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1、抗肿瘤药物新药研究药理学教研室药理学教研室讲课内容抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物研究方法抗肿瘤药物研究方法体内法体内法 体外法体外法 抗肿瘤药物机制研究抗肿瘤药物机制研究新靶点抗肿瘤药研究新靶点抗肿瘤药研究抗肿瘤新药研究的实验设计抗肿瘤新药研究的实验设计抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展恶恶性性肿肿瘤瘤,仍仍为为第第一一位位致致死死疾疾病病,WHOWHO发发表表了了全全球球 癌癌 症症 报报 告告20142014,20122012年年全全球球有有14001400万万新新癌癌症症病病例例,死死亡亡人人 数数 达达 820820万万 。中中国国每每年年新新增增病病例例为为
2、350350万万,死死亡人数为亡人数为250250万万中中国国新新增增癌癌症症病病例例高高居居第第一一位位。患患 病病 人人 数数 为为 约约200/10200/10万万(但但低低于发达国家)。于发达国家)。每每6 6小时有一名病人诊断为癌症患者。小时有一名病人诊断为癌症患者。2 2月月4 4日是日是“世界癌症日世界癌症日” 抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展 肿肿瘤瘤是是机机体体在在各各种种致致瘤瘤因因素素的的作作用用下下,局局部部组组织织的的细细胞胞在在基基因因水水平平上上失失去去对对其其生生长长的的正正常常调调控控,导导致致克克隆隆性性异异常常增增生生或或凋凋亡亡不不足足而而形形成
3、成的的新新生生物物,这这种种新生物往往形成局部肿块。新生物往往形成局部肿块。致瘤因素致瘤因素 基因突变基因突变 细胞突变细胞突变 肿瘤肿瘤 良性肿瘤良性肿瘤增殖慢、不转移、易根治、死亡率低增殖慢、不转移、易根治、死亡率低恶性肿瘤恶性肿瘤增殖快、易转移、难根治、死亡率高增殖快、易转移、难根治、死亡率高恶性肿瘤恶性肿瘤根据其组织来源不同可分为三类:根据其组织来源不同可分为三类:癌:癌:由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌。由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌。肉瘤肉瘤:由中胚组织引起的恶性肿瘤统称为肉癌。由中胚组织引起的恶性肿瘤统称为肉癌。母细胞瘤:母细胞瘤:其他的恶性肿癌则称为母细胞瘤。其他的恶性肿癌则
4、称为母细胞瘤。治疗方法:术疗、放疗、化疗(治疗方法:术疗、放疗、化疗(抗肿瘤药治疗抗肿瘤药治疗)。)。化疗化疗是利用化学药物是利用化学药物杀死肿瘤细胞杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的抑制肿瘤细胞的生长繁殖生长繁殖和和促进肿瘤细胞的分化促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式,它的一种治疗方式,它是一种全身性治疗手段,原发灶、转移灶和亚临床转是一种全身性治疗手段,原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。移灶均有治疗作用。抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展l近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。偶然发现偶然发现(氮(氮芥芥类)类)l寻找抗癌药的途径寻找抗癌药的途径随机筛选随机筛选(亚硝基脲类)(亚硝基脲
5、类)推理设计推理设计(抗代谢药物)(抗代谢药物)抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展 l5050年代通过动物筛选化疗药物发现了年代通过动物筛选化疗药物发现了5-FU5-FU、MTXMTX、CTXCTX等,化疗学有了发展。等,化疗学有了发展。l6060年代认识到年代认识到肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学及及化疗药药代化疗药药代动力学动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现。急淋、睾丸癌等可化疗治愈。已发现。急淋、睾丸癌等可化疗治愈。l7070年代形成肿瘤内科学,更多肿瘤有了比较年代形成肿瘤内科学,更多肿瘤有了比较成熟的成熟的化疗方案化疗方案。抗肿瘤药物治疗与发
6、展抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展l8080年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效,探索抗药性产生的原因,化疗疗效,探索抗药性产生的原因,5%5%肿瘤肿瘤患者可治愈。患者可治愈。l9090年代新抗癌药进入临床,年代新抗癌药进入临床,多药耐药基因发多药耐药基因发现现,生物治疗生物治疗,基因治疗基因治疗,辅助治疗辅助治疗改善等,改善等,疗效进一步提高。疗效进一步提高。l目前发展目前发展靶向治疗靶向治疗,肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗,提高特,提高特异性疗效,减少副作用。异性疗效,减少副作用。l氮芥类氮芥类l乙撑亚胺类乙撑亚胺类l生物烷
7、化剂生物烷化剂亚硝基脲类亚硝基脲类l(按化学)(按化学)甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类l金属铂类配合物金属铂类配合物l嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂l分分类类1抗代谢药物抗代谢药物嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂l(混和)(混和)(按作用机理)(按作用机理)叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂l抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素l其它类其它类植物药有效成份植物药有效成份 (按来源)(按来源) 抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展药物分类药物分类直接作用直接作用DNA的药物的药物干扰干扰DNA合成的药物:合成的药物: 抗有丝分裂的药物:抗有丝分裂的药物: 高等植物提取的天然产物高等植物提取的天然产物(有丝分裂抑制剂)(有丝分裂抑制剂
8、) 及其衍生物及其衍生物烷化剂烷化剂金属铂类金属铂类抗生素类抗生素类作用作用DNA拓扑异构酶的药物拓扑异构酶的药物抗代谢药物抗代谢药物 分分 类类2(作用原理)(作用原理)抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展药物分类药物分类抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展新分类新分类1、细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物3、肿瘤新生血管生成抑制药物、肿瘤新生血管生成抑制药物4、肿瘤耐药逆转剂、肿瘤耐药逆转剂5、细胞分化诱导剂、细胞分化诱导剂6、基因调节药物、基因调节药物7、单克隆抗体药物、单克隆抗体药物抗肿瘤药物治疗与发展
9、抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药抗肿瘤新药1、细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药1)拓扑异构酶抑制剂)拓扑异构酶抑制剂:喜树碱类化合物2)胸苷酸合成酶抑制剂)胸苷酸合成酶抑制剂:培美曲塞 3)铂类抗肿瘤药物)铂类抗肿瘤药物:顺铂和奥沙利铂抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药抗肿瘤新药2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物1)蛋白酪氨激酶()蛋白酪氨激酶(PTK)抑制剂)抑制剂:依马替尼2)表表皮皮生生长长因因子子受受体体(EGFR)酪酪氨氨酸酸激激酶酶抑制剂抑制剂:吉非替尼 3)法尼基转移酶抑制剂)法尼基转移酶抑制剂:替匹法尼抗肿瘤药物治疗与发
10、展抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药抗肿瘤新药3.肿瘤新生血管生成抑制药物肿瘤新生血管生成抑制药物原原理理:原原发发肿肿瘤瘤的的生生长长和和转转移移是是依依赖赖于于新新生生血血管管生生成成的的,开开发发和和研研究究能能够够破破坏坏或或抑抑制制血血管管生生成成、有有效效地地抑抑制制肿肿瘤瘤生生长长和和转转移移的的药药物物(称称为为TA TA 抑抑制制剂),是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。剂),是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。代表药物代表药物:angiostatin和和endostatinAvastin抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药抗肿瘤新药4.肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐药逆转剂
11、代表药物:代表药物:钙拮抗药钙拮抗药(维拉帕米及其衍生物)(维拉帕米及其衍生物)钙调蛋白拮抗药钙调蛋白拮抗药(包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物)(包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物)环孢素类环孢素类(及其衍生物(及其衍生物PSC833PSC833,SDZ280-466SDZ280-466等)等)抗雌激素类化合物抗雌激素类化合物(他莫昔芬)等。(他莫昔芬)等。抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药抗肿瘤新药5.细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂原原理理:通通过过诱诱导导肿肿瘤瘤细细胞胞凋凋亡亡达达到到肿肿瘤瘤缩缩小小、消消退退的的目目的的已已成成为为当当今今肿肿瘤瘤治治疗疗的的研研究究热热点点。促促进进
12、恶恶性性细细胞胞向向成成熟熟分分化化的的抗抗癌癌药药物物称分化诱导剂。称分化诱导剂。代表药物:维代表药物:维A A酸类化合物酸类化合物 咪唑衍生物利阿唑咪唑衍生物利阿唑 维A酸类化合物维甲酸类化合物(Retinoic acids)在调控细胞生长、分化、凋亡等生命活动中起重要作用。其在体内的生理活性代谢产物包括全反式维甲酸(ATRA)、13-顺维甲酸(13-cis-RA)和9-顺维甲酸(9-cis-RA),它们可通过核维甲酸受体(RAR)结合于DNA应答元件,从而调节靶基因的转录。抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药抗肿瘤新药6.基因调节药物基因调节药物1 1)反义药物)反义药物:
13、 : 反义寡核苷酸药物(反义寡核苷酸药物(AODNsAODNs)2 2)DecoyDecoy核酸核酸: :双链寡聚核酸双链寡聚核酸 3 3)RNARNA干扰干扰: (RNAinterference: (RNAinterference,RNAiRNAi) )是将是将与与mRNAmRNA对应的正义对应的正义RNARNA和反义和反义RNARNA组成的双链组成的双链RNA(dsRNA)RNA(dsRNA)导入细胞,导致其相应的基因沉导入细胞,导致其相应的基因沉默。这种转录后基因沉默机制被称为默。这种转录后基因沉默机制被称为RNARNA干干扰(扰(RNAiRNAi)。)。 5-ACGCT-33-TGCG
14、A-5mRNARNAse HAntisense DNA反义寡核苷酸药物(反义寡核苷酸药物(AODNs)反反义义药药物物又又称称反反义义寡寡核核苷苷酸酸药药物物(AODNs),是是指指人人工工合合成成长长度度为为1030个个碱碱基基的的DNA分分子子及及其其类类似似物物。根根据据核核苷苷酸酸杂杂交交原原理理,反反义义药药物物能与特定的能与特定的基因杂交,在基因水平上干扰致病蛋白质的产生过程。基因杂交,在基因水平上干扰致病蛋白质的产生过程。抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展药物分类药物分类7、单克隆抗体药物、单克隆抗体药物:代表药物代表药物:曲妥珠单抗曲妥珠单抗(trastuzumab, H
15、erceptin )单克隆抗体单克隆抗体(单抗单抗)药物就是通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工药物就是通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的抗体。程技术制备的抗体。治疗肿瘤的优越性:治疗肿瘤的优越性:(1)单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用)单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用(2)单抗药物具有更高的疗效)单抗药物具有更高的疗效(3)单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用)单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用将抗体与化学药物、酶、放射性核素、毒素和生物诱导剂等将抗体与化学药物、酶、放射性核素、毒素和生物诱导剂等耦联后直接杀伤肿瘤或者利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿耦联后直接杀伤肿瘤或者利用抗体促进肿瘤
16、细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成,用于肿瘤,病毒感染,心血管疾病等方面。瘤血管生成,用于肿瘤,病毒感染,心血管疾病等方面。抗肿瘤新药发现抗肿瘤新药发现Mathematical modelCell BiologyTarget selectionDrug design(Pre)clinical testing抗肿瘤新药研究策略抗肿瘤新药研究策略 药物药效发现药物药效发现 作用部位作用部位 作用机制作用机制药药物物靶靶点点 药物结合药物结合 新药发现新药发现多靶点机制多靶点机制药效作用药效作用新药发现新药发现抗肿瘤药物研究方法抗肿瘤药物研究方法抗肿瘤药物抗肿瘤药物研究方研究方法法动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤
17、体内筛选法肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药耐药性实验方法抗肿瘤药耐药性实验方法肿瘤细胞凋亡的实验法肿瘤细胞凋亡的实验法抗肿瘤血管生成的实验法抗肿瘤血管生成的实验法动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法n动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物移植性肿瘤实验法(最通用)n诱发性动物肿瘤实验法诱发性动物肿瘤实验法n自发性动物肿瘤实验法自发性动物肿瘤实验法动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法n动物移植性肿瘤实验法(最通用动物移植性肿瘤实验法(最通用确定用何种动物确定用何种动物确定用何种肿瘤模型确定用何种肿瘤模型确定给药设计、分组确定给药设计、分组确
18、定药物剂量、给药途径确定药物剂量、给药途径确定药效学观察指标确定药效学观察指标u一般指标一般指标u肿瘤评价指标肿瘤评价指标u血液生化指标血液生化指标动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法n动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物的选择动物的选择选选用用解解剖剖生生理理特特点点符符合合实实验验目目的的要要求求的的实实验验动动物物做做试试验验,是是保保证证试试验验成成功功的的关关键键。实实验验动动物物具具有有的的某某些些解解剖剖生生理理特特点点,为为实实验验所所要要观观察察的的器器官官或或组组织织等等提提供供了了很很多多便便利利条件。条件。 在抗肿瘤研究的动物实验中,最常用在
19、抗肿瘤研究的动物实验中,最常用的动物是小鼠。的动物是小鼠。常用小鼠品系常用小鼠品系1.BALB/c-nu/nu2.NOD-SCID3.BALB/c4.C57BL/6J5.DBA/26.ICR7.NIH8.KM常用小鼠品系常用小鼠品系近交系近交系C57BL/6BALB/cDBA129C3H突变系小鼠突变系小鼠SCID小鼠小鼠裸小鼠裸小鼠封闭群小鼠封闭群小鼠KMNIH昆明小鼠长爪沙鼠(蒙古沙土鼠)长爪沙鼠(蒙古沙土鼠)长爪沙鼠(蒙古沙土鼠)长爪沙鼠(蒙古沙土鼠) 早期荷瘤昆明种小鼠早期荷瘤昆明种小鼠 中期荷瘤小鼠中期荷瘤小鼠 中晚期荷瘤小鼠中晚期荷瘤小鼠 中晚期荷瘤小鼠中晚期荷瘤小鼠 晚期荷瘤小鼠
20、晚期荷瘤小鼠 动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法n动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物的选择动物的选择肿瘤的移植肿瘤的移植接接接接种种种种一一一一定定定定数数数数量量量量的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞( ( ( (皮皮皮皮下下下下、腹腹腹腹腔腔腔腔、静静静静脉脉脉脉、颅颅颅颅内内内内等等等等) ) ) ),或无细胞滤液,或无细胞滤液,或无细胞滤液,或无细胞滤液( ( ( (病毒性肿瘤病毒性肿瘤病毒性肿瘤病毒性肿瘤) ) ) )于动物体内。于动物体内。于动物体内。于动物体内。优优优优点点点点:1.1.1.1.使使使使一一一一群群群群动动动动物物物物在在在在
21、几几几几乎乎乎乎相相相相同同同同的的的的时时时时间间间间内内内内患患患患同同同同样样样样的的的的肿肿肿肿瘤,其成功率接近瘤,其成功率接近瘤,其成功率接近瘤,其成功率接近100100100100。2.2.2.2.肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤形形形形态态态态、生生生生长长长长率率率率、对对对对药药药药物物物物的的的的敏敏敏敏感感感感性性性性、死死死死亡亡亡亡时时时时间间间间等等等等非常相近,非常相近,非常相近,非常相近,个体差异较小个体差异较小个体差异较小个体差异较小。3.3.对对对对宿宿宿宿主主主主的的的的影影影影响响响响也也也也类类类类似似似似, ,易易易易于于于于客客客客观观观观判判判判断断断断疗疗疗疗
22、效效效效, , 易易易易于于于于人人人人为为为为操作及施加干扰因素操作及施加干扰因素操作及施加干扰因素操作及施加干扰因素4.4.可可可可以以以以同同同同种种种种或或或或同同同同品品品品系系系系动动动动物物物物中中中中连连连连续续续续移移移移植植植植, ,长长长长期期期期保保保保留留留留供供供供试试试试验验验验之用之用之用之用, ,试验周期一般较短试验周期一般较短试验周期一般较短试验周期一般较短动物动物移植性肿瘤模型移植性肿瘤模型 - - - -作为药物筛选的模型非常合适作为药物筛选的模型非常合适作为药物筛选的模型非常合适作为药物筛选的模型非常合适全世界保种的瘤株有全世界保种的瘤株有全世界保种的
23、瘤株有全世界保种的瘤株有500500500500种以上种以上种以上种以上常用于筛选及药效学试验的大概只有常用于筛选及药效学试验的大概只有常用于筛选及药效学试验的大概只有常用于筛选及药效学试验的大概只有40404040种左右种左右种左右种左右其中大多数是小鼠肿瘤,少数为大鼠或仓鼠的肿瘤其中大多数是小鼠肿瘤,少数为大鼠或仓鼠的肿瘤其中大多数是小鼠肿瘤,少数为大鼠或仓鼠的肿瘤其中大多数是小鼠肿瘤,少数为大鼠或仓鼠的肿瘤如如如如:小小小小鼠鼠鼠鼠白白白白血血血血病病病病P388P388P388P388和和和和L1210L1210L1210L1210( ( ( (宿宿宿宿主主主主为为为为DBA/2DBA
24、/2DBA/2DBA/2小小小小鼠鼠鼠鼠) ) ) ),LewisLewisLewisLewis肺肺肺肺癌癌癌癌及及及及B16B16B16B16黑黑黑黑色色色色素素素素瘤瘤瘤瘤( ( ( (宿宿宿宿主主主主为为为为C C C C57575757BLC/6BLC/6BLC/6BLC/6小小小小鼠鼠鼠鼠) ) ) )、结结结结肠肠肠肠癌癌癌癌Colon26Colon26Colon26Colon26、Colon38(Colon38(Colon38(Colon38(宿宿宿宿主主主主为为为为BALB/cBALB/cBALB/cBALB/c小小小小鼠鼠鼠鼠) ) ) )以以以以及及及及ErlishErli
25、shErlishErlish腹腹腹腹 水水水水 癌癌癌癌 、 肉肉肉肉 瘤瘤瘤瘤 180(S180)180(S180)180(S180)180(S180)、 白白白白 血血血血 病病病病 L5170L5170L5170L5170、FriendFriendFriendFriend白白白白血血血血病病病病、腺腺腺腺癌癌癌癌755755755755、RidawayRidawayRidawayRidaway骨骨骨骨肉肉肉肉瘤瘤瘤瘤、小小小小鼠鼠鼠鼠肝肝肝肝癌癌癌癌2HAC2HAC2HAC2HAC、肉肉肉肉瘤瘤瘤瘤37373737、脑脑脑脑瘤瘤瘤瘤22222222、小小小小鼠鼠鼠鼠宫宫宫宫颈颈颈颈癌癌癌
26、癌、白白白白血血血血病病病病615615615615以及大鼠的肿瘤以及大鼠的肿瘤以及大鼠的肿瘤以及大鼠的肿瘤W256W256W256W256、吉田肉瘤等。、吉田肉瘤等。、吉田肉瘤等。、吉田肉瘤等。动物移植性肿瘤模型可可可可移移移移植植植植肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的基基基基本本本本条条条条件件件件是是是是:(1)(1)能能能能准准准准确确确确重重重重现现现现所所所所移移移移植植植植的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤;(2)(2)有有有有足足足足够够够够的的的的体体体体积积积积和和和和荷荷荷荷瘤瘤瘤瘤时时时时间间间间供供供供研研研研究究究究者者者者使使使使用用用用;(3);(3)便便便便于推广应用。于推广应用
27、。于推广应用。于推广应用。缺点:缺点:缺点:缺点:l l1.1.这类肿瘤生长速度快这类肿瘤生长速度快这类肿瘤生长速度快这类肿瘤生长速度快, ,增殖比率高增殖比率高增殖比率高增殖比率高, ,体积倍增时间短体积倍增时间短体积倍增时间短体积倍增时间短, ,这些都是与人体肿瘤的显著不同点这些都是与人体肿瘤的显著不同点这些都是与人体肿瘤的显著不同点这些都是与人体肿瘤的显著不同点, ,特别是与人的特别是与人的特别是与人的特别是与人的实体瘤差别更大。许多国家筛抗癌药物中选用移植实体瘤差别更大。许多国家筛抗癌药物中选用移植实体瘤差别更大。许多国家筛抗癌药物中选用移植实体瘤差别更大。许多国家筛抗癌药物中选用移植
28、瘤株经常改变瘤株经常改变瘤株经常改变瘤株经常改变, ,主要原因可能也与此有关。主要原因可能也与此有关。主要原因可能也与此有关。主要原因可能也与此有关。 l l2.2.不能用于病因学、癌前病变和癌变的研究。不能用于病因学、癌前病变和癌变的研究。不能用于病因学、癌前病变和癌变的研究。不能用于病因学、癌前病变和癌变的研究。动物移植性肿瘤模型动物实验中心动物实验中心 清洁级准备室清洁级准备室 清洁级走廊清洁级走廊 小鼠饲养室小鼠饲养室动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法n动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物的选择动物的选择肿瘤的移植肿瘤的移植移植性动物肿瘤的质量鉴定移植性动
29、物肿瘤的质量鉴定待筛样品的制备待筛样品的制备待筛样品的制备待筛样品的制备合成药的制备合成药的制备抗菌药滤液的制备抗菌药滤液的制备中草药样品的制备中草药样品的制备动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法n动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物的选择动物的选择肿瘤的移植肿瘤的移植移植性动物肿瘤的质量鉴定移植性动物肿瘤的质量鉴定待筛样品的制备待筛样品的制备待筛药物的给药途径待筛药物的给药途径剂量的选择及分组动物的确定剂量的选择及分组动物的确定剂量的选择及分组动物的确定剂量的选择及分组动物的确定动物死亡下一步试验剂量0-34不变35-75乘以0.576-100乘以0.25100(
30、24h内)乘以0.2对照组鼠数试验组鼠数对照组鼠数试验组鼠数组数组数动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法n动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物的选择动物的选择肿瘤的移植肿瘤的移植移植性动物肿瘤的质量鉴定移植性动物肿瘤的质量鉴定待筛样品的制备待筛样品的制备待筛药物的给药途径待筛药物的给药途径剂量的选择及分组动物的确定剂量的选择及分组动物的确定疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价n n实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价瘤重抑制率瘤重抑制率T/C100%100%或瘤重抑制率(或瘤重抑制率(1-T/C)100%100%(T:给药组平均瘤重;:给药组平均瘤重
31、;C:对照组平均瘤重):对照组平均瘤重)Human lung cancer NCI-H460 xenograftedHuman lung cancer NCI-H460 xenografted in nude mice without treatment in nude mice without treatmentHuman lung cancer NCI-H460 xenograftedHuman lung cancer NCI-H460 xenografted in nude mice with Compound C treatment in nude mice with Compound
32、 C treatment疗效评价疗效评价n n实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价实体瘤疗效评价瘤重抑制率瘤重抑制率T/C100%100%或瘤重抑制率(或瘤重抑制率(1-T/C)100%100%(T:给药组平均瘤重;:给药组平均瘤重;C:对照组平均瘤重):对照组平均瘤重)n n腹水型肿瘤疗效评价(悬浮肿瘤细胞)腹水型肿瘤疗效评价(悬浮肿瘤细胞)腹水型肿瘤疗效评价(悬浮肿瘤细胞)腹水型肿瘤疗效评价(悬浮肿瘤细胞)生命延长率(生命延长率(T/C-1)100%100%或生命延长率或生命延长率T/C100%100%(T:给药组平均生存时间;:给药组平均生存时间;C:对照组平均生存时间):对照组平
33、均生存时间)一般指标:体重、进食、动物一般状态等一般指标:体重、进食、动物一般状态等 肿瘤评价指标:瘤重,相关瘤基因的表达,抑肿瘤评价指标:瘤重,相关瘤基因的表达,抑癌率,肿瘤细胞学指标。癌率,肿瘤细胞学指标。 血液生化指标:与肿瘤生长、转移有关的血清学血液生化指标:与肿瘤生长、转移有关的血清学指标以及对免疫、造血系统、肝肾功能的影响等。指标以及对免疫、造血系统、肝肾功能的影响等。其他指标其他指标动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法n n动物移植性肿瘤实验法(最通用)动物移植性肿瘤实验法(最通用)n n诱发性动物肿瘤实验法诱发性动物肿瘤实验法n n自发性动物肿瘤实验法自发性动物肿瘤实验法抗肿瘤
34、药物实验法抗肿瘤药物实验法动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药耐药性实验方法抗肿瘤药耐药性实验方法肿瘤细胞凋亡的实验法肿瘤细胞凋亡的实验法抗肿瘤血管生成的实验法抗肿瘤血管生成的实验法肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选法目的:目的:对候选化合物进行初步筛选;对候选化合物进行初步筛选;了解候选化合物的抗瘤谱;了解候选化合物的抗瘤谱;为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考,为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考,如剂量范围、肿瘤类别等如剂量范围、肿瘤类别等 肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选法体外培养肿瘤细胞系体外培
35、养肿瘤细胞系体外抗癌药物筛选方法体外抗癌药物筛选方法1.1.细胞种类:细胞种类:人肝癌细胞株人肝癌细胞株2.2.培养天数:传代后第培养天数:传代后第1 1天;天;3.3.放大倍数:倒置显微镜放大倍数:倒置显微镜 X40X40;4.4.培养基种类:培养基种类:1640+ 10% 1640+ 10% 胎牛血清胎牛血清5.5.细胞状态与特征简述:细胞贴壁生长细胞状态与特征简述:细胞贴壁生长 1.1.食管癌细胞株表达食管癌细胞株表达MMPMMP2 2 2.2.培养的天数:培养的天数:2d;2d;细胞倍增时间细胞倍增时间-24h-24h左右;左右;3.3.放大倍速:倒置荧光显微镜,放大倍速:倒置荧光显微
36、镜,100100倍;倍;4.4.培养基种类:培养基种类:1640+10%1640+10%胎牛血清;胎牛血清;5.5.细胞状态与特征简述细胞状态与特征简述: :细胞贴壁生长;细胞贴壁生长;6.6.目的:鉴定食管癌细胞表达目的:鉴定食管癌细胞表达MMP-2MMP-2,胞浆中绿色,胞浆中绿色荧光为荧光为MMP-2MMP-2,细胞核红色荧光为,细胞核红色荧光为PIPI复染。复染。1.1.细胞种类:人胃肿瘤细胞细胞种类:人胃肿瘤细胞SGC7901SGC7901细胞细胞2.2.培养的天数:培养的天数:2 2天;天;3.3.放大倍速:倒置显微镜放大倍速:倒置显微镜 X10X10;4.4.培养基种类:培养基种
37、类:DMEM+10%DMEM+10%小牛血清(杭州四季青);小牛血清(杭州四季青);5.5.细胞状态与特征简述细胞状态与特征简述: :细胞呈梭型贴壁生长细胞呈梭型贴壁生长 1. 1.人成骨肉瘤细胞人成骨肉瘤细胞Saos-2Saos-2细胞细胞2.2.细胞来源:美国细胞来源:美国ATCCATCC3.3.培养天数:传代后培养天数:传代后24h24h4.4.放大倍数:荧光显微镜放大倍数:荧光显微镜40*40*5.5.培养基:培养基:85% McCoys 5A + 15% FBS85% McCoys 5A + 15% FBS6.6.染色方法:染色方法:AOAO7.7.描述:细胞多角形,贴壁良好,铺展面
38、积大描述:细胞多角形,贴壁良好,铺展面积大 1.1.细胞种类:细胞种类:B BNHL(NHL(非何杰金淋巴瘤细胞株非何杰金淋巴瘤细胞株): Daudi): Daudi细胞;细胞;2.2.培养的天数:培养的天数:2d2d;3.3.放大倍数:荧光显微镜显微镜放大倍数:荧光显微镜显微镜 X40X40;Hoechst 33258 Hoechst 33258 染色染色4.4.培养基种类:培养基种类:1640+10%1640+10%胎牛血清;胎牛血清;5.5.细胞状态与特征简述细胞状态与特征简述: :细胞呈圆形,成团生长。细胞呈圆形,成团生长。 1.1.细胞种类:细胞种类:小鼠骨髓瘤细胞小鼠骨髓瘤细胞;s
39、p2/0;sp2/0 2.2.培养的天数:复苏后培养的天数:复苏后1212小时;小时;3.3.放大倍速:倒置显微镜放大倍速:倒置显微镜 X20X20;4.4.培养基种类:培养基种类:DMEM+6%FBSDMEM+6%FBS;5.5.细胞状态与特征简述细胞状态与特征简述: :细胞呈圆型或椭圆形,贴壁生长。细胞呈圆型或椭圆形,贴壁生长。 1.1.细胞种类:细胞种类:人纤维肉瘤细胞人纤维肉瘤细胞2.2.培养的天数:培养的天数:5 5天;天;3.3.放大倍速:倒置显微镜放大倍速:倒置显微镜 X10X10;4.4.培养基种类:培养基种类:1640+10%1640+10%小牛血清;小牛血清;5.5.细胞状
40、态与特征简述细胞状态与特征简述: :细胞贴壁生长。细胞贴壁生长。 1.1.细胞种类:细胞种类:人口腔皮样癌人口腔皮样癌KBKB细胞株;细胞株;2.2.培养的天数:培养的天数:3d3d3.3.放大倍数:倒置显微镜高倍镜放大倍数:倒置显微镜高倍镜 放大放大4040倍;倍;4.4.培养基种类:培养基种类:1640+10%1640+10%小牛血清;小牛血清;5.5.细胞状态与特征简述细胞状态与特征简述: :贴壁生长细胞,呈不规则形状;贴壁生长细胞,呈不规则形状; BGC823BGC823:人胃腺癌细胞人胃腺癌细胞培养条件:培养条件:DMEMDMEM高糖高糖1010FBSFBS2mML-Glu2mML-
41、Glu 1.K5621.K562:人白血病细胞:人白血病细胞2.2.形态:悬浮细胞、规则、圆形形态:悬浮细胞、规则、圆形3.3.培养条件:培养条件:IMDMIMDM1010FBSFBS4mML-Glu4mML-Glu4.4.每每2 2到到3 3天换一次液,天换一次液,5.5.大约大约1x105cells/ml 1x105cells/ml 肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选法体外试验常用方法有:体外试验常用方法有:l染料排斥法染料排斥法l四氮唑盐还原法(四氮唑盐还原法(MTTMTT法)法) l阿拉马蓝法阿拉马蓝法l磺酰罗丹明染色法磺酰罗丹明染色法 l集落形成法集落形成法l生长曲线测定法生长曲线测
42、定法肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选法 药药物物与与细细胞胞共共培培养养时时间间一一般般为为48-72 48-72 小小时时,贴贴壁壁细细胞胞需需先先贴贴壁壁2424小小时时后后再再给给药药。试试验验应应设设阳阳性性及及阴阴性性对对照照组组,阳阳性性对对照照用用一一定定浓浓度度的标准抗肿瘤药,阴性对照为溶媒对照。的标准抗肿瘤药,阴性对照为溶媒对照。 Human NCI-H460 lung cancer cell without treatmentHuman NCI-H460 lung cancer cell With Compound A treatment肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选
43、法l以以MTTMTT法为例:法为例:试验原理:四氮唑试验原理:四氮唑(MTT)(MTT)是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与体中与NADPNADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTTMTT转化成不溶性的转化成不溶性的蓝紫色的甲臜蓝紫色的甲臜(formazan)(formazan),而死的细胞则无此功能。用二甲基亚,而死的细胞则无此功能。用二甲基亚讽讽(DMSO)(DMSO)溶解甲臜后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,即溶解甲臜后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,即可定量测出细胞的存活率。可定量测出细胞的存活率。 方法要
44、点:受试样品处理细胞结束后,加入方法要点:受试样品处理细胞结束后,加入5mg/ml MTT5mg/ml MTT液液2020微升微升/ /孔,继续培养四小时。再加三联液并培养过夜。在酶标仪上于孔,继续培养四小时。再加三联液并培养过夜。在酶标仪上于570nm570nm波长处检测波长处检测ODOD值。值。 观测指标观测指标 直接指标为直接指标为9696孔板上各被测孔的孔板上各被测孔的ODOD值;然后按公式值;然后按公式(对照组(对照组ODOD值值- -治疗组治疗组ODOD值)值)/ /对照组对照组ODOD值值100%100%计算出相应的细计算出相应的细胞生长抑制率;并进一步采用胞生长抑制率;并进一步
45、采用LogitLogit法计算法计算50%50%生长抑制浓度生长抑制浓度IC50IC50值。值。 抗肿瘤药物抗肿瘤药物研究方研究方法法动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药作用机制研究方法抗微管药物试验方法抗微管药物试验方法抗癌药对抗癌药对DNADNA拓扑异构酶作用的实验法拓扑异构酶作用的实验法对对型拓扑异构酶作用型拓扑异构酶作用对对I I型拓扑异构酶作用型拓扑异构酶作用反义寡核苷酸药物研究反义寡核苷酸药物研究 (ASONASON:可进行人工大量合成):可进行人工大量合成) 抗肿瘤
46、药物的研究进展及发展方向抗肿瘤药物的研究进展及发展方向 肿肿瘤瘤组组织织十十分分复复杂杂,包包含含有有各各群群、各各期期和和各各型型的的肿肿瘤瘤细细胞胞 。各群各群: 肿瘤由增殖细胞群(干细胞),非增殖细胞群(肿瘤由增殖细胞群(干细胞),非增殖细胞群(Go期细胞)和期细胞)和 无增殖能力细胞群组成;此外还有化疗后产生的耐药细胞群。无增殖能力细胞群组成;此外还有化疗后产生的耐药细胞群。各期各期: 增殖细胞群(干细胞)由增殖细胞群(干细胞)由G1期(期(DNA合成前期)、合成前期)、S期(期(DNA 合成期)、合成期)、G2期(细胞分裂前期)和期(细胞分裂前期)和M 期(细胞分裂期)。期(细胞分裂
47、期)。 各型各型: 恶性肿瘤由包含不同遗传突变的各种细胞混杂构成,恶性肿瘤由包含不同遗传突变的各种细胞混杂构成, 而每一而每一 种突变细胞都将造成不同的症状。种突变细胞都将造成不同的症状。有的突变可形成肿瘤有的突变可形成肿瘤;有的会有的会 生成新的毛细血管生成新的毛细血管,供给新生肿瘤营养,促使肿瘤迅速增殖;,供给新生肿瘤营养,促使肿瘤迅速增殖; 有的则浸润有的则浸润,侵袭正常组织致扩散转移,形成全身多灶性分布。,侵袭正常组织致扩散转移,形成全身多灶性分布。 所以,很难用一种药物来抑制和杀灭肿瘤。所以,很难用一种药物来抑制和杀灭肿瘤。 这是联合用药和综合治疗的依据。这是联合用药和综合治疗的依据
48、。 癌症的临床特点癌症的临床特点 及及 抗癌药的研究及发展方向抗癌药的研究及发展方向 1.1.难早发现难早发现 发展方向发展方向:由治癌向由治癌向 防癌防癌 (早期诊断试剂)方向发展。(早期诊断试剂)方向发展。 2.2.增殖迅速增殖迅速 传统抗癌药能有效地抑制迅速增长的肿瘤组织,但特异传统抗癌药能有效地抑制迅速增长的肿瘤组织,但特异 性较差,毒副作用大。性较差,毒副作用大。 研究方向研究方向:高效低毒、高特异性的抗癌药:高效低毒、高特异性的抗癌药 例如:例如: 抗体介导酶前体药物(抗体介导酶前体药物(ADEP) 肿瘤血管生成抑制剂肿瘤血管生成抑制剂 (TAI) PD-1/PD-L1免疫疗法免疫
49、疗法 2.1 ADEPADEP(抗体介导的酶前体药物)(抗体介导的酶前体药物) 前前药药是是一一类类本本身身无无活活性性或或活活性性很很低低,但但在在体体内内可可转转化化为为活活性性物物质质的的药药物物。利利用用抗抗体体作作为为载载体体携携带带前前药药的的专专一一性性活活化化酶酶,可可以以选选择择性性地地结结合合于于肿肿瘤瘤部部位位,使使前前药药可可以以区区域域特特异异性性地地在在肿肿瘤瘤组组织织内内转转化化为为活活性性细细胞胞毒毒分分子子。自自19871987年年BagshaweBagshawe提提出出ADEPTADEPT这这一一概概念念, ,已已引引起起了了人人们们广广泛泛的的关关注注,
50、,它它克服了以往化学免疫偶联物和免疫毒素存在的许多问题。克服了以往化学免疫偶联物和免疫毒素存在的许多问题。 2.22.2 TAI TAI(肿瘤血管生成抑制剂)(肿瘤血管生成抑制剂) 体内直径超过体内直径超过2mm2mm实体瘤,瘤体内无一例外都有新生血管的实体瘤,瘤体内无一例外都有新生血管的形成。形成。新生血管的生成是肿瘤发展转移的重要条件新生血管的生成是肿瘤发展转移的重要条件,也是,也是所有癌症的共性。所以抑制新生血管生成可以阻断肿营养所有癌症的共性。所以抑制新生血管生成可以阻断肿营养供给,达到抑制肿瘤和抗转移的目的。供给,达到抑制肿瘤和抗转移的目的。 PD-1(programmeddeath
51、1)程程序序性性死死亡亡受受体体1,是是一一种种重重要要的的免免疫疫抑抑制制分分子子。为为CD28超超家家族族成成员员,其其最最初初是是从从凋凋亡亡的的小小鼠鼠T细细胞杂交瘤胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗为靶点的免疫调节对抗2.32.3 PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1免疫疗法免疫疗法免疫疗法免疫疗法肿肿瘤瘤、抗抗感感染染、抗抗自自身身免免疫疫性性疾疾病病及及器器官官移移植植存存活活等等均均有有重重要要的的意意义义。其其配配体体PD-L1也也可可作作为为靶靶点点,相相应应的的抗抗体体也也可可以以起起到到相
52、同的作用。相同的作用。PD-1/PD-L1免疫疗法(免疫疗法(immunotherapy)是当前全世界备受)是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法,旨在瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法,旨在充分利用人体自身充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症,通过阻断的免疫系统抵御、抗击癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使信号通路使癌细胞死亡癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期。如此诱人的医疗价值和商业前景,各大制药巨头自者总生存期。如此诱人的医疗价值和商业前景,各大制药巨头自然绝不放过,竞赛空前的激烈!包括默
53、沙东、百时美施贵宝、阿然绝不放过,竞赛空前的激烈!包括默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康、罗氏。黑色素瘤则是首选被关注的适应症。斯利康、罗氏。黑色素瘤则是首选被关注的适应症。百时美施贵百时美施贵宝的宝的PD-1抑制剂抑制剂Opdivo(nivolumab)于)于2014年年7月在日本月在日本获得批准,成为全球批准的首个获得批准,成为全球批准的首个PD-1抑制剂;而默沙东的抑制剂;而默沙东的Keytruda于于2014年年9月初获月初获FDA批准,是美国批准的首个批准,是美国批准的首个PD-1抑制剂。抑制剂。阿斯利康和罗氏的阿斯利康和罗氏的PD-L1抑制剂也已处于抑制剂也已处于III期临床。期临床。
54、PD-1/PD-L1免疫疗法可用于其它更大范围的肿瘤,如肺癌。单免疫疗法可用于其它更大范围的肿瘤,如肺癌。单药疗法和组合疗法的临床试验紧锣密鼓地进行,以彻底发掘该类药疗法和组合疗法的临床试验紧锣密鼓地进行,以彻底发掘该类神奇药物的最大临床潜力和价值。神奇药物的最大临床潜力和价值。 癌症的临床特点癌症的临床特点及及抗癌药研究发展方向抗癌药研究发展方向 3.3.癌细胞易产生耐药性癌细胞易产生耐药性(化疗难点)(化疗难点) 增强疗效或者降低增强疗效或者降低 毒性毒性 抗癌药的联合应用抗癌药的联合应用 (综合化疗)(综合化疗) 易产生耐药性易产生耐药性 化疗失败(主要原因)化疗失败(主要原因) MDR
55、(多药耐药):多药耐药): 癌细胞一旦对某种抗癌药产生耐药性,同时对其他结构上无癌细胞一旦对某种抗癌药产生耐药性,同时对其他结构上无 甚相同至作用机理也各异的药物产生交叉耐药性。是导致肿甚相同至作用机理也各异的药物产生交叉耐药性。是导致肿 瘤化疗失败的最重要的原因,瘤化疗失败的最重要的原因,是肿瘤化疗中的一大难点。是肿瘤化疗中的一大难点。 研究方向:研究方向:MDR逆转剂逆转剂癌症的临床特点癌症的临床特点及及抗癌药研究发展方向抗癌药研究发展方向 4.4.易转移扩散易转移扩散 临床诊断的肿瘤患者大约有临床诊断的肿瘤患者大约有50%50%以上的已经发了转移,而大部以上的已经发了转移,而大部分癌症患
56、者最后都死于转移。分癌症患者最后都死于转移。 研究方向研究方向: 抗肿瘤转移药。抗肿瘤转移药。 (1 1)肿瘤转移多肽抑制剂,)肿瘤转移多肽抑制剂, (2 2)肿瘤细胞水解酶抑制剂如)肿瘤细胞水解酶抑制剂如:MMPMMP抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂。 发展方向:发展方向:体内作用时间长、可口服的伪肽类抗转移药。体内作用时间长、可口服的伪肽类抗转移药。 5.5.易复发易复发 方向:方向:杀灭对传统抗癌药不敏感的非增殖期的肿瘤细胞;杀灭对传统抗癌药不敏感的非增殖期的肿瘤细胞; 现杀灭癌细胞的基因(抑癌基因);现杀灭癌细胞的基因(抑癌基因); 通过药物使癌细胞转变成正常细胞(诱导分化)。通过药物使癌细胞
57、转变成正常细胞(诱导分化)。 癌症的临床特点癌症的临床特点及及抗癌药研究发展方向抗癌药研究发展方向 6.6.靶向抗肿瘤药物的研究靶向抗肿瘤药物的研究 为什么要进行靶向药物研究?为什么要进行靶向药物研究? 如何进行?机制与方法?如何进行?机制与方法? 目前有哪些药物已用于临床?目前有哪些药物已用于临床? (自学,写小综述)(自学,写小综述) 抗肿瘤药物实验法抗肿瘤药物实验法动物肿瘤体内筛选法动物肿瘤体内筛选法肿瘤细胞体外筛选法肿瘤细胞体外筛选法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药作用机制研究方法抗肿瘤药耐药性实验方法抗肿瘤药耐药性实验方法(自学,可写小综述)(自学,可写小综述)肿瘤细胞凋亡的实验法肿
58、瘤细胞凋亡的实验法(自学,可写小综述)(自学,可写小综述)抗肿瘤血管生成的实验法抗肿瘤血管生成的实验法(自学,可写小综述)(自学,可写小综述) 在今后在今后2020年中,随着基因导入系统、基因表达年中,随着基因导入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现,基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种发现,基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。并将在防止转移复发方面占据极为有效的方法。并将在防止转移复发方面占据极重要的地位,最终达到根治的目的。极重要的地位,最终达到根治的目的。 从发展趋势看,今后治疗癌症将以从发展趋势看,今后治
59、疗癌症将以基因治基因治疗疗和和免疫疗法免疫疗法为主,这是为主,这是肿瘤靶向肿瘤靶向治疗的基础。治疗的基础。 让生命之树常绿作业与考核:作业与考核: 1. 1. 文献小综述文献小综述 (占(占50%50%) 2. 2. 如何设计实验,研究如何设计实验,研究新药新药A A是否有是否有抗肿瘤作用?它是通过什么机制起作抗肿瘤作用?它是通过什么机制起作用的?(占用的?(占50%50%)让生命之树常绿作业与考核:作业与考核: 1. 1. 文献小综述文献小综述 (50%50%) 要求:某新药(抗肿瘤、抗骨质疏松或其他疾病)要求:某新药(抗肿瘤、抗骨质疏松或其他疾病)的研究进展(药物化学、来源、种类、作用与机
60、制、的研究进展(药物化学、来源、种类、作用与机制、临床应用等方面),可特别侧重写某一方面。临床应用等方面),可特别侧重写某一方面。 书写包括书写包括摘要、前言、一级和二级提纲(标题)、摘要、前言、一级和二级提纲(标题)、展望展望、参考文献、参考文献(不少于(不少于7 7篇)。篇)。 全文不少于全文不少于20200000字(不包括摘要)。字(不包括摘要)。作业与考核:作业与考核: 2. 2. 实验设计(占实验设计(占50%50%) (1 1)题目:要素:(什么是新药?)题目:要素:(什么是新药?)药物药物+ +作用作用+ +机制机制+ +对象对象+ +结果结果 (2 2)实验依据和目的)实验依据
61、和目的 - - 国内外研究进展(与小综述一致)、实验目的与意义、国内外研究进展(与小综述一致)、实验目的与意义、创新点创新点 (3 3)实验方法)实验方法 (具体设计)(具体设计) - - 药品准备、仪器设备、实验设计(分组)、动物、给药药品准备、仪器设备、实验设计(分组)、动物、给药剂量与途径、剂量与途径、观察指标(重要!)观察指标(重要!) (4 4)预期结果)预期结果 (5 5)结论与意义)结论与意义作业上交:作业上交: 教学秘书夏老师电话:教学秘书夏老师电话:693250693250 QQQQ邮箱:邮箱: 作业(电子版和纸质版)提交时间:作业(电子版和纸质版)提交时间:2016.6.1
62、02016.6.10上午上午1212点前点前 地点:药学楼药理教研室地点:药学楼药理教研室2.2.要求:每个班收齐本班的作业交给学习部长,要求:每个班收齐本班的作业交给学习部长,再以大班为单位统一发送到指定邮箱。再以大班为单位统一发送到指定邮箱。Thank you !抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤药物治疗与发展新药物分类新药物分类1、细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物3、肿瘤新生血管生成抑制药物、肿瘤新生血管生成抑制药物4、肿瘤耐药逆转剂、肿瘤耐药逆转剂5、分化诱导剂、分化诱导剂6、基因调节药物、基因调节药物7、单克隆抗体药物、单克隆抗体药物