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1、By-Swtred1179Clinicalapplicationofantitumordrugs抗肿瘤药物的临床应用主讲人：XXXXClinical application of antitumor drugsBy-Swtred1179目录一、恶性肿瘤的简述二、抗肿瘤药物的临床应用指导原则三、常用抗肿瘤药物的注意事项四、常见抗肿瘤药物不良反应及处理方法五、抗肿瘤药物的合理使用By-Swtred1179一、恶性肿瘤的简述By-Swtred1179全球现状全球现状恶性肿瘤是当今威胁人类健康和社会发展最为严重的疾病之一2000年恶性肿瘤在城市地区已位居各类死因之首，而2010年世界抗癌大会公布恶性肿
2、瘤已成为中国城乡居民的第一死因。By-Swtred1179中国现状中国现状21.8全球全球中国中国肝癌胃癌结直肠癌乳腺癌肺癌主要主要类型类型By-Swtred1179肿瘤交界性肿瘤(Borderlin tumor)介于良性和恶性之间恶性肿瘤(Malignant tumor)良性肿瘤(Benign tumor)三种类型(依据生物学特性与危害程度)肿瘤肿瘤定义：肿瘤是机体在内、外各种致瘤因素的长期协同作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对起生长的正常调控，导致细胞异常增殖而形成的新生物。By-Swtred1179VS凡是来源于上皮组织恶性肿瘤统称为癌，这些上皮组织是指分布在人体的表面，所有空腔脏器
3、的里侧，各种腺体的分泌部分等，例如皮肤癌、食管癌、腮腺癌等。癌癌(Carcinoma)肉瘤肉瘤(Sarcoma)以淋巴道转移为主晚期容易发生血行转移对恶性肿瘤一旦形成，便不受集体控制而自主性生长，对邻近正常组织造成侵犯，并可经淋巴或血行途径转移至全身，直至引起患者死亡。早期具有血行转移的倾向来源于中胚叶组织如脂肪、肌肉、骨等部位恶性肿瘤，统称为肉瘤，如骨肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤等。人们俗称的癌症癌症(Cancer)泛指所有的恶性肿瘤，包括癌和肉瘤By-Swtred1179肿瘤肿瘤的的治疗治疗支柱手段外科治疗放射治疗化学治疗近年来随着内分泌药物、分子靶向药物的有效使用，化学治疗的名称有被药物治疗
4、所取代的趋势。治疗手段0102局部治疗全身治疗包括手术、放疗、介入治疗其他手段均属于全身治疗生物治疗（包括生物细胞免疫治疗、基因治疗和肿瘤干细胞靶向治疗等），以及姑息、营养、康复、心理、中医中药治疗等方法By-Swtred1179肿瘤的化学药物治疗（全身）No.01No.02No.031946年，Gilman和Philips将氮芥用于治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化疗的序幕。1965年，Holland医师等提出联合化疗概念，并在儿童急性淋巴细胞白血病患者中获得了较长的疾病缓解期，奠定了肿瘤联合化疗的基础。20世纪80年代，肿瘤化疗进入快速发展期一方面，不同作用机制的新型药物出现,如蒽环类、紫杉类、
5、拓扑异构酶抑制剂、新型抗代谢类药物等另一方面，随着分子生物学的进步，药物转运蛋白的基因多态性、药物敏感性及耐药性位点的筛选、药物代谢酶学的差异等与药物相关的遗传学信息逐渐被获得，并开始用于指导临床用药选择。By-Swtred1179细胞的增殖周期肿瘤细胞的增殖动力学肿瘤细胞的增殖动力学SDNADNA合成期合成期G2分裂前期分裂前期M分裂期分裂期无增殖力细胞无增殖力细胞G0静止期静止期G1合成前期合成前期By-Swtred1179自给自足自给自足生长信号生长信号逃避抑生逃避抑生长因子长因子抵抗细抵抗细胞死亡胞死亡促进血管促进血管生成生成无限复无限复制潜能制潜能组织侵犯组织侵犯及转移及转移细胞能量
6、细胞能量异常异常避免免避免免疫摧毁疫摧毁基因组不稳基因组不稳定及突变定及突变促进肿瘤促进肿瘤的的炎症炎症EGFR信号信号抑制剂抑制剂细胞周期蛋白依细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂赖性激酶抑制剂CTLA4、PD1、PDL-1端粒酶抑制端粒酶抑制剂剂选择性抗炎选择性抗炎药物药物HGF/c-Met抑制剂抑制剂VEGF信号信号抑制剂抑制剂PARP抑制剂抑制剂促凋亡促凋亡BH3模拟物模拟物有氧糖酵有氧糖酵解抑制剂解抑制剂Hanahan, Weinberg. Cell 2011.肿瘤的十大特征瘤的十大特征By-Swtred1179二、抗肿瘤药物的临床应用指导原则By-Swtred1179目的疗效不良反应发生率
7、合理利用卫生资源两大要素药物可及性患者治疗价值基于两方面有无应用指征品种及给药方案是否适宜合理应用抗肿瘤药物By-Swtred1179临床应用基本原则使用指征： 经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤。 单纯依据临床症状、体征、影像学结果得出临床诊断注：某些难以获取病理诊断的肿瘤，如胰腺癌，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。一、病理组织学确诊后方可使用By-Swtred1179临床应用基本原则目前，依据药物是否做靶点检测分为：小分子靶向和大分子单克隆抗体类对有明确靶点的药物，必须遵循靶点检测后方可使用检测所用设备、试剂和方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊
8、断验证的方法不得在未做相关检查的情况下盲目用药。二、靶点检测后方可使用By-Swtred1179常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物病种病种需要需要检查靶点的靶点的药物物不需要不需要检查靶点的靶点的药物物肺癌肺癌吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、依维莫司肝癌肝癌索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼胃癌胃癌曲妥珠单抗阿帕替尼胃胃肠间质瘤瘤伊马替尼瑞戈非尼、舒尼替尼胰腺神胰腺神经内分泌内分泌瘤瘤舒尼替尼、依维莫司结直直肠癌癌西妥昔单抗贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼白血病白血
9、病伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼伊布替尼淋巴瘤淋巴瘤利妥昔单抗西达本胺、伊布替尼、硼替佐米、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗多多发性骨髓瘤性骨髓瘤硼替佐米、来那度胺、沙利度胺、伊沙佐米By-Swtred1179常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物病种病种需要需要检查靶点靶点不需要不需要检查靶点靶点骨髓增殖性疾骨髓增殖性疾病病芦可替尼肾癌癌依维莫司、索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、培唑帕尼、帕博丽珠单抗、纳武利尤单抗乳腺癌乳腺癌曲妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼、帕妥珠单抗哌柏西利黑色素瘤黑色素瘤伊马替尼、维莫非尼帕博利珠单抗、特瑞普利单抗鼻炎癌鼻炎癌尼妥珠单抗甲状腺癌甲状腺癌索拉非尼卵巢癌卵巢癌奥拉帕
10、利By-Swtred1179临床应用基本原则遵循药品说明书，不随意超适应证使用三、严格遵循适应证用药By-Swtred1179临床应用基本原则相同治疗成本下，使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量，优先选择有药物经济学评价和效价比高的药品。根据适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值，分为以下两级：1.普通使用级：有明确的临床使用适应证、已列入国家基本药物目录国家基本医疗保险药品目录和国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。2.限制使用级：有明确的临床使用适应证、未列入 四、体现患者治疗价值 By-Swtred1179临床应用基本原则特殊情况使用权限：三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师，充分遵循患者知情
11、同意原则，并且应当做好用药监测和跟踪观察。采纳根据依次是：其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。五、特殊情况下的药物合理使用By-Swtred1179临床应用基本原则医疗机构：应建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度，并按照国家有关规定向相关部门报告；应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系，并定期分析和报告动态与趋势。临床医师和临床药师：应当密切随访患者的用药相关毒性，并及时上报不良反应，尤其是严重的和新发现的不良反应。六、重视药物相关性不良反应By-Swtred1179三、常
12、用抗肿瘤药物的注意事项By-Swtred1179抗肿瘤药物的分类化学治疗药物（化疗药物）内分泌治疗药物（激素类药物）肿瘤分子靶向和生物治疗药物肿瘤治疗辅助药物By-Swtred1179化疗药物（作用机制）一、干扰核酸生物合成的药物二、破坏DNA结构和功能的药物三、嵌入DNA干扰核酸合成的药物四、干扰蛋白质合成的药物By-Swtred1179一、干扰核酸生物合成的药物一、干扰核酸生物合成的药物1、化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质相似，能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶及其前体的重要酶的反应。2、可与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻
13、止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。3、一般为周期特异性药物By-Swtred1179嘧啶核苷酸合成抑制剂（氟尿嘧啶(5-FU)）临床应用：单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。不良反应：主要对骨髓和胃肠道毒性。二氢叶酸还原酶抑制剂(甲氨蝶呤)临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5-氟尿嘧啶(5-FU)、放线菌素D合用可使部分患者长期缓解。不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性By-Swtred1179核苷酸还原酶抑制剂（羟基脲）
14、临床应用：对慢性粒细胞白血病（CML）有效，并可用于对白消安耐药的CML；对黑色素瘤、肾癌、头颈部癌有一定疗效，与放疗来拟合对头颈部及宫颈鳞癌有效。不良反应：骨髓抑制为剂量限制性毒性、胃肠道反应、皮肤反应、中枢神经系统紊乱等。DNA多聚酶抑制剂（阿糖胞苷）临床应用：用于急性白血病的有道缓解期及维持巩固期不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。By-Swtred1179化疗药物（作用机制）一、干扰核酸生物合成的药物二、破坏DNA结构和功能的药物三、嵌入DNA干扰核酸合成的药物四、干扰蛋白质合成的药物By-Swtred1179二、破坏二、破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药
15、物一、烷化剂本类药物可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。分类：氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类、三氮烯类By-Swtred1179烷基磺酸类白消安（白血福恩，马利兰）临床应用：临床治疗慢性粒细胞白血病效果显著，首次治疗后缓解率可达85%-90%，对其他骨髓增殖
16、性疾病也有效。不良反应：为骨髓抑制，偶见恶心、呕吐、阳痿、畸胎.氮芥类（环磷酰胺（CTX）临床应用：白血病；恶性淋巴瘤；转移性和非转移性的恶性实体瘤；进行性自身免疫性疾病；器官移植时的免疫抑制治疗；对儿童横纹肌肉瘤及骨肉瘤有一定疗效。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、肾功能损伤、出血性膀胱炎、脱发、皮肤色素沉着、干扰卵子和精子形成、肝毒性、心肌炎、肺纤维化等。By-Swtred1179三氮烯类达卡巴嗪、替莫唑胺临床应用：达卡巴嗪(DTIC)霍奇金淋巴瘤、软组织肿瘤及黑色素瘤；替莫唑胺DTIC的化学类似物，治疗脑胶质瘤及黑色素瘤等。不良反应：90%以上病人会发生恶心、呕吐。骨髓抑制为轻至中度，治疗
17、期间可发生流感样症状，亦见肝毒性、神经毒性和皮肤反应。亚硝基脲类洛莫斯丁（CCNU、罗氮芥）临床作用：脂溶性强，能够透过血脑屏障，用于治疗脑瘤，抗药性或复发性霍齐金瘤和其他淋巴肉瘤，也用于肺癌、恶性黑色素瘤和各种各样实体瘤。不良反应：主要为延迟性骨髓抑制剂，用药期间检查血象，并根据血象调整剂量。其他不良反应有恶心、厌食等胃肠道反应。胃功能异常和神经症状。By-Swtred1179破坏破坏DNA的抗生素的抗生素本类药物主要有丝裂霉素、博莱霉素、平阳霉素等主要用于治疗头颈部肿瘤、消化道肿瘤、皮肤癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌。丝裂霉素对膀胱肿瘤有效；博莱霉素对恶性淋巴瘤和神经胶质瘤有效；平阳霉素对恶性淋
18、巴瘤、阴茎癌、外阴癌有效。丝裂霉素有时会引起严重骨髓功能抑制，故应定期进行临床检验；博莱霉素或平阳霉素用药过程中出现咳嗽、咳痰、呼吸困难等肺炎样症状，同时胸部X-光片出现异常，应停止给药。By-Swtred1179顺铂治疗多种实体瘤的一线用药，还可作为放疗增敏剂，目前国外广泛用于IV期不能手术的非小细胞肺癌的局部放疗。特点：吸收迅速，分布广泛，但极少通过血脑屏障，主要经肾排泄，应用时需要大量输液水化，以减低肾毒性。卡铂（第二代）生化特征、临床抗肿瘤谱与顺铂相似，活性不如顺铂，骨髓抑制较强，但肾毒性、消化道反应及耳毒性较低。奥沙利铂顺铂无交叉耐药，消化道反应轻；副作用为剂量限制性末梢神经炎及急性
19、神经毒性（如喉痉挛等），与氟尿嘧啶有协同作用，用于治疗结直肠癌。与DNA共价结合的金属化合物By-Swtred1179化疗药物（作用机制）一、干扰核酸生物合成的药物二、破坏DNA结构和功能的药物三、嵌入DNA干扰核酸合成的药物四、干扰蛋白质合成的药物By-Swtred1179三、嵌入三、嵌入DNADNA干扰核酸合成的药物干扰核酸合成的药物放线菌素D临床应用：1、对霍奇金病及神经母细胞瘤疗效突出，尤其是控制发热；2、对无转移的绒癌初治时单用本药，治愈率达90%-100%，与单用免疫调节剂效果相似；3、对睾丸癌亦有效，一般与其他药物联用；4、与放疗联合治疗儿童肾母细胞瘤可提高生存率，对尤文肉瘤和横
20、纹肌肉瘤有效。不良反应：骨髓抑制，厌食、恶心和呕吐，腹痛、腹泻、胃炎、口腔炎、直肠炎等。By-Swtred1179柔红霉素临床应用：治疗急性白血病，缓解率高但缓解期较短，与长春新碱及强的松合用可提高疗效，与阿糖胞苷及硫嘌呤合用可使完全缓解率超过60%，此外，还可治疗神经母细胞瘤和淋巴瘤。不良反应：骨髓抑制发生率达90%，各种炎症，注入太快或总量超过550mg/m2可引起心脏毒性，有的为进行性、隐伏性、致死性心肌损害。三、嵌入三、嵌入DNADNA干扰核酸合成的药物干扰核酸合成的药物多柔比星（阿霉素）作用特点：作用与柔红霉素相同，抗瘤作用比柔红霉素强，抗瘤谱较广，毒性较低，化疗指数较高临床应用：为
21、临床最常用的抗肿瘤药之一，常与其他抗肿瘤药联合应用以提高疗效。不良反应：骨髓抑制和心脏毒性是本品的两个主要不良反应，心脏毒性与总积累剂量密切相关，因此应限制总剂量不得超过550mg/m2。By-Swtred1179表柔比星（表阿霉素）本品为多柔比星的同分异构体，作用机制与多柔比星相似，效力与多柔比星相等或略强，毒副作用较多柔比星为轻。临床应用与多柔比星相同。喜树碱（喜树素，CTP）临床用于消化道肿瘤近期疗效好，但缓解期短。主要用于胃癌、肠癌、直肠癌、头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。不良反应主要为泌尿系统反应，多用到100-140mg时出现。三、嵌入三、嵌入DNAD
22、NA干扰核酸合成的药物干扰核酸合成的药物By-Swtred1179化疗药物（作用机制）一、干扰核酸生物合成的药物二、破坏DNA结构和功能的药物三、嵌入DNA干扰核酸合成的药物四、干扰蛋白质合成的药物By-Swtred1179四、干扰蛋白质合成的药物四、干扰蛋白质合成的药物（一）阻止原料供应的药物：门冬酰胺酶（左旋门冬门冬酰胺酶）（二）干扰微管蛋白形成的药物：长春新碱（醛基长春碱VCR）、紫杉醇（紫素，泰素）、长春地辛、依托泊苷、替尼泊苷（三）干扰核糖体功能的药物：三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱By-Swtred1179长春新碱临床应用：单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%，与泼尼松合用
23、可达90%。不良反应：神经毒性严重，为限制剂量的主要因素。紫杉醇临床应用：为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，黑色素瘤、结肠癌亦有效。不良反应：骨髓抑制，神经毒性和心脏毒性长春地辛作用机制与长春新碱相同，其作用强度为长春新碱的310倍，适用于急性淋巴性白血病、慢性粒细胞白血病的突发危象干扰微管蛋白形成的药物By-Swtred1179干扰微管蛋白形成的药物干扰微管蛋白形成的药物依托泊苷（足叶乙苷，VP-16）：S期和G2期的细胞对其最为敏感。抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40%，如与环磷酰胺，阿霉素和长春新碱联合应用可提高到80%。替尼泊苷（鬼臼甲叉苷）：作用和作用机制与依托泊苷相似，S期和G2其
24、细胞周期特异性的细胞毒药物。能通过血脑屏障，对治疗恶性脑瘤极为有利，与洛莫司丁有协同作用。干扰核糖体功能的药物三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱为周期非特异性药物。用于各型白血病，恶性淋巴瘤，真性红细胞增多症，肺癌，绒癌和恶性葡萄胎等。骨髓移植明显，少数患者呈现心脏毒性。其他不良反应可由恶心，呕吐口干厌食等。By-Swtred1179抗肿瘤药物的分类化学治疗药物（化疗药物）内分泌治疗药物（激素类药物）肿瘤分子靶向和生物治疗药物肿瘤治疗辅助药物By-Swtred1179激素激素类药物物11、芳香化、芳香化酶抑制抑制剂（AromataseInhibitors,AIsAromataseInhibitors,A
25、Is）仅适用于适用于绝经后乳腺癌患者后乳腺癌患者类型型药物物适适应症症第一代氨鲁米特1绝经后晚期乳腺癌，对骨转移者疗效较好。2有类似肾上腺切除作用第二代福美司坦绝经后晚期乳腺癌。使用方法一般为深部肌肉注射，250mg/次，1次/2周。第三代阿那曲唑（瑞宁得），来曲唑（弗隆），依西美坦（阿诺新）等用于激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗及晚期乳腺癌的治疗，尤其是三苯氧胺治疗失败后复发转移性乳腺癌的一线用药。By-Swtred1179激素类药物激素类药物2、雌激素和抗雌激素、雌激素和抗雌激素类型类型药物药物适应症适应症雌激素乙烯雌酚(人工合成的非甾体雌激素)前列腺癌、晚期乳腺癌，也可用于肺癌、肾癌等抗
26、雌激素三苯氧胺（他莫昔芬）非甾体类抗雌激素用于激素受体阳性的各期乳腺癌患者，是乳腺癌治疗应用最为广泛的内分泌药物。同时/具备以上两种托瑞米芬（法乐通）非类固醇类三苯乙烯衍生物By-Swtred1179激素类药物激素类药物3、雄激素与抗雄激素、雄激素与抗雄激素类型药物适应症雄激素丙酸睾丸酮（人工合成）1晚期乳腺癌，尤其对有骨转移患者效果较好；对于非骨转移的晚期乳腺癌，仅作为第三、四线内分泌治疗应用。对于伴有骨转移的患者，无论绝经前后，雄激素类药物都可以选用。一般适用于老年妇女，这类患者常伴轻度钠水潴留，故适用于合并心力衰竭的患者。2子宫肌瘤、卵巢癌、肾癌、多发性骨髓瘤等。与其他抗肿瘤药物联合应用
27、可提高疗效，并对骨髓有一定的保护作用。抗雄激素氟他胺（非甾体类雄激素拮抗剂）适用于未经治疗或对激素控制疗法无效或失效的晚期前列腺癌患者。剂量为250mg,口服,3次/日，间隔8小时。By-Swtred1179激素激素类药物物44、孕激素、孕激素药物适应症用法不良反应甲孕酮1用于对激素敏感的肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肾癌。2晚期肿瘤患者的食欲不振和恶液质。3与化疗药物联合应用，减轻化疗导致的骨髓抑制。用于晚期乳腺癌治疗的推荐用法为1000-1500mg/d最常见的不良反应为体重增加，其次为过度出汗。消化道反应较轻，偶有过敏反应、血栓形成及发生糖尿病。甲地孕酮(美可治)半合成孕激素衍生
28、物，其作用除了与甲孕酮相同外，还有直接的细胞毒作用。用于晚期乳腺癌治疗的用量为160mg/次，口服，1次/d。By-Swtred1179激素激素类药物物55、促黄体激素、促黄体激素释放激素放激素(RH-LH)(RH-LH)激激动剂/ /拮抗拮抗剂药物适应症用法注意事项戈舍瑞林（诺雷德）用于前列腺癌、绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者3.6mg皮下注射，每28天使用1次。用药初期由于高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用，使得血中睾丸素水平一过性增高，可使前列腺癌患者骨转移灶疼痛加剧，排尿困难或者出现脊髓压迫。故开始用药时应密切观察，出现症状时采取适当的措施。亮丙瑞林（抑那通）用于绝经前
29、乳腺癌患者及前列腺癌患者皮下注射3.75mg/次，28天使用1次。By-Swtred1179抗肿瘤药物的分类化学治疗药物（化疗药物）内分泌治疗药物（激素类药物）肿瘤分子靶向和生物治疗药物肿瘤治疗辅助药物By-Swtred1179（一）生物反应调节剂干扰素：干扰素：干扰素（IFN-）、干扰素（IFN-）、干扰素（IFN-）白细胞介素白细胞介素-2（IL-2）胸腺肽：胸腺肽：胸腺五肽和胸腺肽1肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）左旋咪唑左旋咪唑COXCOX(环氧合酶环氧合酶)抑制剂：抑制剂：包括塞来昔布和阿司匹林（二）单克隆抗体利妥昔单抗利妥昔单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗西妥西妥昔单抗昔单抗尼妥珠单抗
30、尼妥珠单抗贝伐珠单贝伐珠单抗抗131131碘碘 131131I I肿瘤细胞核人肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体鼠嵌合单克隆抗体美妥昔单美妥昔单抗抗By-Swtred1179（三）细胞分化诱导剂全反式维甲酸、三氧化二砷全反式维甲酸、三氧化二砷（四）细胞凋亡诱导剂硼替佐米硼替佐米三氧化二砷三氧化二砷地西他滨地西他滨（五）新生血管生成抑制剂 沙利度胺沙利度胺 重组人血管内皮抑重组人血管内皮抑制素制素（六）表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼、厄洛替尼吉非替尼、厄洛替尼（七）基因治疗重组人重组人p53腺病毒注射液腺病毒注射液（八）多靶点小分子抑制剂甲苯磺酸索拉非尼甲苯磺酸索拉非尼苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼By
31、-Swtred1179抗肿瘤药物的分类化学治疗药物（化疗药物）内分泌治疗药物（激素类药物）肿瘤分子靶向和生物治疗药物肿瘤治疗辅助药物By-Swtred1179（一）造血生长因子（二）止吐药（三）镇痛药（四）抑制破骨细胞药（五）精神用药肿瘤治疗辅助药物By-Swtred1179四、抗肿瘤药物不良反应及处理方法By-Swtred1179抗肿瘤药物的常见不良反应1.外渗2.过敏反应3.骨髓抑制4.胃肠道反应5.心脏毒性6.弥漫性肺泡损伤7.肝毒性8.肾毒性9.神经系统10.其他By-Swtred1179外渗临床表现：局部渗漏引起组织反应或坏死，严重者可发生血栓性静脉炎。代表药物：多柔比星，丝裂霉素，
32、长春新碱等By-Swtred1179防防根根据据说明明书稀稀释到到正正确确浓度度，滴滴注注时调节好好滴滴速速，选择深深静静脉脉或或中中央央静静脉脉置置管管对预防防栓塞性静脉炎有帮助栓塞性静脉炎有帮助 治治一经发现，立即停止输液，将针头保留并接注射器，回抽漏于皮下的药物；皮下注射解毒剂：局部外敷氢化可的松，严重者可使用50%硫酸镁局部湿敷，根据情况给予药物封闭，0.25%-1%普普鲁卡卡因因局局部部封封闭，既可以稀释外漏的药液和组织药液的扩散，又起到止痛作用，如疼痛不止也可用氯己烷表面麻醉止痛；局部冰块冷敷12-24小时，收缩血管，减少药物吸收，续保观察有无红斑、苍白等，防止冻伤；发生外渗的患肢
33、要抬高制动，避免患处局部受压，外渗部位禁忌热敷避免加重组织吸收导致局部水肿坏死。By-Swtred1179过敏反应临床表现：可分为局部和全身。局部表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑；全身可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等，患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心眩晕、寒战、腹痛、焦虑等。代表药物：紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、表柔比星、顺铂、奥沙利铂等By-Swtred1179防防应用用易易发生生过敏敏的的抗抗肿瘤瘤药物物前前，可可预防防性性使使用用地地塞塞米米松松等等药物物，输液液期期间严密密观察；察；治治立即停止使用引起过敏的药物；平卧，皮下注射肾上腺素1mg，如症状不缓解，每隔30mi
34、n再下注射或静脉注射0.5mg，直至脱离危险；氧气吸入，必要时气管插管、气管切开；建立静脉通路，补充血容量，升压、解痉；如发生心跳呼吸骤停，立即心肺复苏抢救；观察记录，意识、体温、呼吸、血压、脉搏、尿量等；By-Swtred1179骨髓抑制临床表现：外周血白细胞、血小板的明显下降；代表药物：除博来霉素、门冬酰胺酶、长春新碱等除博来霉素、门冬酰胺酶、长春新碱等少数药物骨髓抑制作用较轻微，其余所有细胞毒性药物都有骨髓抑制反应其余所有细胞毒性药物都有骨髓抑制反应；毒性较明显的毒性较明显的药物有氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春瑞滨、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺等；By-S
35、wtred1179防治措施根据化疗后骨髓抑制的分级给予相应处理；化疗后骨髓抑制分级表 白白细胞胞（X109/L）中性粒中性粒细胞胞（X109/L）血小板血小板（X109/L）血血红蛋白蛋白（X109/L）0度4.02.0100110I度4.0-3.02.0-1.599-75109-95II度3.0-2.01.5-1.074-5094-80III度2.0-1.01.0-0.549-2579-65IV度1.00.52565项目分级By-Swtred1179胃肠道反应临床表现：黏膜炎、食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻等，严重者甚至出现血性腹泻。食欲不振为化疗最初反应，出现于化疗后1-2天，一般无需特殊处
36、理。代表药物：顺铂、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、柔红霉素、紫杉醇、吉非替尼等By-Swtred1179防治措施（对症处理）临床症状床症状处理措施理措施恶心呕吐心呕吐5-羟色胺受体(5-HT3)拮抗剂；地塞米松；阿瑞匹坦；甲氧氯普胺等腹腹 泻泻进食低纤维、高蛋白食物，补充足够液体；避免对胃肠道有刺激的药物；止泻药；必要时静脉补充液体和电解质；腹泻次数1日超过5次以上或有血性腹泻者建议停用有关化疗药；伊立替康引起的延迟性腹泻，一旦发生，立即予洛哌丁胺2片，并补充大量液体，随后每2小时一片，直至末次稀便后继续服12小时，最多不超过48小时以免引起麻痹性肠梗阻，若上述治疗后，仍腹泻持续超过48小时，
37、则应开始预防性口服广谱抗菌药，并予胃肠外支持治疗，同时改用其他止泻治疗，如奥曲肽、阿片酊剂；便便 秘秘膳食富含纤维，充分摄入液体；缓泻剂软化大便；控制使用5-HT3的次数；必要时通过腹部X光片了解情况黏黏 膜膜 炎炎重在预防，持续彻底的口腔护理；合理调整进食；加强支持治疗By-Swtred1179心脏毒性临床表现：抗肿瘤药物引起的心脏毒性可有各种表现，既可表现为无症状的心电图异常和一过性的左心室射血分数(leftventricularejectionfraction，LVEF）下降，也可表现为致命的充血性心力衰竭或急性冠脉综合征。LVEF下降：蒽环类药物；曲妥珠单抗；心肌缺血：5-FU；卡培他
38、滨；紫杉醇类；高血压：血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（贝伐珠单抗）By-Swtred1179防治措施蒽环类药物：与累积剂量密切相关，多柔比星累积剂量大于400mg/m2时，会提高心功能不全的发生率，多柔比星多柔比星的累积剂量推荐不超过的累积剂量推荐不超过400-550 mg/m2；增加心脏毒性发生的危险因素有儿童，高龄，女性、合并心血管疾病，静脉注射药物，单次大剂量用药，与环磷酰胺、曲妥珠单抗、紫杉类药物合用，纵隔放疗等，亚急性和亚急性和慢性心脏毒性一般不可逆。慢性心脏毒性一般不可逆。 无充分证据支持、无相关指南推荐，联合应用右丙亚胺、辅酶Q10、维生素E等药物可能有一定意义；早期药物治疗
39、可以将血管形成抑制剂导致的高血压控制在目标水平，无充分证据支持某种降压药物治疗这种继发性高血压，目前临床更倾向于选择血管紧张素血管紧张素转换酶抑制剂（转换酶抑制剂（ACEI类）和双氢吡啶类钙离子通道拮抗剂。类）和双氢吡啶类钙离子通道拮抗剂。 By-Swtred1179弥漫性肺泡损伤临床表现：抗肿瘤药物引起的肺部并发症，临床表现急缓各有不同。其中抗肿瘤药物引起的弥漫性肺泡损伤(diffusealverolardamage，DAD)较为严重。 虽然是少见的临床急症，约在0.03%3.00%范围，但临床表现凶险、预后差，死亡率高达72%，为抗肿瘤药物诱发的肺部损伤中最严重的并发症。代表药物：几乎各类
40、抗肿瘤药物在临床试验和临床应用过程中均有发生DAD的报道，包括早期应用于肺癌治疗的博莱霉素、烷化剂，近年应用的吉西他滨、紫杉醇等。最新的靶向治疗类药物吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼 (特罗凯)也不例外。By-Swtred1179防治措施立即停止所用的化疗药物，并且不建议再次应用同类药物。立即停止所用的化疗药物，并且不建议再次应用同类药物。糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗：目前没有随机对照研究比较糖皮质激素或其他抗炎类药物对化疗药物引起的DAD治疗作用，仅有病案报道部分患者应用糖皮质激素治疗有效。约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，有时在减量过程中病情会复发。目前没有关于泼尼松应用剂量方面的
41、研究，大多数研究认为按照1mg/kg.d给药，持续治疗数月，具体根据临床表现和过程确定，然后递减。By-Swtred1179肝脏毒性临床表现：抗肿瘤药物可能通过以下途径引起肝脏损害： 直接损伤肝细胞； 使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎； 肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢，使药物在体内作用时间延长，增加药物毒性。肝功能异常定义为： 血清ALT或结合胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上；或AST、ALP和总胆固醇水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。 项目 正常值 谷谷丙转氨酶丙转氨酶(ALT) 750IU/L 谷草转氨酶(AST)1340IU/L 碱性磷酸酶(ALP)35135U/
42、L 总总胆红素胆红素(BIL) 320umol/LBy-Swtred1179防治措施抗肿瘤药物的剂量调整保肝药By-Swtred1179肾毒性顺铂：顺铂：规范化利尿水化水化；环磷酰胺、异环磷酰环磷酰胺、异环磷酰胺胺：利尿水化水化，美司钠美司钠保护剂甲氨蝶呤：注意补液、碱化尿液，亚叶酸钙的解救预防尿酸性肾病综合征：补液，利尿，碱化尿液；口服别嘌醇By-Swtred1179神经系统毒性化疗药物的神经毒性多为剂量限制性，及时的停药或减量就可以及时恢复，但是对于某些不能恢复的，目前，B族类维生素，钙镁合剂、还原型谷胱甘肽等药物在一些临床研究中似乎显示出了一定疗效，治疗神经病理性疼痛的药物，有普瑞巴林、
43、度洛西汀可以帮助改善肢端麻木和刺痛等症状。By-Swtred1179五抗肿瘤药物的合理使用By-Swtred1179抗肿瘤药物的合理使用药物配伍禁忌药物配伍禁忌 溶媒的合理选择配置后保存时间给药顺序滴注速度By-Swtred1179注意药物配伍禁忌注意药物配伍禁忌1.氟尿嘧啶（1）临床使用速度要慢。（2）维生素和叶酸可增加氟尿嘧啶的毒性。（3）与下列药物存在配伍禁忌：林格氏液、长春新碱、柔红霉素、四环素、甲氯酚酯、甲氧氯普胺。2.替加氟注射液禁止与酸性药物配伍。尿嘧啶替加氟所含的替加氟呈碱性且含碳酸盐，避免与含钙、镁离子及酸性较强的药物合用。3.奥沙利铂禁止与碱性药物或碱性液体配伍滴注。By-
44、Swtred11794.多柔比星、表柔比星均不能与肝素和头孢菌素类药物混和，否则可形成沉淀。表柔比星不能长期与碱性溶液接触，如与氨茶碱接触溶液变成紫蓝色。5. 环磷酰胺与维生素K3、甘露醇、氯丙嗪、尿激酶等配伍可出现混浊或沉淀。By-Swtred1179抗肿瘤药物的合理使用药物配伍禁忌药物配伍禁忌 溶媒的合理选择溶媒的合理选择配置后保存时间给药顺序滴注速度By-Swtred1179溶媒的合理选择化疗药物化疗药物溶媒选择溶媒选择稀释浓度稀释浓度备备 注注顺铂（DDP）NS或（5%GS） 不超过1mg/ml在低氯或无氯的环境中不稳定，容易水解，生理盐水浓度是顺铂最稳定的浓度。多西他赛（DOC）NS
45、或5%GS不超过0.74mg/ml紫杉醇（TAX）NS或5%GS、5%GNS等0.31.2mg/ml稀释容器及输液管道不能含有PVC，因制剂中含有聚氧乙基代蓖麻油，会引起PVC材料里增塑剂漏出吉西他滨（GEM）NS不超过40mg/ml依托泊苷（VP-16）NS不超过0.25mg/ml在5%GS中不稳定，可形成微细沉淀长春瑞滨（NVB）NS50100ml稀释NVB为碱性药物，不能用GS等偏酸性溶液稀释，用碱性溶液稀释易产生沉淀1.非小细胞肺癌临床实践指南（中国版），2007年第一版2.中华人民共和国药典临床用药须知（化学药和生物制品卷，2005年版）By-Swtred11791.1.NSNS配置
46、：依托泊苷、替尼泊苷、羟基喜树碱、环磷酰胺、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞等药物只能或通常使用0.9%氯化钠注射液稀释配置。2.GS2.GS配置：配置：奥沙利铂、紫杉醇脂质体、吡柔比星、多柔比星脂质体、甲氨蝶呤等药物只能或通常使用葡萄糖注射液稀释配置。3.GS/NS3.GS/NS配置均可：配置均可：米托蒽醌、伯尔定、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、异环磷酰胺、替加氟（含碳酸盐避免与含钙的溶媒如林格式液配伍）、博莱霉素等药物By-Swtred1179注射用盐酸吉西他滨要求静脉滴注30 min，故溶媒量以100150mL为宜；注射用盐酸伊立替康要求静脉滴注30-60min，故溶媒量以100250mL为
47、宜；多西他赛注射液要求静脉滴注60min,且配置后最终浓度不能超过0.74mgmL-1，故溶媒量以150250ml为宜；依托泊苷注射液要求稀释后最终浓度不超过0.25mgmL-1。即0.1g依托泊苷注射液溶媒量至少为400mL。By-Swtred1179抗肿瘤药物的合理使用药物配伍禁忌药物配伍禁忌 溶媒的合理选择溶媒的合理选择配置后保存时间配置后保存时间给药顺序滴注速度By-Swtred1179配置要求配置要求By-Swtred1179配置后保存时间（稀释后溶液的稳定性）药 物稀释后溶液稳定性依托泊苷溶液不稳定，稀释后立即使用多西他赛在室温下应于配制后4小时内使用顺铂在室温下应于配制后6小时内
48、使用长春瑞滨室温下可保存24小时吉西他滨室温下可保存24小时紫杉醇室温下可保存27小时吡柔比星室温下不超过6小时By-Swtred1179抗肿瘤药物的合理使用药物配伍禁忌药物配伍禁忌 溶媒的合理选择溶媒的合理选择配置后保存时间配置后保存时间给药顺序给药顺序滴注速度By-Swtred1179注意给药顺序注意给药顺序对增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小，而驱动G0期细胞进入增殖周期，继而用细胞周期特异性药物杀灭。对增长快的肿瘤如急性白血病，宜先用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G0期细胞进入细胞周期时再重复上述疗法。By-Swtred11
49、79常用药物的给药顺序先后理由多柔比星紫杉醇1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。2，紫杉醇会减少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。环磷酰胺多柔比星、5-氟脲嘧啶环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。顺铂氟尿嘧啶顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋
50、氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效。By-Swtred1179先后理由亚叶酸钙氟尿嘧啶5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF2小时达峰浓度，维持2小时。依托泊苷顺铂VP-16的作用靶点是DNA拓扑异构酶，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于
51、细胞周期非特异性药物，此方案应先用VP-16，后用DDP。紫杉醇铂剂1.当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。2.顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。By-Swtred1179抗肿瘤药物的合理使用药物配伍禁忌药物配伍禁忌 溶媒的合理选择溶媒的合理选择配置后保存时间配置后保存时间给药顺序给药顺序滴注速度滴注速度By-Swtred1179滴注速度药
52、物药物滴注时间滴注时间原原 因因长春瑞长春瑞滨滨10min快速快速注入注入NVB为为强刺激性药物强刺激性药物应快速静注，目的是减少血栓形应快速静注，目的是减少血栓形成及药物外渗导致的蜂窝组织炎和水疱的危险成及药物外渗导致的蜂窝组织炎和水疱的危险吉西他吉西他滨滨30min，最，最长不超过长不超过60min延长滴注时间可增加药物不良反应，超过延长滴注时间可增加药物不良反应，超过60min可能出可能出现更严重不良反应现更严重不良反应顺铂顺铂大于大于0.52h依托泊苷依托泊苷 大于大于30min输注过快，可能会引起血压下降、虚脱、喉头痉挛等输注过快，可能会引起血压下降、虚脱、喉头痉挛等危及病人生命的症状危及病人生命的症状多西他赛多西他赛 1h紫杉醇紫杉醇大于大于3h短时间给药急性过敏反应发生率高，但长时间输注可短时间给药急性过敏反应发生率高，但长时间输注可增加粒细胞减少的严重性增加粒细胞减少的严重性By-Swtred1179六、安全防护By-Swtred1179 细胞毒药物由于它具有非特异性，对肿瘤细胞和正常细胞均有杀伤作用，因此，接受细胞毒药物治疗的病人和接触细胞毒药物的医护人员都有可能发生严重的潜在不良反应，必须做好相应的防护。By-Swtred1179延时符敬请批评指正！敬请批评指正！
