直接抑制病毒复制）直接抑制病毒复制 （2 2）诱导）诱导MHC IMHC I类分子表达类分子表达 （3 3）活化巨噬细胞等）活化巨噬细胞等 2. TNF-2. TNF- 和和TNF-TNF- （1 1）协同）协同IFN- IFN- 活化巨噬细胞活化巨噬细胞 （2 2）与其受体）与其受体TNFR-1TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞结合诱导杀伤靶细胞 增殖分化为增殖分化为效应效应T T细胞细胞 部分可转变为部分可转变为记忆性记忆性T T细胞（细胞（TmTm），参与再次应答，参与再次应答 活化活化T T细胞发生细胞发生凋亡凋亡，及时
24、终止免疫应答，及时终止免疫应答 活化诱导的细胞死亡：活化诱导的细胞死亡：Fas/FasLFas/FasL启动启动CaspaseCaspase酶联反应酶联反应 细胞凋亡细胞凋亡 被动细胞死亡：免疫应答晚期被动细胞死亡：免疫应答晚期大量抗原被清除大量抗原被清除抗原刺激、抗原刺激、生成信号及生成信号及 生长因子生长因子胞内线粒体释放细胞色素胞内线粒体释放细胞色素C C CaspaseCaspase酶联反应酶联反应细胞凋亡细胞凋亡活化活化T T细胞的转归细胞的转归记忆性记忆性T T细胞的形成细胞的形成nCD45RA-CD45RA-、CD45RO+CD45RO+n再活化对协同刺激信号的依赖性低再活化对协同刺激信号的依赖性低T T细胞活化后诱导的细胞凋亡细胞活化后诱导的细胞凋亡nAICDAICDn被动细胞死亡被动细胞死亡
