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1、大肠锯齿状息肉大肠锯齿状息肉形态学和分子生物学形态学和分子生物学概念的进展概念的进展 韩韩 英英 北京军区总医院北京军区总医院 北京北京 2006年年10月月结直肠锯齿状息肉的简要历史结直肠锯齿状息肉的简要历史n n1996年之前，大肠息肉主要分为2类，增生性息肉（HPP）和腺瘤，依据绒毛结构的多少再将腺瘤分为若干亚组。n n尽管19601970年代关于HPP和腺瘤的重要意义存在某些争议，但形成共识的是：腺瘤，尤其是含有绒毛的腺瘤，是大肠癌的癌前病变，而HPP不是。 结直肠锯齿状息肉的简要历史结直肠锯齿状息肉的简要历史n n不过，有证据显示，上述共识并非完全正确。有文不过，有证据显示，上述共识
2、并非完全正确。有文不过，有证据显示，上述共识并非完全正确。有文不过，有证据显示，上述共识并非完全正确。有文献报告，在相当多的腺瘤周围组织中存在献报告，在相当多的腺瘤周围组织中存在献报告，在相当多的腺瘤周围组织中存在献报告，在相当多的腺瘤周围组织中存在“ “增生性增生性增生性增生性息肉息肉息肉息肉” ”; ;在大肠癌的高危人群中在大肠癌的高危人群中在大肠癌的高危人群中在大肠癌的高危人群中HPPHPP的发生率亦很的发生率亦很的发生率亦很的发生率亦很高。高。高。高。 n nUrbanskiUrbanski等在等在等在等在19841984年报道了一例由年报道了一例由年报道了一例由年报道了一例由“ “增
3、生增生增生增生腺瘤腺瘤腺瘤腺瘤” ”演变成腺癌的病例。随后，演变成腺癌的病例。随后，演变成腺癌的病例。随后，演变成腺癌的病例。随后，LongacreLongacre和和和和Fenoglio-PreiserFenoglio-Preiser分析了一组具有分析了一组具有分析了一组具有分析了一组具有HPPHPP和腺瘤混合和腺瘤混合和腺瘤混合和腺瘤混合特征的息肉，得出结论：这些病例中的大部分，与特征的息肉，得出结论：这些病例中的大部分，与特征的息肉，得出结论：这些病例中的大部分，与特征的息肉，得出结论：这些病例中的大部分，与其说代表一种混合瘤，不如说是具有其说代表一种混合瘤，不如说是具有其说代表一种混合
4、瘤，不如说是具有其说代表一种混合瘤，不如说是具有“ “锯齿状锯齿状锯齿状锯齿状” ”形形形形态的腺瘤，锯齿状腺瘤的术语由此而来。态的腺瘤，锯齿状腺瘤的术语由此而来。态的腺瘤，锯齿状腺瘤的术语由此而来。态的腺瘤，锯齿状腺瘤的术语由此而来。n n当时，尽管锯齿状息肉被认为是一种孤立病灶，但当时，尽管锯齿状息肉被认为是一种孤立病灶，但当时，尽管锯齿状息肉被认为是一种孤立病灶，但当时，尽管锯齿状息肉被认为是一种孤立病灶，但总体来看，锯齿状息肉被认为是一种绒毛或管状绒总体来看，锯齿状息肉被认为是一种绒毛或管状绒总体来看，锯齿状息肉被认为是一种绒毛或管状绒总体来看，锯齿状息肉被认为是一种绒毛或管状绒毛腺瘤
5、的变异体（毛腺瘤的变异体（毛腺瘤的变异体（毛腺瘤的变异体（TVATVA）。）。）。）。结直肠锯齿状息肉的简要历史结直肠锯齿状息肉的简要历史n n一般认为，一般认为，一般认为，一般认为，LongacreLongacre和和和和Fenoglio-PreiserFenoglio-Preiser描述描述描述描述的锯齿状息肉除了保留无蒂形态特征外，与增生的锯齿状息肉除了保留无蒂形态特征外，与增生的锯齿状息肉除了保留无蒂形态特征外，与增生的锯齿状息肉除了保留无蒂形态特征外，与增生性息肉病的息肉具有一些共同的特征，专用术语性息肉病的息肉具有一些共同的特征，专用术语性息肉病的息肉具有一些共同的特征，专用术语性
6、息肉病的息肉具有一些共同的特征，专用术语应称之为无蒂锯齿状腺瘤（应称之为无蒂锯齿状腺瘤（应称之为无蒂锯齿状腺瘤（应称之为无蒂锯齿状腺瘤（SSASSA）以便于与较为）以便于与较为）以便于与较为）以便于与较为多见的、有蒂的、目前称之为传统性锯齿状腺瘤多见的、有蒂的、目前称之为传统性锯齿状腺瘤多见的、有蒂的、目前称之为传统性锯齿状腺瘤多见的、有蒂的、目前称之为传统性锯齿状腺瘤（TSATSA）进行鉴别。）进行鉴别。）进行鉴别。）进行鉴别。n n它们共同的特征包括锯齿状、结构变形、偶见小它们共同的特征包括锯齿状、结构变形、偶见小它们共同的特征包括锯齿状、结构变形、偶见小它们共同的特征包括锯齿状、结构变形
7、、偶见小范围表层细胞异型增生和嗜酸性改变，与绝大多范围表层细胞异型增生和嗜酸性改变，与绝大多范围表层细胞异型增生和嗜酸性改变，与绝大多范围表层细胞异型增生和嗜酸性改变，与绝大多数数数数TSATSA所见完全相同，偶见从所见完全相同，偶见从所见完全相同，偶见从所见完全相同，偶见从SSASSA转变为转变为转变为转变为TSATSA。结直肠锯齿状息肉的简要历史结直肠锯齿状息肉的简要历史n鉴于上述特征，以及已经公认的患癌鉴于上述特征，以及已经公认的患癌高危性，建议将此类病变命名为锯齿高危性，建议将此类病变命名为锯齿状腺瘤性息肉病。状腺瘤性息肉病。n采用该名称的重要意义在于让临床医采用该名称的重要意义在于让
8、临床医师不要将此类病变与师不要将此类病变与HPP混为一谈，混为一谈，而不予以积极处置而不予以积极处置 。SSASSA和和MSIMSI大肠癌之间关联性的分子大肠癌之间关联性的分子生物学和组织学证据生物学和组织学证据n n大肠腺癌分为：抑制表型（亦称为微卫大肠腺癌分为：抑制表型（亦称为微卫星稳定性即星稳定性即MSS癌）和突变表型（亦称癌）和突变表型（亦称为微卫星不稳定性即为微卫星不稳定性即MSI癌）。癌）。n n该概念改变了大肠癌遗传学的认识，并该概念改变了大肠癌遗传学的认识，并对对Vogelstein的的“结肠癌衍变模式结肠癌衍变模式”以以及及“所有大肠癌都来源于传统的腺瘤所有大肠癌都来源于传统
9、的腺瘤”的可能性提出了挑战。的可能性提出了挑战。SSASSA和和MSIMSI大肠癌之间关联性的分子大肠癌之间关联性的分子生物学和组织学证据生物学和组织学证据 研究结果表明：一研究结果表明：一些表现为些表现为HPP的病的病变部位可以认为是变部位可以认为是MSI癌的癌前病变。癌的癌前病变。但是，文献中所描述但是，文献中所描述的病变特征更符合的病变特征更符合SSA，而不是传统的，而不是传统的HPP。支持锯齿状息肉和癌之间有关联性的形态学证据n n 腺癌附近可见到锯齿状息肉，特别是在升腺癌附近可见到锯齿状息肉，特别是在升结肠。结肠。n n最典型的情况是，在癌旁见到最典型的情况是，在癌旁见到SSA时，就
10、会时，就会发现发现SSA和癌之间有一个较为典型的管状或和癌之间有一个较为典型的管状或绒毛腺瘤的移行区；绒毛腺瘤的移行区；n n提示提示SSA在发展成恶性肿瘤之前经历过一个在发展成恶性肿瘤之前经历过一个细胞异常增生的阶段。细胞异常增生的阶段。SSASSA和和MSIMSI大肠癌之间关联性的分子大肠癌之间关联性的分子生物学和组织学证据生物学和组织学证据n nHPP组 ：低-MSI占29%，未见高-MSI；n nTSA组：低-MSI占41%，高-MSI占12%。n n混合性息肉的MSI几率最高：低-MSI占58%，高-MSI占25%。n n值得注意的是：将混合性息肉的成分分别进行分析时发现，混合性息肉
11、的HPP成分中低-MSI占66%，高-MSI占22%。锯齿状息肉的诊断特征锯齿状息肉的诊断特征和学术用语和学术用语n n随着人们对“锯齿状息肉不同于传统的HPP”的概念逐渐认同，研究的重点应转向如何识别并处置此类病变；n n更为重要的是研究和探讨此类病变如何恶变的途径。n n因此，制订了针对该病变的诊疗指南。就SSA和HPP的鉴别诊断、SSA和TSA的鉴别诊断等都进行了修订。目前共识及思考目前共识及思考n n由于大多数近期的文献中术语混淆以及缺乏可靠由于大多数近期的文献中术语混淆以及缺乏可靠由于大多数近期的文献中术语混淆以及缺乏可靠由于大多数近期的文献中术语混淆以及缺乏可靠的前瞻性研究数据影响
12、了治疗方案的选择。依据的前瞻性研究数据影响了治疗方案的选择。依据的前瞻性研究数据影响了治疗方案的选择。依据的前瞻性研究数据影响了治疗方案的选择。依据临床经验和具有参考价值的文献资料，目前普遍临床经验和具有参考价值的文献资料，目前普遍临床经验和具有参考价值的文献资料，目前普遍临床经验和具有参考价值的文献资料，目前普遍认可的概念包括：认可的概念包括：认可的概念包括：认可的概念包括： （1 1）在组织学特征上确实有一种与传统）在组织学特征上确实有一种与传统）在组织学特征上确实有一种与传统）在组织学特征上确实有一种与传统HPPHPP和和和和TSATSA不同的锯齿状息肉，命名为：无蒂锯齿状腺不同的锯齿状
13、息肉，命名为：无蒂锯齿状腺不同的锯齿状息肉，命名为：无蒂锯齿状腺不同的锯齿状息肉，命名为：无蒂锯齿状腺瘤（瘤（瘤（瘤（SSASSA）。）。）。）。 （2 2）多种研究证据表明此类息肉（）多种研究证据表明此类息肉（）多种研究证据表明此类息肉（）多种研究证据表明此类息肉（SSASSA）很可）很可）很可）很可能是癌前病变，至少是伴有能是癌前病变，至少是伴有能是癌前病变，至少是伴有能是癌前病变，至少是伴有MSIMSI的结直肠癌病例的结直肠癌病例的结直肠癌病例的结直肠癌病例的癌前病变。的癌前病变。的癌前病变。的癌前病变。目前共识及思考目前共识及思考（3）SSA发展为腺癌可能为阶段渐进式，中发展为腺癌可能
14、为阶段渐进式，中间经历间经历“混合性息肉混合性息肉”的转变过程（也许的转变过程（也许大多数或所有大多数或所有“混合性混合性”腺瘤都是混合性腺瘤都是混合性SSA-传统腺瘤，而不是传统腺瘤，而不是HPP-腺瘤）腺瘤）（4）多发性、大的）多发性、大的SSA（锯齿状腺瘤样息肉（锯齿状腺瘤样息肉病，也称为增生性息肉病）是发生癌症的病，也称为增生性息肉病）是发生癌症的高危人群，特别是当此类高危人群，特别是当此类SSA开始出现显著开始出现显著的细胞异型增生时（腺瘤样改变）。的细胞异型增生时（腺瘤样改变）。 目前共识及思考目前共识及思考n n目前还不清楚：如果切除目前还不清楚：如果切除SSA不完全，那么不完全
15、，那么SSA进展为癌究竟需时多久？进展为癌究竟需时多久？SSA复发率有复发率有多高？多高？n n上述问题对于曾有一个或多个上述问题对于曾有一个或多个SSA病变且已病变且已被完全切除的患者来说，确定复查随访的被完全切除的患者来说，确定复查随访的间隔是至关重要的；对于不可切除的间隔是至关重要的；对于不可切除的SSA病病变采取何种恰当治疗也是至关重要的因素。变采取何种恰当治疗也是至关重要的因素。 然而，目前缺乏可靠的随访资料。然而，目前缺乏可靠的随访资料。 目前共识及思考目前共识及思考n n以往的文献认为：由癌前病变演化为以往的文献认为：由癌前病变演化为以往的文献认为：由癌前病变演化为以往的文献认为
16、：由癌前病变演化为MSIMSI癌可能癌可能癌可能癌可能是一种快速进展的病变；该概念是基于人们对是一种快速进展的病变；该概念是基于人们对是一种快速进展的病变；该概念是基于人们对是一种快速进展的病变；该概念是基于人们对SSASSA与伴有与伴有与伴有与伴有MSIMSI的癌症相关性的。的癌症相关性的。的癌症相关性的。的癌症相关性的。n n根据发生此类病变根据发生此类病变根据发生此类病变根据发生此类病变1010年以上的个人经历，说明此年以上的个人经历，说明此年以上的个人经历，说明此年以上的个人经历，说明此类病变的生长速度不会很快；另外，基于在过去类病变的生长速度不会很快；另外，基于在过去类病变的生长速度
17、不会很快；另外，基于在过去类病变的生长速度不会很快；另外，基于在过去的的的的4040年中年中年中年中SSASSA一直被误诊为一直被误诊为一直被误诊为一直被误诊为HPPHPP，而且没有发现，而且没有发现，而且没有发现，而且没有发现其与癌的明确相关性，这些事实表明只有组织结其与癌的明确相关性，这些事实表明只有组织结其与癌的明确相关性，这些事实表明只有组织结其与癌的明确相关性，这些事实表明只有组织结构异型增生的单纯构异型增生的单纯构异型增生的单纯构异型增生的单纯SSASSA（与混合性肿瘤相对而言）（与混合性肿瘤相对而言）（与混合性肿瘤相对而言）（与混合性肿瘤相对而言） 一般不会在短期内再发。一般不会
18、在短期内再发。一般不会在短期内再发。一般不会在短期内再发。目前共识及思考目前共识及思考n nGoldstein等的研等的研究结果表明：究结果表明：SSA是伴有是伴有MSI腺癌的腺癌的癌前病变；从诊断癌前病变；从诊断SSA到诊断癌症间到诊断癌症间隔超过隔超过3年以上者占年以上者占90%，超过，超过5年以年以上者占上者占55%。 推荐治疗n n鉴于上述现状以及目前存在的诸多不确定因鉴于上述现状以及目前存在的诸多不确定因素，专家推荐以下处置意见：素，专家推荐以下处置意见：n n对右半结肠无细胞异型增生的的对右半结肠无细胞异型增生的的SSA（腺瘤（腺瘤样改变），应该尽可能在内镜下将病变完全样改变），应
19、该尽可能在内镜下将病变完全切除。切除。n n如果病变不能完全切除，应在较短的间隔期如果病变不能完全切除，应在较短的间隔期内（从初次诊断后的内（从初次诊断后的1年开始）复查结肠镜年开始）复查结肠镜和活检密切随访，寻找病变进展和细胞异型和活检密切随访，寻找病变进展和细胞异型增生的证据增生的证据,重点注意观察病变的息肉样明重点注意观察病变的息肉样明显的区域，此种病变区内最可能出现细胞异显的区域，此种病变区内最可能出现细胞异型增生。型增生。推荐治疗n如果有细胞异型增生的证据，应该考如果有细胞异型增生的证据，应该考虑手术切除病变。是否手术取决于患虑手术切除病变。是否手术取决于患者有无其他手术风险因素。者
20、有无其他手术风险因素。n对有些不愿接受反复内镜检查或对检对有些不愿接受反复内镜检查或对检查不能耐受的患者，即使没有细胞异查不能耐受的患者，即使没有细胞异型增生也可考虑手术切除。型增生也可考虑手术切除。n对于大多数病变位于右半结肠、息肉对于大多数病变位于右半结肠、息肉较大者而言比较容易接受手术治疗。较大者而言比较容易接受手术治疗。推荐治疗n n左半结肠病变问题较多。左半结肠病变问题较多。 所幸的是，大多数所幸的是，大多数左半结肠左半结肠SSA病变较小，而且通常活检时即病变较小，而且通常活检时即可被切除。对于切除不完全的病变，建议复可被切除。对于切除不完全的病变，建议复查内镜并给予完全切除。查内镜
21、并给予完全切除。n n有关左半结肠有关左半结肠SSA的一个共识是：伴有的一个共识是：伴有MSI的癌在左半结肠罕见，因此，如果左半结肠的癌在左半结肠罕见，因此，如果左半结肠的的SSA发展为癌，那么此癌也不是伴有发展为癌，那么此癌也不是伴有MSI的癌。对于此类的癌。对于此类SSA，即使内镜下切除不完，即使内镜下切除不完全，也不建议左半结肠切除手术。全，也不建议左半结肠切除手术。推荐治疗n n目前，内镜下完全切除的目前，内镜下完全切除的SSA（不论病变大（不论病变大小）复查内镜的间隔时间也没有明确。小）复查内镜的间隔时间也没有明确。n n一般而言，对于完全切除、没有细胞异型一般而言，对于完全切除、没有细胞异型增生（腺瘤样改变）证据的增生（腺瘤样改变）证据的SSA可以参照现可以参照现行的有关传统性腺瘤的临床指导方案处置。行的有关传统性腺瘤的临床指导方案处置。n n对有细胞异型增生证据的病变，在病变完对有细胞异型增生证据的病变，在病变完全切除之后，应该缩短筛查间隔时间。全切除之后，应该缩短筛查间隔时间。
