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1、脓毒血症的抗生素治疗脓毒血症的抗生素治疗 Severe sepsis and septic shock Severe sepsis and septic shock is is common in Hospcommon in Hosp 2.9% of hospital admissions 2.9% of hospital admissions 2.9% of hospital admissions 2.9% of hospital admissions 10% of admissions into ICU10% of admissions into ICU10% of admissions
2、into ICU10% of admissions into ICU Mortality 30%Mortality 30%Mortality 30%Mortality 30%Crit Care Med 2001;29:1303-10.Curr Opin Crit Care 2002;8:600-6SSCSSC脓毒症及感染性休克治疗指南脓毒症及感染性休克治疗指南(2008)(2008) A A A A 液体复苏液体复苏液体复苏液体复苏 B B B B细菌学诊断细菌学诊断细菌学诊断细菌学诊断 C C C C抗生素治疗抗生素治疗抗生素治疗抗生素治疗 D D D D，感染源的控制，感染源的控制，感染源
3、的控制，感染源的控制 E E E E液体治疗液体治疗液体治疗液体治疗 F F F F血管加压剂血管加压剂血管加压剂血管加压剂 G G G G正性心肌力药物治疗正性心肌力药物治疗正性心肌力药物治疗正性心肌力药物治疗 H H H H激素激素激素激素 I I I I重组人体活化蛋白重组人体活化蛋白重组人体活化蛋白重组人体活化蛋白C C C C（rhAPCrhAPCrhAPCrhAPC） J J J J血液制品的使用血液制品的使用血液制品的使用血液制品的使用 K K K K机械通气机械通气机械通气机械通气 L L L L镇静、麻醉及神经镇静、麻醉及神经镇静、麻醉及神经镇静、麻醉及神经肌肉阻滞剂肌肉阻滞
4、剂肌肉阻滞剂肌肉阻滞剂 M M M M血糖控制血糖控制血糖控制血糖控制 N N N N肾替代治疗肾替代治疗肾替代治疗肾替代治疗 O O O O碳酸氢盐治疗碳酸氢盐治疗碳酸氢盐治疗碳酸氢盐治疗 P P P P预防深静脉血栓预防深静脉血栓预防深静脉血栓预防深静脉血栓 Q Q Q Q预防应激性溃疡预防应激性溃疡预防应激性溃疡预防应激性溃疡 Sepsis resuscitation bundleSepsis resuscitation bundleSepsis resuscitation bundleSepsis resuscitation bundle 5 (7) tasks 5 (7) tasks
5、 5 (7) tasks 5 (7) tasks Within 6hWithin 6hWithin 6hWithin 6h Sepsis management bundleSepsis management bundleSepsis management bundleSepsis management bundle 4 management goals4 management goals4 management goals4 management goals Within 24hWithin 24hWithin 24hWithin 24hSepsis BundleSepsis BundleIn
6、stitute for Healthcare Improvement: bundle up for safety. WWW.ihi.org/IHI/Topics/Critical Care/IntensiveCareSepsis resuscitation bundleSepsis resuscitation bundle1.1.1.1.测定血浆乳酸水平测定血浆乳酸水平测定血浆乳酸水平测定血浆乳酸水平2. 2. 2. 2. 在使用抗生素之前先进行血培养在使用抗生素之前先进行血培养在使用抗生素之前先进行血培养在使用抗生素之前先进行血培养3. 3. 3. 3. 在进入急诊室的在进入急诊室的在进入急
7、诊室的在进入急诊室的3 3 3 3小时内和小时内和小时内和小时内和ICUICUICUICU的的的的1 1 1 1小时内给予广谱抗生素小时内给予广谱抗生素小时内给予广谱抗生素小时内给予广谱抗生素 4. 4. 4. 4. 患者存在低血压和患者存在低血压和患者存在低血压和患者存在低血压和/ / / /或乳酸水平或乳酸水平或乳酸水平或乳酸水平4 4 4 4 mmolmmolmmolmmol/L(EGDT)/L(EGDT)/L(EGDT)/L(EGDT)a, a, a, a, 给予一个首次给予一个首次给予一个首次给予一个首次20 ml/kg 20 ml/kg 20 ml/kg 20 ml/kg 的晶体的
8、晶体的晶体的晶体( ( ( (或胶体液或胶体液或胶体液或胶体液) ) ) )b. b. b. b. 对最初的液体复苏无效的低血压可给予血管收缩剂，使其平均动脉压维持在对最初的液体复苏无效的低血压可给予血管收缩剂，使其平均动脉压维持在对最初的液体复苏无效的低血压可给予血管收缩剂，使其平均动脉压维持在对最初的液体复苏无效的低血压可给予血管收缩剂，使其平均动脉压维持在=65mmHg=65mmHg=65mmHg=65mmHg5. 5. 5. 5. 尽管进行了液体复苏，但患者仍存在持续的低血压和尽管进行了液体复苏，但患者仍存在持续的低血压和尽管进行了液体复苏，但患者仍存在持续的低血压和尽管进行了液体复苏
9、，但患者仍存在持续的低血压和/ / / /或乳酸或乳酸或乳酸或乳酸 4 4 4 4 mmolmmolmmolmmol/L/L/L/La. a. a. a. 应维持应维持应维持应维持 CVP =8 mmHgCVP =8 mmHgCVP =8 mmHgCVP =8 mmHgb. b. b. b. 应使应使应使应使 ScvO2 =70% (OR 65%)ScvO2 =70% (OR 65%)ScvO2 =70% (OR 65%)ScvO2 =70% (OR 65%)1. 1. 1. 1. 对于感染性休克患者，给予小剂量的皮质醇对于感染性休克患者，给予小剂量的皮质醇对于感染性休克患者，给予小剂量的皮质
10、醇对于感染性休克患者，给予小剂量的皮质醇2. 2. 2. 2. 给予重组活化蛋白给予重组活化蛋白给予重组活化蛋白给予重组活化蛋白C C C C 3. 3. 3. 3. 控制血糖水平，应低于控制血糖水平，应低于控制血糖水平，应低于控制血糖水平，应低于150 mg/dl (8.3 150 mg/dl (8.3 150 mg/dl (8.3 150 mg/dl (8.3 mmolmmolmmolmmol/L)/L)/L)/L)4. 4. 4. 4. 机械通气时，送气平台压机械通气时，送气平台压机械通气时，送气平台压机械通气时，送气平台压 30 cmH2O 30 cmH2O 30 cmH2O 21d)
11、Golden Hour and Silver DayGolden Hour and Silver Day Detection and Correction of Occult Detection and Correction of Occult HypoperfusionHypoperfusion within 24 Hrs Improves within 24 Hrs Improves Outcome from Major Trauma in Outcome from Major Trauma in EDsEDsBlow O, et al. Golden Hour and the Silve
12、r Day: Blow O, et al. Golden Hour and the Silver Day: Detection and Correction of Occult Detection and Correction of Occult HypoperfusionHypoperfusion within 24 Hrs Improves Outcome from Major Trauma. J Trauma, 1999,47:964 within 24 Hrs Improves Outcome from Major Trauma. J Trauma, 1999,47:964 Morbi
13、dity and survival versus time to correct occult hypoperfusion. Filled bars, survivalHatched bars, Respit complicationDotted bars, MSOF. Outcome:Outcome:低血压发生后第低血压发生后第低血压发生后第低血压发生后第1h(H1)1h(H1)1h(H1)1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：内接受有效抗生素治疗者：内接受有效抗生素治疗者：内接受有效抗生素治疗者： 存活率存活率存活率存活率 79.9%79.9%79.9%79.9%低血压发生后接受有效抗生素每
14、延误低血压发生后接受有效抗生素每延误低血压发生后接受有效抗生素每延误低血压发生后接受有效抗生素每延误1h1h1h1h：存活率平均降低存活率平均降低存活率平均降低存活率平均降低7.6%7.6%7.6%7.6%Effective antimicrobial therapy Effective antimicrobial therapy at first 6h at first 6hCritCrit Care Med 2006; 34:1589 Care Med 2006; 34:158915961596Mortality risk呼吸道感染是呼吸道感染是ICUICU患者发生脓毒血症最患者发生脓毒血
15、症最主要的原发病灶主要的原发病灶腹腔内感染腹腔内感染腹腔内感染腹腔内感染MathurMathur P,etP,et al. Indian J Med Res. 2005;122:305-8 al. Indian J Med Res. 2005;122:305-8呼吸道感染呼吸道感染呼吸道感染呼吸道感染外科伤口感染外科伤口感染外科伤口感染外科伤口感染泌尿道感染泌尿道感染泌尿道感染泌尿道感染静脉静脉静脉静脉导管感染导管感染导管感染导管感染呼吸道感染呼吸道感染20.4%10.2%4%49%16.3%外科伤口感染外科伤口感染泌尿道感染泌尿道感染静脉导管感染静脉导管感染腹腔内感染腹腔内感染(N=152)
16、(N=152)Wisplinghoff H, et al, Clin Infect Dis, 2004, 39: 309-317院内院内院内院内BSIBSIBSIBSI发生率、病原菌分布及其粗死亡率发生率、病原菌分布及其粗死亡率发生率、病原菌分布及其粗死亡率发生率、病原菌分布及其粗死亡率VRE的危害也日益加重的危害也日益加重Bonten et al. Lancet Infect Dis. 1;314, 2001% VRE 1989-2000年年美国美国ICU病房病房VRE发病率发病率% VRE 2003-2007年年朝阳医院重点病房的朝阳医院重点病房的VRE起始恰当经验治疗起始恰当经验治疗怀疑
17、严重感染时立即开始经验性广谱抗生素治疗。怀疑严重感染时立即开始经验性广谱抗生素治疗。选择能够充分覆盖可能病原体的抗生素。选择能够充分覆盖可能病原体的抗生素。制定适当治疗方案时需要考虑的因素制定适当治疗方案时需要考虑的因素:微生物学资料微生物学资料单药治疗与联合治疗单药治疗与联合治疗剂量和用药频率剂量和用药频率渗透性渗透性时机时机毒性毒性产生耐药性的危险产生耐药性的危险既往抗生素使用史既往抗生素使用史Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. 什么是
18、什么是“恰当恰当” ” ? ? 正确的抗生素正确的抗生素 病原微生物对治疗药物敏感病原微生物对治疗药物敏感 最佳剂量最佳剂量 考虑药代动力学考虑药代动力学/ /药效学药效学(PK/PD)(PK/PD)要求，有实验依据要求，有实验依据 正确的用药途径确保药物穿透并进入感染部位正确的用药途径确保药物穿透并进入感染部位 必要时采用联合治疗必要时采用联合治疗ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416起始恰当经验治疗起始恰当经验治疗“ “恰当恰当恰当恰当” ”的相关临床定义的相关临床定义的相关临床定义的相关临床定义 什么是什么是“恰当恰当”
19、” ? ? 药物的安全性得到证实药物的安全性得到证实 不引起重要脏器损害。不引起重要脏器损害。 不抑制免疫功能。不抑制免疫功能。 附加损害低。附加损害低。ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416起始恰当经验治疗起始恰当经验治疗“ “恰当恰当恰当恰当” ”的相关临床定义的相关临床定义的相关临床定义的相关临床定义回顾性分析自斯沃上市后的临床研究回顾性分析自斯沃上市后的临床研究FalagasFalagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66 ME et al. Lancet Infect
20、Dis. 2008;8:53-66研究背景及目的研究背景及目的FalagasFalagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. 研究背景：研究背景：研究背景：研究背景： 近年来近年来近年来近年来G+G+球菌感染发病率日益升高，往往导致严重后果；临床治球菌感染发病率日益升高，往往导致严重后果；临床治球菌感染发病率日益升高，往往导致严重后果；临床治球菌感染发病率日益升高，往往导致严重后果；临床治疗疗疗疗G+G+球菌通常选择头孢菌素类、青霉素类及糖肽类抗菌药球菌通常
21、选择头孢菌素类、青霉素类及糖肽类抗菌药球菌通常选择头孢菌素类、青霉素类及糖肽类抗菌药球菌通常选择头孢菌素类、青霉素类及糖肽类抗菌药 随着耐药随着耐药随着耐药随着耐药G+G+球菌检出率升高，糖肽类抗菌药使用量逐年增加；斯球菌检出率升高，糖肽类抗菌药使用量逐年增加；斯球菌检出率升高，糖肽类抗菌药使用量逐年增加；斯球菌检出率升高，糖肽类抗菌药使用量逐年增加；斯沃全新类别噁唑烷酮类抗菌药，已成为治疗耐药沃全新类别噁唑烷酮类抗菌药，已成为治疗耐药沃全新类别噁唑烷酮类抗菌药，已成为治疗耐药沃全新类别噁唑烷酮类抗菌药，已成为治疗耐药G+G+球菌感染一线球菌感染一线球菌感染一线球菌感染一线选择选择选择选择 目
22、的：目的：目的：目的： 评价斯沃和糖肽类评价斯沃和糖肽类评价斯沃和糖肽类评价斯沃和糖肽类/-/-内酰胺类抗菌药治疗内酰胺类抗菌药治疗内酰胺类抗菌药治疗内酰胺类抗菌药治疗G+G+球菌感染的临床疗球菌感染的临床疗球菌感染的临床疗球菌感染的临床疗效及安全性效及安全性效及安全性效及安全性斯沃在斯沃在ICUICU的适应症的适应症 血流动力学存在障碍的重症感染。血流动力学存在障碍的重症感染。 出现重要器官功能衰竭的重症感染。出现重要器官功能衰竭的重症感染。 确诊为确诊为MRSAMRSA和和VREVRE的感染。的感染。 肾和肝功能受损的肾和肝功能受损的MRSAMRSA感染。感染。斯沃与对照药比较治疗斯沃与对
23、照药比较治疗G+菌感染荟萃分析菌感染荟萃分析研究研究研究研究试验设计试验设计试验设计试验设计人群人群人群人群对照组对照组对照组对照组肺炎肺炎肺炎肺炎 菌血症菌血症菌血症菌血症SSTISSTICepeda et al(2004)双盲、多中心双盲、多中心替考拉宁替考拉宁Wilcox et al(2004)多中心多中心替考拉宁替考拉宁Kaplan et al(2003)多中心多中心万古霉素万古霉素Wunderink et al(2003)双盲、多中心双盲、多中心万古霉素万古霉素San pedro et al(2002)多中心多中心头孢菌素头孢菌素Stevens et al(2002)多中心多中心万古
24、霉素万古霉素Rubinstein et al(2001)双盲、多中心双盲、多中心万古霉素万古霉素Sharpe et al(2005)标准标准万古霉素万古霉素Weigelt et al(2005)多中心多中心万古霉素万古霉素Lipsky et al(2004)多中心多中心阿莫西林阿莫西林+ +克拉维酸克拉维酸Wible et al(2003)单盲、多中心单盲、多中心头孢菌素头孢菌素Stevens et al(2000)双盲、多中心双盲、多中心双氯西林双氯西林4444篇篇篇篇( (筛选文献筛选文献筛选文献筛选文献) ) 3232篇篇篇篇( (可能有关可能有关可能有关可能有关RCTsRCTs试验试验
25、试验试验) )1818篇篇篇篇( (清晰可评估清晰可评估清晰可评估清晰可评估试验试验试验试验) )1414篇篇篇篇( (可能适当可能适当可能适当可能适当RCTsRCTs试验试验试验试验) )1212篇篇篇篇( (采用采用采用采用Meta-Meta-分析分析分析分析RCTsRCTs试验试验试验试验) )1212篇剔除篇剔除篇剔除篇剔除 1414篇剔除篇剔除篇剔除篇剔除 8 8篇斯沃药代动篇斯沃药代动篇斯沃药代动篇斯沃药代动 力学研究力学研究力学研究力学研究 6 6篇住院时间篇住院时间篇住院时间篇住院时间 及经济学研究及经济学研究及经济学研究及经济学研究4 4篇剔除篇剔除篇剔除篇剔除 Meta-M
26、eta-分析分析分析分析部分部分部分部分 符合要求的符合要求的符合要求的符合要求的 RCTsRCTs试验试验试验试验 2 2篇剔除篇剔除篇剔除篇剔除 1 1篇来自俄罗斯篇来自俄罗斯篇来自俄罗斯篇来自俄罗斯 1 1篇关于有篇关于有篇关于有篇关于有/ /无中性粒无中性粒无中性粒无中性粒 细胞减少症的癌症细胞减少症的癌症细胞减少症的癌症细胞减少症的癌症 患者试验患者试验患者试验患者试验FalagasFalagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. RCTsRCTs
27、试验筛选流程图试验筛选流程图试验筛选流程图试验筛选流程图 数数数数据据据据来来来来源源源源于于于于19951995年年年年1 1月月月月-2005-2005年年年年1212月月月月发发发发表表表表在在在在PubMedPubMed文文文文献献献献、近近近近期期期期期期期期刊刊刊刊报报报报道及道及道及道及CochraneCochrane图书馆图书馆图书馆图书馆RCTsRCTs试验资料库试验资料库试验资料库试验资料库 对对对对1212个个个个RCTsRCTs* *试试试试验验验验采采采采用用用用Meta-Meta-分分分分析析析析法法法法，比比比比较较较较斯斯斯斯沃沃沃沃和和和和糖糖糖糖肽肽肽肽类类
28、类类/-/-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类抗菌药治疗抗菌药治疗抗菌药治疗抗菌药治疗60936093例例例例GG+ +球菌感染患者的临床疗效球菌感染患者的临床疗效球菌感染患者的临床疗效球菌感染患者的临床疗效试验设计试验设计* *RCTsRCTs：随机对照试验：随机对照试验：随机对照试验：随机对照试验 SSTISSTI1.67(1.31-2.12)1.67(1.31-2.12)菌血症菌血症菌血症菌血症2.07(1.13-3.78)2.07(1.13-3.78)0.010.010. 10. 11 11010100100偏向斯沃偏向斯沃偏向斯沃偏向斯沃偏向对照组偏向对照组偏向对照组偏向对照组P P0
29、.00010.0001P P0.020.02斯沃治疗斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价菌感染临床疗效评价专家指出：专家指出： 斯沃治疗斯沃治疗斯沃治疗斯沃治疗GG+ +SSTISSTI临床疗效显临床疗效显临床疗效显临床疗效显著优于对照组著优于对照组著优于对照组著优于对照组 斯沃治疗斯沃治疗斯沃治疗斯沃治疗GG+ +菌血症临床疗效菌血症临床疗效菌血症临床疗效菌血症临床疗效显著优于对照组显著优于对照组显著优于对照组显著优于对照组 斯沃治疗斯沃治疗斯沃治疗斯沃治疗GG+ +肺炎临床疗效与肺炎临床疗效与肺炎临床疗效与肺炎临床疗效与对照组相当对照组相当对照组相当对照组相当FalagasFalagas ME
30、et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. 肺炎肺炎肺炎肺炎1.03(0.75-1.41)1.03(0.75-1.41)0.010.010. 10. 11 110101001001.03(0.75-1.41)1.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向斯沃偏向斯沃偏向斯沃偏向对照组偏向对照组偏向对照组偏向对照组FalagasFalagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. ME et al. Lancet Infect Di
31、s. 2008;8:53-66. 治疗治疗G+肺炎，斯沃与对照组比较肺炎，斯沃与对照组比较 治疗治疗治疗治疗GG+ +肺炎，斯沃与对照组疗效相当。肺炎，斯沃与对照组疗效相当。肺炎，斯沃与对照组疗效相当。肺炎，斯沃与对照组疗效相当。 作者指出：本荟萃分析没有对不同的作者指出：本荟萃分析没有对不同的作者指出：本荟萃分析没有对不同的作者指出：本荟萃分析没有对不同的GG做亚组分析疗效，做亚组分析疗效，做亚组分析疗效，做亚组分析疗效，但有但有但有但有2 2篇被篇被篇被篇被2005ATS2005ATS指南引用的回顾性研究对指南引用的回顾性研究对指南引用的回顾性研究对指南引用的回顾性研究对GG进行更深入进行
32、更深入进行更深入进行更深入的亚组分析，的亚组分析，的亚组分析，的亚组分析，提示利奈唑胺对提示利奈唑胺对提示利奈唑胺对提示利奈唑胺对MRSAMRSA所致的院内肺炎和呼吸所致的院内肺炎和呼吸所致的院内肺炎和呼吸所致的院内肺炎和呼吸机相关性肺炎的疗效优于万古霉素机相关性肺炎的疗效优于万古霉素机相关性肺炎的疗效优于万古霉素机相关性肺炎的疗效优于万古霉素利奈唑胺利奈唑胺组织浓度与血浆浓度的比例组织浓度与血浆浓度的比例40%40%101040%40%111177%77%101031%31%10%10%9 950-60%50-60%8 8替考拉宁替考拉宁替考拉宁替考拉宁 20%20%7 730%30%6 6
33、11-17%11-17%4,54,50-18%0-18%2,32,37-13%7-13%1 1万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 55%55%61%61%151594%94%1212104%104%1414100100450%450%131370%70%131360%60%1212利奈利奈利奈利奈唑唑胺胺胺胺腹透液腹透液腹透液腹透液 汗液汗液汗液汗液肌肉肌肉肌肉肌肉 炎性渗出液炎性渗出液炎性渗出液炎性渗出液 上皮上皮上皮上皮细细胞胞胞胞衬衬液液液液 脑脑脊液脊液脊液脊液 骨骨骨骨 组织组织 1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4
34、. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 时间时间时间时间(h)(h)利奈唑胺浓度利奈唑胺浓度利奈唑胺浓度利奈唑胺浓度(mg/L)(mg/L)0 05 510101515202025250 01 12 23 34 45 56 67 78 8健康受试者健康受试者健康
35、受试者健康受试者脓毒血症患者脓毒血症患者脓毒血症患者脓毒血症患者休克患者休克患者休克患者休克患者血浆浓度血浆浓度血浆浓度血浆浓度斯沃在血浆中浓度远高于对斯沃在血浆中浓度远高于对MRSA的的MIC90值值ThallingerThallinger C,etC,et al. al. J J AntimicrobAntimicrob ChemotherChemother. 2008;61:173-6. 2008;61:173-6斯沃对斯沃对斯沃对斯沃对MRSAMRSA的的的的MIC =1ug/mLMIC =1ug/mLSepsisSepsis严重感染病人起始经验治疗应该选择尽可能严重感染病人起始经验治疗应该选择尽可能广谱广谱, ,覆盖所有可疑致病菌的抗生素覆盖所有可疑致病菌的抗生素对于危急的严重感染病人对于危急的严重感染病人, ,没有机会允许犯错没有机会允许犯错Crit Care Med 2004 Vol.32,No 3- 2004 surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock谢谢
