药剂学药液灭菌法

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1、药剂学-药液灭菌法D值值：一定温度下，杀灭90%的微生物所需的。D微生物耐热强Z值值：使D值减少到原来的1/10。所需提高的数（通常取10）F值（干热灭菌）：在一系列温度下给定Z值所产生的灭菌效果，与参 比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同所相当 的灭菌时间（min）F0值（湿热灭菌）：归结到（121，Z=10）标准条件； 即相当于 121热压灭菌杀灭容器中所有微生物所需时间； 亦称标准灭菌时间（以嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢杆菌杆菌为指示 菌）； F0D D值与值与Z Z值、值、F F与与F Fo o值等参数值等参数F=F= t t 1010(T-T0)/Z(T-T0)/ZF F0=?化学灭

2、菌法化学灭菌法 用化学药品直接作用于微生物而将其杀死，同时不应损害制品的质量气体灭菌法（蒸汽；适用室内）环氧乙烷、甲醛、丙二醇药液灭菌法（化学杀菌剂；设备、器具）苯扎溴（氯）铵、酚类、75%乙醇等化学药品直接触杀（繁殖体有效、芽孢无效）环氧乙烷：利用其为烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代，实现灭菌作用具可燃可爆，需用惰性气体二氧化碳或氟利昂稀释环氧乙烷的吸入毒性较大与氨相近，无氨样的剌激嗅味，损害皮肤及眼粘膜，可产生水泡或结膜炎，故应用时要注意。甲醛溶液加热熏蒸，每立方米空间用40甲醛溶液30 m1室内相对湿度宜高，以增进甲醛气体

3、灭菌效果。丙二醇用于室内空气灭菌具有不挥发性和无引火性等特点，灭菌用量为1ml/m3，将丙二醇置蒸发器中加热，使蒸气弥漫全室。在在制制剂剂工工业业上上应应用用化化学学杀杀菌菌剂剂，其其目目的的在在于于减减少少微微生生物的数目，以控制无菌状况至一定水平。物的数目，以控制无菌状况至一定水平。 化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。 化化学学杀杀菌菌剂剂的的效效果果，依依赖赖于于微微生生物物的的种种类类及及数数目目，物物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。 常用的有常用的有0.10.1-0.20.2新洁尔

4、灭溶液，新洁尔灭溶液，7575酒精等。酒精等。 由由于于化化学学杀杀菌菌剂剂常常施施用用于于物物体体表表面面，也也要要注注意意其其浓浓度度不要过高，以防其化学腐蚀作用。不要过高，以防其化学腐蚀作用。 药液灭菌法药液灭菌法（化学杀菌剂）（化学杀菌剂）无无菌菌操操作作法法在在技技术术上上并并非非灭灭菌菌操操作作，是是整整个个过过程程控控制制在在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌条件下进行的一种操作方法。 适适用用于于一一些些不不耐耐热热药药物物的的注注射射剂剂、眼眼用用剂剂、皮皮试试液液、海海绵剂和创伤制剂的制备。绵剂和创伤制剂的制备。 无菌操作法无菌操作法无菌操作场所：无菌操作场所： 无菌操作室

5、；无菌操作室； 层流洁净工作台；层流洁净工作台； 无菌操作柜。无菌操作柜。(一一)无菌操作前工作无菌操作前工作 无无菌菌操操作作前前无无菌菌操操作作室室或或无无菌菌操操作作所所用用的的一一切切用用具具、材材料以及环境均须应用灭菌法灭菌：料以及环境均须应用灭菌法灭菌： 1.1.定定期期应应用用环环氧氧乙乙烷烷、甲甲醛醛、丙丙二二醇醇或或乳乳酸酸等等对对空空气气进进行行较较彻底的灭菌。彻底的灭菌。 2.2.每每天天工工作作前前开开启启紫紫外外线线一一小小时时，中中午午休休息息时时间间也也要要开开0.5-0.5-1 1小时。小时。 3. 3. 用用3%3%酚酚溶溶液液、2%2%煤煤酚酚皂皂溶溶液液、

6、0.20.2新新洁洁尔尔灭灭溶溶液液或或7575酒酒精精等等用用对对室室内内的的空空间间、用用具具( (桌桌椅椅等等) )、地地面面、墙墙壁壁等等喷喷洒或擦试。洒或擦试。 其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。其它用具：尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。(二二)无菌操作无菌操作 操操作作人人员员进进入入操操作作之之前前要要洗洗澡澡并并换换上上已已经经灭灭菌菌的的工工作作服服和和清清洁洁的的鞋鞋子子，不不使使头头发发、内内衣衣等等露露出出来来，以以免免造造成污染机会。成污染机会。 安安瓿瓿要要150-180，2-3小小时时干干热热灭灭菌菌；橡橡皮皮塞塞要要以以121，1小小时时热热压压灭灭

7、菌菌；有有关关器器具具、机机器器都都要要经经过过灭灭菌。菌。 用无菌操作法制备的注射剂，用无菌操作法制备的注射剂， 大多要加入抑菌剂。大多要加入抑菌剂。 小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行。小量无菌制剂的制备，也可在无菌操作柜中进行。空气净化技术空气净化技术 (一一)概述概述 空气净化：以创造洁净空气为目的的空气调节错施空气净化：以创造洁净空气为目的的空气调节错施 空气净化技术：为达到某种净化要求所用的净化方法空气净化技术：为达到某种净化要求所用的净化方法 空气净化空气净化工业净化工业净化( (尘埃粒子尘埃粒子) )生物净化生物净化( (尘埃粒子和微生物尘埃粒子和微生物) )空气净化技

8、术空空气气过过滤滤法法过滤方式过滤方式表面过滤表面过滤深层过滤深层过滤空气过滤机理空气过滤机理拦截作用（表面过滤）拦截作用（表面过滤）吸附作用吸附作用 （深层过滤）（深层过滤）空气过滤器空气过滤器板式、契式、袋式和折叠式板式、契式、袋式和折叠式用于无尘、无菌洁净室用于无尘、无菌洁净室等高标准空气末端过滤等高标准空气末端过滤影响空气过滤的主要因素影响空气过滤的主要因素粒径粒径过滤风速过滤风速介质纤维直径和密实性介质纤维直径和密实性附尘附尘12 初效过滤器初效过滤器中效过滤中效过滤高效过滤高效过滤 洁净室的净化度标准洁净室的净化度标准 药品生产管理规范中净化度标准药品生产管理规范中净化度标准洁净级

9、洁净级别别尘粒数尘粒数 (粒粒/升升) 粒径粒径 0.5 m尘粒数尘粒数 (粒粒/英尺英尺3) 粒径粒径 0.5 m温度温度 ()相邻级别相邻级别 室间压差室间压差湿度湿度 (%)菌落数菌落数100 3.5 10018-26正压正压40-60110000 350 100003100000 3500 10000010100000 35000 1000000/ 净化方法净化方法 常见的可分为三类：常见的可分为三类： (1) 一般净化一般净化 指标是温度和湿度，采用初效过滤器。指标是温度和湿度，采用初效过滤器。 (2) 中等净化中等净化 指指标标是是温温度度、湿湿度度、含含尘尘量量和和尘尘埃埃粒粒子

10、子(0.15-0.25 mg/m3，尘尘埃埃粒粒子子不不得得大大于于1.0 m)，采采用用初初、中中效效过过滤器。滤器。 (3) 超净净化超净净化 指指标标是是温温度度、湿湿度度、含含尘尘量量和和尘尘埃埃粒粒子子，初初、中中、高高效过滤器。效过滤器。 气流要求：层流气流要求：层流(100(100级级) )、乱流乱流( (紊流，紊流，1000-1000001000-100000级级) )。 注注射射剂剂注射剂（injections)指药物制成的供注入体内注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。 给 药 途 径皮下、皮内、肌肉、静脉等表皮真皮皮下组织

11、皮下脂肪组织肌肉静脉l皮内（表皮与真皮之间，0.2ml，常用于过敏试验或疾病诊断）l皮下（真皮与肌肉之间的松软组织内，12ml，无刺激，5-15min）l肌肉（5ml）l静脉（550ml推注，50ml滴注）l脊椎腔（10ml）肌肉静脉皮下皮内 对注射用药物要求澄明，无浑浊、沉淀，无异物和致热原。 油溶液和混悬液或乳浊液油溶液和混悬液或乳浊液会引起毛血细管栓塞，一般不宜采用静脉给药，但粒径 1m的乳浊液可静脉给药。 凡能导致红细胞溶解或使蛋白质红细胞溶解或使蛋白质沉淀沉淀 的药液，均不宜静脉给药。 为了使药液在血液中维持较长时间 或不断补充大量液体，可采用静脉滴注法。 静 脉 注 射 或 静 脉

12、 滴 注注 射 剂 的 特 点剂量准确，作用剂量准确，作用快快 适用于病情严重或不能口服用药的适用于病情严重或不能口服用药的病人病人 （昏迷或不能吞咽者）（昏迷或不能吞咽者） 适用于不宜适用于不宜口服药物口服药物（如：生物技术药物等）（如：生物技术药物等） 发挥局部定位发挥局部定位作用作用，延效、靶向，延效、靶向 注射给药不方便，且产生疼痛。注射给药不方便，且产生疼痛。 制制剂剂要要求求严严格格，生生产产过过程程复复杂杂，费费用用高高，需需要要有有特特殊殊的的给药器械给药器械(注射器等注射器等)，严格无菌以及不同的注射技术。，严格无菌以及不同的注射技术。急救一般质量要求一般质量要求 1、无菌：

13、不得含有任何活的微生物和芽孢。、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、无热原：用鲎、无热原：用鲎（hu）试剂法和家兔法检查。）试剂法和家兔法检查。 3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 5、渗透压：输液要求等渗、等张性。、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 4-9（血液（血液PH约为约为7.4） 7、稳稳定定性性：具具有有必必要要的的物物理理和和化化学学稳稳定定性性，以以确确保保产产品品在储存期内安全有效。在储存期内安全有效。 8、降压物质：符合

14、规定，确保用药安全、降压物质：符合规定，确保用药安全注射液生产常遇到的问题注射液生产常遇到的问题注射剂处方组分1、？注射剂处方组分1、注射用原料 符合药典或国家药品质量标准 生产前需做小样试制注射剂处方组分2、？注射剂处方组分2、注射用溶剂 注射用水 注射用油 其它注射用非水溶剂注射用水注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂注射用油(油性注射剂只能供肌内注射) 植物油植物油：麻麻油油(最最适适合合用用的的注注射射用用油油，含含天天然然的的抗抗氧氧剂剂，是是最最稳稳定定的的植植物油物油)、茶茶油油、花花生生油油、玉玉米米油油、橄橄榄榄油油、棉棉籽籽油油、豆豆油油、蓖蓖麻麻油油及及桃仁油等。桃仁油等

15、。油酸油酸乙酯：能与脂肪油混溶，乙酯：能与脂肪油混溶，贮藏久会贮藏久会变色变色，需加，需加抗氧剂抗氧剂苯甲酸苄酯：能与乙醇、脂肪油混苯甲酸苄酯：能与乙醇、脂肪油混溶溶应用:难溶性药物和长效目的时注射液溶剂注射用油(油性注射剂只能供肌内注射) 表示油中游离脂肪酸的多少表示油中游离表示油中游离脂肪酸及结合脂肪酸及结合成酯的脂肪酸成酯的脂肪酸总量总量表示油脂中不饱和键的多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化变质其它注射用非水溶剂 乙醇（乙醇（50%，i.m.注射应注射应10%，溶血，溶血/疼痛）疼痛）甘甘油油（150%，缓缓释释性性，由由于于粘粘度度和和剌剌激激性性较较大大，不不能能单单独做注射溶剂独做

16、注射溶剂用，混合用）用，混合用）丙丙二二醇醇（常常用用量量1060%，助助溶溶剂剂，S.C./i.m.局局部部刺刺激激性性，可供可供i.v./i.m.）PEG（聚聚乙乙二二醇醇，150%，由由于于PEG300的的降降解解产产物物可可能能会致肾病变，因而会致肾病变，因而PEG400更常用）更常用）二甲基乙酰胺（二甲基乙酰胺（0.01%，连续使用时，应注意其慢性毒性），连续使用时，应注意其慢性毒性）其其它它：苯苯甲甲酸酸苄苄酯酯、油油酸酸乙乙酯酯、乳乳酸酸乙乙酯酯、肉肉豆豆蔻蔻异异丙丙酯酯等等注射剂处方组分3、？注射剂处方组分3、附加剂 增加药物的理化稳定性； 增加主药的溶解度； 抑制微生物生长；

17、 减轻疼痛或对组织的刺激性等。 注射剂处方组分3、附加剂 缓冲剂、抑菌剂、局麻剂、等渗调节剂、抗氧剂、增溶剂、螯合剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、填充剂、稳定剂、保护剂等附加剂 缓冲剂缓冲剂 浓度范围（）浓度范围（） 乳酸乳酸 0.1 0.1 醋酸，醋酸钠醋酸，醋酸钠 0.22 0.22，0.80.8 酒石酸，酒石酸钠酒石酸，酒石酸钠 0.65 0.65，1.21.2 枸橼酸，枸橼酸钠枸橼酸，枸橼酸钠 0.5 0.5，4.04.0 碳酸氢钠，碳酸钠碳酸氢钠，碳酸钠 0.005 0.005，0.060.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7 1.7，0.710.71 类型类型 常

18、用抑菌剂常用抑菌剂 常用浓度（）常用浓度（） 应用范围应用范围 酚类酚类 苯酚苯酚 0.5 0.51.0 1.0 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 甲酚甲酚 0.25 0.250.3 0.3 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 醇类醇类 苯甲醇苯甲醇 1.0 1.02.02.0 三氯叔丁醇三氯叔丁醇 0.25 0.250.5 0.5 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 羟苯酯类羟苯酯类 羟苯甲酯羟苯甲酯 0.01 0.010.015 0.015 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 羟苯乙酯羟苯乙酯 0.01 0.010.015 0.015 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 羟苯丁酯羟苯丁酯 0.01

19、 0.010.015 0.015 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液附加剂 类型类型 常用局部止痛剂常用局部止痛剂 常用浓度（）常用浓度（） 醇类醇类 苯甲醇苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇三氯叔丁醇 0.30.5 局麻药局麻药 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 1 利多卡因利多卡因 0.51附加剂 抗氧剂 亚硫酸钠 0.1-0.2% 适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠 0.1-0.2% 适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠 0.1-0.2% 适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠 0.1% 适合于偏碱性药液 维生素C 0.02-0.5 % 适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯 0.05-0.1% 适合于油性药液 金属螯合剂 依地酸二钠

20、 （EDTA-2Na） 依地酸钙钠 0.01-0.05% 惰性气体 氮气 二氧化碳附加剂 0.01-0.05%37 增溶剂，润湿剂，乳化剂增溶剂，润湿剂，乳化剂 聚聚氧氧乙乙烯烯蓖蓖麻麻油油(1-65%)、聚聚山山梨梨酯酯20(0.01%)、聚聚山山梨梨酯酯40(0.05%)、聚聚山山梨梨酯酯80(0.04-4.0%) 、聚聚维维酮酮(0.2-1.0%)、聚乙二醇、聚乙二醇-蓖麻油蓖麻油(7.0-11.5%)、卵磷脂、卵磷脂%)助悬剂助悬剂 明明胶胶(2.0%)、甲甲基基纤纤维维素素(0.03-1.05%)、羧羧甲甲基基纤纤维维素素(0.05-0.75%)、果胶、果胶(0.2%)。附加剂 38

21、 填充剂填充剂 乳糖乳糖(1-8%)；甘氨酸；甘氨酸(1-10%)；甘露醇；甘露醇(1-10%)。 稳定剂稳定剂 肌酐肌酐(0.5-0.8%)；甘氨酸；甘氨酸(1.5-2.25%)；烟酰胺；烟酰胺(1.25-2.5%)；辛酸钠；辛酸钠(0.4%)。 保护剂保护剂 乳糖乳糖(2-5%)；蔗糖；蔗糖(2-5%)；麦芽糖；麦芽糖(2-5%)；人血白；人血白蛋白蛋白(0.2-2%)。附加剂 注射剂处方组分4、注射剂的等渗与等张调节 等渗溶液等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。等张溶液等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。注射剂的等渗与等张调节溶液中质点数相等

22、者为等渗 注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等等渗溶液：0.9%氯化钠溶液，5%葡萄糖溶液i.m.注射：0.53个等渗度i.v. 注射：等渗、偏高渗脊髓腔：绝对等渗冰点降低数据法冰点降低数据法氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法常用的渗透压调节方法冰点降低数据法冰点降低数据法 一一般般情情况况下下，血血浆浆冰冰点点值值为为-0.52，根根据据物物理理化化学学原原理理，任何溶液的冰点降到任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。，即与血浆等渗。 W=(0.52-a)/bW=(0.52-a)/bW W为为配配制制等等渗渗溶溶液液需需加加入入等等渗渗调调节节的的百百分分含含量；量； 药

23、药物物溶溶液液的的冰冰点点下降度数下降度数为用以调节的等为用以调节的等渗剂渗剂1%1%溶液的冰溶液的冰点下降度数点下降度数例例 配配制制2%的的盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因溶溶液液100ml，用用氯氯化化钠钠调调节节等等渗，求所需氯化钠的加入量。渗，求所需氯化钠的加入量。 查表可知查表可知2%的的盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因溶溶液液的的冰冰点点下下降降度度数数a=0122=0.24；1%氯化钠溶液的冰点下降度数氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58，代入代入W=(0.52-a)/bW=(0.52-a)/b得：得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48% 即即配配制制2%的的盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡

24、因因溶溶液液100ml，需需加加入入氯氯化化钠钠0.48g调节等渗。调节等渗。X X0.009V0.009VEWEW配成配成V V毫升等渗溶液毫升等渗溶液所需加氯化钠量所需加氯化钠量配制溶液体积配制溶液体积1 1克药物氯化钠等渗当量克药物氯化钠等渗当量药物克数药物克数氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量法法 系指与系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量药物呈等渗的氯化钠质量举例：举例： 配配制制2%的的盐盐酸酸麻麻黄黄碱碱溶溶液液200ml，欲欲使使其其等等渗渗，求求需需加加入入的氯化钠或葡萄糖的量。的氯化钠或葡萄糖的量。 查查表表可可知知，1g盐盐酸酸麻麻黄黄碱碱的的氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量0.28；

25、无无水水葡葡萄糖的氯化钠等渗当量萄糖的氯化钠等渗当量0.18 ，则：，则： 氯化钠的量氯化钠的量=0.009 200-0.28200 2% =0.68g 葡萄糖的量葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, 或或=(5%/0.9%) 0.68=3.78g 即即配配制制2%的的的的盐盐酸酸麻麻黄黄碱碱溶溶液液200ml，需需加加入入氯氯化化钠钠0.68g或无水葡萄糖或无水葡萄糖3.78g调节等渗。调节等渗。 等张调节 在在新新产产品品的的试试制制中中，即即使使所所配配的的溶溶液液为为等等渗渗溶溶液液，为为了了安安全全用用药药，亦亦应应进进行行溶溶血血试试验验，必必要要时时加加入入氯氯化化钠钠、

26、葡葡萄糖等调节成等张溶液。萄糖等调节成等张溶液。 由由于于等等渗渗和和等等张张溶溶液液的的定定义义不不同同，等等渗渗溶溶液液不不一一定定等等张张，等张溶液不一定等渗。等张溶液不一定等渗。 注射剂的制备生产工艺流程由制水、安瓿前处理、注射液配置及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区（10万级）与洁净区（1万级） 。注注射射用用水水为为蒸蒸馏馏水水或或去去离离子子水水经经蒸蒸馏馏所所得得，又又称称为为重重蒸馏水。蒸馏水。 质量要求质量要求： 氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、硝硝酸酸盐盐、亚亚硝硝酸酸盐盐、二二氧氧化化碳碳、易易氧氧化化物物、不不挥挥发发物物、重重金金属属等等项项应应符符合合药药典

27、典规规定定，pH应应为为，氨氨含含量量不不超超过过0.00002%，热热原原检检查查应应符符合合规规定定，并规定应于制备后并规定应于制备后12h内使用内使用。注 射 用 水 的 质 量 要 求注 射 用 水 的 制 备 原水处理：自来水原水处理：自来水细细过滤过滤电渗析或反渗透装置电渗析或反渗透装置阳离子树脂床阳离子树脂床脱气塔脱气塔阴离子树脂床阴离子树脂床混合树脂混合树脂床床 蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机蒸馏法制备：多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热热贮水器贮水器(80) 注射用水。注射用水。 原水处理原水处理 原水处理处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。原水处理处理方法有离子

28、交换法、电渗析法及反渗透法。 离子交换法离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。原、细菌也有一定的清除作用。电渗析法电渗析法：依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，设计，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正电场，只允许阴离子通过。的正电场，只允许阴离子通过。反渗透法反渗透法（

29、我国主要用于原水处理）（我国主要用于原水处理）一一般般情情况况下下，一一级级反反渗渗透透装装置置能能除除去去一一价价离离子子90-95%，二二价价离离子子98-99%，同同时时能能除除去去微微生生物物和和病病毒毒，但但除除去去氯氯离离子子的的能能力力达达不不到到药药典典要要求求；二二级级反反渗渗透透装装置置能能彻彻底底除除去去氯氯离离子。子。 有有机机物物的的排排除除率率与与其其分分子子量量有有关关，分分子子量量大大于于300的的化化合合物物几乎全部除尽，几乎全部除尽，故可除去热原故可除去热原。 反反渗渗透透法法除除去去有有机机物物微微粒粒、胶胶体体物物质质和和微微生生物物的的原原理理，一一般

30、认为是机械过筛作用。般认为是机械过筛作用。 反渗透法制备注射用水的膜材：醋酸纤维膜和聚酰胺膜。反渗透法制备注射用水的膜材：醋酸纤维膜和聚酰胺膜。 蒸馏法：蒸馏法： 主要有主要有塔式塔式、亭式亭式蒸蒸馏水器、馏水器、多效蒸馏水多效蒸馏水器器和气压式蒸馏水器。和气压式蒸馏水器。 热原 注射注射后能引起人体特殊致热反应的后能引起人体特殊致热反应的物质物质（微微生生物物代代谢谢产产物物内内毒毒素素是是一一种种磷磷脂脂、脂脂多多糖糖和和蛋蛋白白质质的的复合物复合物） 致热能力最强的是致热能力最强的是革兰氏阴性革兰氏阴性杆菌杆菌热 原 的 性 质 水溶性：能溶于水。水溶性：能溶于水。 耐耐热热性性：60，

31、1h不不受受影影响响，100也也不不分分解解，但但在在250，30-45min；200，60min；或或180，3-4h可可使使热热原原彻彻底底破破坏坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。过过滤滤性性：热热原原体体积积小小，约约1-5nm，一一般般滤滤器器均均可可通通过过，即即使使微孔滤膜，也不能截留，微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。但可被活性碳吸附。 不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。 能能被被强强酸酸强强碱碱和和强强氧氧化化剂剂破破坏坏：如如能能被被硫硫酸酸、氢氢

32、氧氧化化钠钠、高高锰酸钾或过氧化氢等破坏，锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之破坏。超声波及某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之破坏。热 原 的 主 要 污 染 途 径 注射用水注射用水：是热原污染的主要来源；：是热原污染的主要来源； 原辅料；原辅料； 容器、用具、管道与设备等；容器、用具、管道与设备等； 制备过程与生产环境；制备过程与生产环境； 输液器具。输液器具。热原的去除方法 高温法；高温法；250，30min以上。以上。 酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。 吸附法：药用活性碳用量吸附法：药用活性碳用量

33、0.05-0.5%(w/v)。 离子交换；离子交换；凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛分子筛)。 反渗透法；通过三醋酸纤维膜除去热原。反渗透法；通过三醋酸纤维膜除去热原。 超滤法；超滤法；3.015nm超滤膜。超滤膜。 其其他他方方法法如如二二次次以以上上湿湿热热灭灭菌菌，或或适适当当提提高高灭灭菌菌温温度度和和时间，以及微波等。时间，以及微波等。注射剂的制备注射剂的注射剂的制备制备工艺流程工艺流程 1、原、原辅料的准备辅料的准备 符合药典规定符合药典规定 大生产前需做小样试制大生产前需做小样试制 计算计算原料用量原料用量称量称量(两人核对两人核对)，

34、可酌情增加投料量，可酌情增加投料量。 2、 注射容器的处理注射容器的处理 制造安瓿的玻璃制造安瓿的玻璃硬质中性玻璃硬质中性玻璃含钡玻璃含钡玻璃含锆玻璃含锆玻璃安瓿安瓿的种的种类和类和式样式样适合近中性或弱酸性的注射剂适合近中性或弱酸性的注射剂适合碱性较强的注射剂，磺胺适合碱性较强的注射剂，磺胺嘧啶钠注嘧啶钠注耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠碘化钠、酒石酸锑钠安瓿式样安瓿式样有颈安瓿有颈安瓿粉末安瓿粉末安瓿曲颈易折安瓿曲颈易折安瓿色环易折安瓿色环易折安瓿点刻痕易折安瓿点刻痕易折安瓿两室注射容器两室注射容器 安瓿的质量要求应无色透明； 应具有低的膨胀系数、

35、优良的耐热性； 熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性。物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。装药试验：安瓿与药液的相容性。 安瓿的检查安瓿的检查安瓿的切割和圆口安瓿的切割和圆口安瓿的洗涤安瓿的洗涤安瓿的干燥和灭菌安瓿的干燥和灭菌一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用差的用0.5%0.5%醋酸水溶液醋酸水溶液洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。洗涤

36、设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。一般置于一般置于120-140120-140干燥；干燥；180,1.5h180,1.5h干热干热灭菌。灭菌。生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成3、 注射液的配制与过滤注射液的配制与过滤 A. 注射液的配制注射液的配制 配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 配制浓盐

37、酸配制浓盐酸不宜用不锈钢容器不宜用不锈钢容器；需加热的药液；需加热的药液不宜选用塑料容器不宜选用塑料容器。 配制方法：浓配法和稀配法配制方法：浓配法和稀配法。注意事项：注意事项： 配配制制环环境境要要清清洁洁，一一般般并并不不要要求求无无菌菌，但但所所用用器器具具和和原料及附加剂尽可能无菌；原料及附加剂尽可能无菌； 配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； 对对不不稳稳定定性性药药物物应应注注调调配配顺顺序序，有有时时还还要要控控制制温温度度的的避光操作；避光操作； 对对不不易易滤滤清清的的药药液液可可加加入入0.1-0.3%的的活活性性碳碳

38、处处理理，小小量注射液可用纸浆混碳处理。量注射液可用纸浆混碳处理。3、 注射液的配制与过滤注射液的配制与过滤 B. 注射液的过滤注射液的过滤 影响过滤的因素影响过滤的因素 液体的流动遵循液体的流动遵循Poiseuile公式：公式：V=P r4t/8 L V过滤容量；过滤容量； P操作压力；操作压力； r流过层中毛细管半径；流过层中毛细管半径； t过滤时间；过滤时间； 液体粘度；液体粘度； L毛细管长度；毛细管长度； V/t过滤速度。过滤速度。 过滤介质与助滤剂过滤介质与助滤剂常用过滤介质：常用过滤介质： 滤纸滤纸( (普通和分析用普通和分析用) )； 脱脂棉脱脂棉( (口服液体过滤口服液体过滤

39、) )； 织织物物( (精精滤滤前前的的预预滤滤，或或注注射射剂剂脱脱碳过滤碳过滤) )； 烧结金属烧结金属( (注射剂初滤注射剂初滤) )； 多多孔孔塑塑料料(1(1、5 5、7 7 m m，其其中中1 1 m m可用于注射剂过滤可用于注射剂过滤) )； 垂熔玻璃垂熔玻璃( (广泛用于注射剂过滤广泛用于注射剂过滤););多孔陶瓷多孔陶瓷( (主要用于注射剂精滤主要用于注射剂精滤) )；微微孔孔滤滤膜膜( (主主要要用用于于注注射射剂剂精精滤滤和和除菌过滤除菌过滤) ) 常用的助滤剂：常用的助滤剂： 硅藻土硅藻土( (主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅) )活性碳活性碳( (有较强的吸附热原和有

40、较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生微生物的能力，能吸附生物碱类药物物碱类药物) )； 滑石粉滑石粉( (吸附性小，能吸附溶吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体树胶较多的液体) )； 纸浆纸浆( (有助滤和脱色作用，中有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多药注射剂中应用较多) )。过滤装置普通漏斗普通漏斗(玻璃和布氏玻璃和布氏) 垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器(垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗、滤滤器器和滤棒，口服液体过滤和滤棒，口服液体过滤) 3号和号和G2号常压过滤；号常压过滤； 4号和号和G3号减压或加压过滤；号减压

41、或加压过滤； 6号以及号以及G5、G6号用于无菌过滤；号用于无菌过滤； 垂垂熔熔漏漏斗斗使使用用后后要要用用水水抽抽洗洗，并并以以1%-2%硝酸钠硫酸液硝酸钠硫酸液浸泡处理浸泡处理)。 砂滤棒砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)板框式压滤机板框式压滤机 垂熔玻璃滤器微孔滤膜过滤器理理化化性性质质：热热稳稳定定性性；化化学学性性能能稳稳定定。纤纤维维酯酯膜膜不不适适于于酮酮类类、酯酯类类、乙乙醚醚-乙乙醇醇混混合合溶溶液液以以及及强强酸酸强强碱碱；尼尼龙龙膜膜或聚四氟乙烯膜化学稳定性好。或聚四氟乙烯膜化学稳定性好。 主主要要用用于于注注射射剂剂精精滤滤和和除除菌菌过过滤滤（

42、0.22m滤膜可无菌过滤）滤膜可无菌过滤）。 优优点点：微微孔孔孔孔径径小小，截截留留能能力力强强；孔孔径径大大小小均均匀匀；滤滤速速快快；滤滤膜膜无无介介质质的的迁移；无交叉污染。迁移；无交叉污染。 缺缺点点：易易堵堵塞塞，有有些些滤滤膜膜化化学学性性质质不不理想。理想。4 4、注射液的灌封、注射液的灌封 封封口口有有拉拉封封和和顶顶封封，主主张张拉拉封封( (对对药药液影响小液影响小) )。 灌封操作分手工灌封和机械灌封。灌封操作分手工灌封和机械灌封。 注注意意事事项项：剂剂量量准准确确；药药液液不不沾沾瓶瓶；通通惰惰性性气气体体时时既既不不能能使使药药液液溅溅至至瓶瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。颈，又使安瓿空间空气除尽。 出出现现问问题题：剂剂量量不不准准；封封口口不不严严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。出现大头、焦头、瘪头、爆头等。 5 5、灭菌与检漏、灭菌与检漏质质量量检检查查制备：制备：处方量处方量80注射用水注射用水通二氧化碳通二氧化碳饱和饱和维生素维生素C溶解溶解碳酸氢碳酸氢钠钠EDTA-2Na、亚硫酸钠、亚硫酸钠pH6.0-6.2注射用水全量注射用水全量过滤过滤通二氧化碳灌封通二氧化碳灌封100, 15min流通蒸气流通蒸气灭菌。灭菌。