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1、恶性肿瘤化疗进展2012.9.72012.9.7内 容n n人类面临的严峻挑战人类面临的严峻挑战n n化疗的地位化疗的地位n n近年化疗的进展近年化疗的进展（个体化治疗）（个体化治疗）n n化疗过程需注意的事项化疗过程需注意的事项n n总结总结人类面临的严峻挑战n n全球癌症概况全球癌症概况 20082008年年IARCIARC（国际癌症中心）发布：全世（国际癌症中心）发布：全世界目前每年新发癌症数为界目前每年新发癌症数为12671267万万, ,超过超过50%50%发发生在发展中国家。生在发展中国家。 全球癌症死亡人数为全球癌症死亡人数为757757万，位居死因第万，位居死因第1 1位，位，
2、70%70%以上发生在低中收入国家。以上发生在低中收入国家。 全球癌症发病人数将以年均全球癌症发病人数将以年均3%3%5%5%的速度递的速度递增。增。预计预计20202020年全球将有年全球将有20002000万新发病例，死亡万新发病例，死亡病例将达病例将达12001200万。万。n n我国癌症现状呈现高发态势呈现高发态势20082008年中国新发病例年中国新发病例282282万，死亡为万，死亡为196196万万人。人。预计预计20202020年中国新发病例年中国新发病例388388万，死亡为万，死亡为276276万。万。n n病人的要求1.治好(早期及部分中期)2.活的长，活的好(部分中期及
3、晚期)3.“如果不痛就好了”n n该怎么办？该怎么办？n n如何治？如何治？手术、放疗、化疗、中药、冷冻治疗、热疗、手术、放疗、化疗、中药、冷冻治疗、热疗、介入治疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗介入治疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗关键关键: :合理、有效。合理、有效。目标：早期目标：早期根治根治中期中期争取根治，尽最大努力延长生存争取根治，尽最大努力延长生存期。期。晚期晚期减轻痛苦，不增加痛苦的前提下减轻痛苦，不增加痛苦的前提下延长生存期。延长生存期。肿瘤病人所面临的不幸肿瘤病人所面临的不幸n n疾病本身带来的精神及肉体上的痛苦疾病本身带来的精神及肉体上的痛苦n n过度治疗及不当治疗带来的雪上加
4、霜过度治疗及不当治疗带来的雪上加霜n n付出巨大的经济代价，但仅换来低微的疗效付出巨大的经济代价，但仅换来低微的疗效可怕、可悲、可叹！可怕、可悲、可叹！目前恶性肿瘤治疗的新观念目前恶性肿瘤治疗的新观念n n循证医学:确保治疗的有效性n n规范化:避免治疗的随意性n n综合治疗:进一步提高疗效n n个体化治疗:避免不当治疗n n姑息治疗：贯彻始终，提高病人生活质量，体现人文关怀。2011201120112011年年年年5 5 5 5月第十二届欧洲姑息医学大会上三大组月第十二届欧洲姑息医学大会上三大组月第十二届欧洲姑息医学大会上三大组月第十二届欧洲姑息医学大会上三大组织共同发布里斯本宣言织共同发布
5、里斯本宣言织共同发布里斯本宣言织共同发布里斯本宣言n n欧洲姑息医学会（欧洲姑息医学会（EAPCEAPC）n n国际临终关怀和姑息治疗协会（国际临终关怀和姑息治疗协会（IAHPCIAHPC）n n人权观察组织（人权观察组织（HRWHRW）宣言：姑息治疗是晚期疾病患者的宣言：姑息治疗是晚期疾病患者的基本人权基本人权，应当保障晚期肿瘤等疾病患者获得基本姑息应当保障晚期肿瘤等疾病患者获得基本姑息治疗的医疗服务治疗的医疗服务n n确保姑息治疗药物的可获得性，包括阿片类药物n n制定政策，解决威胁生命及终末期疾病患者医疗需求n n确保医务人员接受足够的姑息及疼痛治疗培训n n卫生部卫生部20112011
6、年年3 3月在全国范围内启动了月在全国范围内启动了“癌痛癌痛规范化治疗示范病房规范化治疗示范病房”创建活动。创建活动。n n安徽省卫生厅要求，至安徽省卫生厅要求，至20132013年底，将在全省年底，将在全省范围内创建范围内创建4040至至6060个个“癌痛规范化治疗示范癌痛规范化治疗示范病房病房”，旨在提高肿瘤患者生存质量。，旨在提高肿瘤患者生存质量。n n下一步卫生部有可能在下一步卫生部有可能在“癌痛规范化治疗示癌痛规范化治疗示范病房范病房”的基础上进行的基础上进行“恶性肿瘤规范化治恶性肿瘤规范化治疗示范病房疗示范病房”的创建活动。的创建活动。党的好干部焦裕禄党的好干部焦裕禄 手术、放疗、
7、化疗依然是基石手术、放疗、化疗依然是基石n n手术：疗效己进入平台，观念己有改变手术：疗效己进入平台，观念己有改变。n n放疗放疗: :手术的补充及延伸，随着更加先进放疗手术的补充及延伸，随着更加先进放疗设备问世，放疗的适应症扩大，疗效进一步设备问世，放疗的适应症扩大，疗效进一步提高，但仅仅是局部治疗，解决不了转移问提高，但仅仅是局部治疗，解决不了转移问题。题。n n化疗化疗: :虽然是全身治疗虽然是全身治疗, ,但有效率却偏低，且但有效率却偏低，且毒副反应较大。毒副反应较大。化疗的功与过化疗的功与过n n根治根治n n姑息姑息n n综合治疗综合治疗对于少数恶性肿瘤为首选治疗手段，有根治对于少
8、数恶性肿瘤为首选治疗手段，有根治效果，对多数实体恶性肿瘤而言，有效率在效果，对多数实体恶性肿瘤而言，有效率在10%-50%10%-50%之间，还有一些恶性肿瘤基本无效，之间，还有一些恶性肿瘤基本无效，但化疗在综合治疗中扮演重要角色。但化疗在综合治疗中扮演重要角色。化疗的功与过化疗的功与过n n细胞毒药物，作用于细胞毒药物，作用于肿瘤细胞的肿瘤细胞的DNADNA，缺乏特异性，缺乏特异性，化疗同时也杀死了很多的正常细胞。化疗同时也杀死了很多的正常细胞。对所有代谢增殖对所有代谢增殖的细胞都有毒性作用。的细胞都有毒性作用。无选择性无选择性全身毒性反应全身毒性反应抑制免疫功能抑制免疫功能致癌作用致癌作用
9、化疗相关性死亡化疗相关性死亡化疗的进展化疗的进展( (增效减毒增效减毒) )n n从单药化疗到多药联合化疗从单药化疗到多药联合化疗n n化疗药的衍生物研发及应用，化疗药的衍生物研发及应用，如阿霉素如阿霉素表阿霉素、吡喃阿霉素表阿霉素、吡喃阿霉素顺铂顺铂卡铂、奥沙利铂、奈达铂、铬铂卡铂、奥沙利铂、奈达铂、铬铂氟尿嘧啶氟尿嘧啶替加氟、卡培他滨、替吉奥替加氟、卡培他滨、替吉奥紫杉醇紫杉醇脂质体紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇脂质体紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇长春新碱长春新碱长春地辛、长春瑞滨长春地辛、长春瑞滨 n n新的作用靶点药物应用新的作用靶点药物应用n n生化调节剂的使用生化调节剂的使用n n用药方式
10、的改变：持续静脉用药，用药方式的改变：持续静脉用药，n n化疗周期的调整：密集型化疗、化疗周期的调整：密集型化疗、维持化疗、维持化疗、时辰化疗、时辰化疗、打打停停打打停停(stop-and-go)(stop-and-go)化疗化疗个体化治疗个体化治疗n n为什么同一病理类型、同一分期、采用同一治疗为什么同一病理类型、同一分期、采用同一治疗方案的肿瘤病人方案的肿瘤病人, ,其生存期却有明显的不同？其生存期却有明显的不同？n n同样的肿瘤在不同的人身上同样的肿瘤在不同的人身上, ,选择同样的治疗方法选择同样的治疗方法所取得的治疗效果所取得的治疗效果, ,可以相差很远？可以相差很远？ 相同的肿瘤、相
11、同的病理，但分子生相同的肿瘤、相同的病理，但分子生相同的肿瘤、相同的病理，但分子生相同的肿瘤、相同的病理，但分子生物学特征不一样，进而对相同的药物有不物学特征不一样，进而对相同的药物有不物学特征不一样，进而对相同的药物有不物学特征不一样，进而对相同的药物有不同的反应。同的反应。同的反应。同的反应。个体化治疗个体化治疗=量体栽衣式治疗量体栽衣式治疗个体化治疗定义：通过检测患者肿瘤标本通过检测患者肿瘤标本或外周血标本中的某些基因标志物的状态，或外周血标本中的某些基因标志物的状态，来预测患者对特定药物的敏感性和毒副反应来预测患者对特定药物的敏感性和毒副反应的大小，从而对每个具体的病人选择合适的的大小
12、，从而对每个具体的病人选择合适的药物进行治疗，以求达到最佳的治疗效果。药物进行治疗，以求达到最佳的治疗效果。个体化化疗个体化化疗n肿瘤肿瘤对各种对各种化疗化疗药物的敏感性存在明显的个药物的敏感性存在明显的个体差异，个体化化疗是根据癌症患者药物遗体差异，个体化化疗是根据癌症患者药物遗传学和药物基因组学特点，采用特异和最佳传学和药物基因组学特点，采用特异和最佳的化疗药物方案进行化疗的方法。个体化化的化疗药物方案进行化疗的方法。个体化化疗可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高疗可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高治疗的针对性，避免化疗的毒副作用，为患治疗的针对性，避免化疗的毒副作用，为患者提供最恰当的
13、治疗。者提供最恰当的治疗。 分子靶向治疗分子靶向治疗n n分子靶向治疗主要是针对肿瘤特异性的发病分子靶向治疗主要是针对肿瘤特异性的发病机制或者是信号传导通路，采用的单克隆抗机制或者是信号传导通路，采用的单克隆抗体或小分子物质来干扰或阻断它，从而达到体或小分子物质来干扰或阻断它，从而达到治疗肿瘤的目的。靶向治疗的特点是治疗肿瘤的目的。靶向治疗的特点是特异性特异性强，只针对癌细胞；其次强，只针对癌细胞；其次安全性和耐受性安全性和耐受性较较好。好。 个体化药物治疗的目的个体化药物治疗的目的n n避免药物不良反应n n最大化药物效应n n选择有效个体 个体化医学个体化医学个体化医学个体化医学 一词最早
14、见于一词最早见于19561956年美国德州年美国德州大学生化研究所所长威廉姆斯所著的大学生化研究所所长威廉姆斯所著的生化生化学个体性学个体性一书一书, ,但一直未引起足够的重视但一直未引起足够的重视, ,仅个别文献有所提及。直到仅个别文献有所提及。直到20012001年年, ,基因组学基因组学工作的巨大进展才使人们重新认识到个体化工作的巨大进展才使人们重新认识到个体化医学的重要性医学的重要性, ,一个完全以每一位患者为中心一个完全以每一位患者为中心的现代个体化医学的新时代才真正逐渐开始。的现代个体化医学的新时代才真正逐渐开始。 n2004 2004 年年ASCOASCO预测预测 ： 未来5-1
15、0年将是由当今标准化疗向个体化疗的过渡期 ！n2005 2005 年年ASCOASCO预测预测 ： 药物基因指导下“个体化疗”是肿瘤化疗的一场革命！n2002006 6 年年ASCOASCO预测预测 ： 肿瘤的化疗已经迈入“个体化疗”的新时代！ASCOASCO：美国临床肿瘤学会美国临床肿瘤学会American Society of American Society of Clinical OncologyClinical Oncology，是全球领先的肿瘤专业学术组，是全球领先的肿瘤专业学术组织。织。 肺癌药物治疗的肺癌药物治疗的“前世今生前世今生”n n在长达在长达2525年里，肺癌被当作单
16、一疾病用同样年里，肺癌被当作单一疾病用同样的细胞毒化疗方案进行治疗，而现代分子学的细胞毒化疗方案进行治疗，而现代分子学理论及技术引领我们认识到，理论及技术引领我们认识到，肺癌是以多种肺癌是以多种不同分子组合为基础的一大类肿瘤，其共同不同分子组合为基础的一大类肿瘤，其共同之处仅仅在于它们都起源于肺部。之处仅仅在于它们都起源于肺部。n n早在早在20012001年美国国立卫生研究院（年美国国立卫生研究院（NIHNIH）认为）认为肿瘤的药物治疗有效率是最低的，其无效率肿瘤的药物治疗有效率是最低的，其无效率高达高达70%-100%70%-100%，肺癌是代表之一。，肺癌是代表之一。n n2002200
17、2年公布的年公布的ECOG1594ECOG1594研究结果显示，标准研究结果显示，标准第三代含铂双药方案治疗非小细胞肺癌有效第三代含铂双药方案治疗非小细胞肺癌有效率仅为率仅为19%19%，患者一年生存率为，患者一年生存率为33%33%。n n20082008年公布的年公布的JMBDJMBD研究显示，培美曲塞研究显示，培美曲塞/ /顺铂、顺铂、吉西它滨吉西它滨/ /顺铂治疗有效率为顺铂治疗有效率为28.2%-30.6%28.2%-30.6%，患者一年生存率为患者一年生存率为41.9%-43.5%41.9%-43.5%。n n热门的分子靶向治疗又如何呢？热门的分子靶向治疗又如何呢？ BR.21BR
18、.21研究（厄罗替尼）和研究（厄罗替尼）和INTERESTINTEREST研究（吉研究（吉非替尼），治疗有效率分别为非替尼），治疗有效率分别为8.9%8.9%和和9.7%9.7%。问题何在？问题何在？n n对肺癌患者药物治疗的无选择性。第一个重要因素第一个重要因素n n行为状态（行为状态（KPSKPS评分）评分）避免：避免：“化疗化疗，一化就了化疗化疗，一化就了”。既要治病又要救人，避免虽治病却害人。能不能化疗？第二个重要因素第二个重要因素n n肺癌的分期肺癌的分期A A期非小细胞肺癌术后患者，化疗不但无益而期非小细胞肺癌术后患者，化疗不但无益而且有害，如化疗将增加且有害，如化疗将增加12%1
19、2%的复发和死亡。目的复发和死亡。目前的临床数据提示前的临床数据提示A A期非小细胞肺癌术后患期非小细胞肺癌术后患者不需放疗或化疗。者不需放疗或化疗。 该出手就出手，不该化疗就不要化疗。该出手就出手，不该化疗就不要化疗。需不需要化疗？需不需要化疗？第三个重要因素第三个重要因素n n病理类型病理类型不同的病理对不同的化疗药及不同的化疗不同的病理对不同的化疗药及不同的化疗方案疗效不同。方案疗效不同。依病理类型选择化疗方案有效率有了一定依病理类型选择化疗方案有效率有了一定的提高，有效率从的提高，有效率从20022002年的年的19%19%提高到目前提高到目前的的40%40%，中位生存时间从，中位生存
20、时间从8 8个月提高到个月提高到1313个月个月 没有准确的病理就没有正确有效的化疗没有准确的病理就没有正确有效的化疗用什么方案化疗？用什么方案化疗？第四个重要因素第四个重要因素n n依药物遗传学和药物基因学检测结果选择化依药物遗传学和药物基因学检测结果选择化疗药及化疗方案。（个体化化疗）疗药及化疗方案。（个体化化疗）用什么化疗药更好？用什么化疗药更好？基因指导下个体化化疗基因指导下个体化化疗药物遗传学药物遗传学药物基因组学药物基因组学将全基因组技术（即基因表达数据）用于预测一将全基因组技术（即基因表达数据）用于预测一将全基因组技术（即基因表达数据）用于预测一将全基因组技术（即基因表达数据）用
21、于预测一个患病个体对一个个患病个体对一个个患病个体对一个个患病个体对一个/ / / /一组药物的敏感性或抵抗性。一组药物的敏感性或抵抗性。一组药物的敏感性或抵抗性。一组药物的敏感性或抵抗性。研究与药物反应性研究与药物反应性/ /毒性相关的个体毒性相关的个体间间DNADNA序列序列/ /基因多态性的差异。基因多态性的差异。n nERCC1ERCC1：核苷酸切除修复交叉互补基因：核苷酸切除修复交叉互补基因1 1，高，高表达则表达则DNADNA修复能力强，对铂类药物敏感性下修复能力强，对铂类药物敏感性下降。降。n nRRM1RRM1：核苷酸还原酶：核苷酸还原酶1,1,是是DNADNA合成的限速酶，合
22、成的限速酶，其高表达是吉西他滨耐药的标志。其高表达是吉西他滨耐药的标志。n nTSTS：胸苷酸合成酶：胸苷酸合成酶, ,参与参与DNADNA合成，如表达量合成，如表达量低。低。ERCC1 表达量表达量高高低低铂类药物铂类药物 X XRRM1 表达量表达量高高低低铂类药物铂类药物RRM1 表达量表达量高高低低紫杉醇类紫杉醇类诺维本诺维本紫杉醇类紫杉醇类吉西他滨吉西他滨紫杉醇类紫杉醇类铂类铂类铂类铂类吉西他滨吉西他滨+ + + +ERCC1 表达量表达量高高低低RRM1 表达量表达量高高低低RRM1 表达量表达量高高低低+ + +n n山穷水尽疑无路？山穷水尽疑无路？ 分子靶向治疗时代分子靶向治疗
23、时代第五个重要因素第五个重要因素n n表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）突变与小分子靶）突变与小分子靶向药物吉非替尼的疗效相关。向药物吉非替尼的疗效相关。n n表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）突变的肺癌患者）突变的肺癌患者口服吉非替尼治疗，中位生存时间超过口服吉非替尼治疗，中位生存时间超过2323个个月。月。n nEGFREGFR突变型肺癌成为突变型肺癌成为2121世纪肺癌临床研究最世纪肺癌临床研究最重大发现。重大发现。n n亚洲人、女性、不吸烟、腺癌患者突变率高亚洲人、女性、不吸烟、腺癌患者突变率高（60%60%）, ,白种人白种人EGFREGFR突
24、变率突变率10%10%左右。左右。71.2%47.3%1.1%23.5%4080吉非替尼吉非替尼卡铂卡铂/ /紫杉醇紫杉醇吉非替尼治疗非小细胞肺癌吉非替尼治疗非小细胞肺癌EGFREGFR突变型和野生型的疗效对比突变型和野生型的疗效对比EGFREGFR突变型突变型EGFREGFR野生型野生型疗效的差异与有无疗效的差异与有无EGFR突变相关，突变频率越高的突变相关，突变频率越高的人群疗效越好，由此看出这是两种不同类型的肿瘤人群疗效越好，由此看出这是两种不同类型的肿瘤 热门的分子靶向治疗又如何呢？热门的分子靶向治疗又如何呢？BR.21BR.21研研究（厄罗替尼）和究（厄罗替尼）和INTERESTIN
25、TEREST研究（吉非替尼）研究（吉非替尼），治疗有效率分别为，治疗有效率分别为8.9%8.9%和和9.7%9.7%。pp吉非替尼、厄罗替尼疗效与吉非替尼、厄罗替尼疗效与EGFREGFR受体突变呈受体突变呈正相关。正相关。n n亚洲人、女性、不吸烟、腺癌患者突变率高亚洲人、女性、不吸烟、腺癌患者突变率高（60%60%）, ,而白种人而白种人EGFREGFR突变率突变率10%10%左右。左右。35.5突变给一线患者生存带来质的飞跃突变给一线患者生存带来质的飞跃1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.2.ScagliottiGV,etal.JClinOn
26、col2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427
27、.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者所有患者都应先检测突变状态所有患者都应先检测突变状态NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.2011NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)推荐，无论患者的组织学类型如何，一线治疗前都应先进行EGFR突变检测20112011年卫生部原发性肺癌诊疗规范年卫生部原发性肺癌诊疗规范乳腺癌个体化治疗策略乳腺癌个体化治疗策略n n随着分子生物学研究的不断深入，认为乳腺随着分子生物学研究的不断深入，认为乳腺癌并非单一疾病，而是由不同亚型组成的一癌并非单一疾病，而是由不同亚型组成的一组疾病，根据乳腺
28、癌分子分型来指导治疗，组疾病，根据乳腺癌分子分型来指导治疗，体现了从传统的一种方案适合所有患者的治体现了从传统的一种方案适合所有患者的治疗到实现肿瘤治疗个体化的飞跃。疗到实现肿瘤治疗个体化的飞跃。乳腺癌分子分型乳腺癌分子分型n nLuminal ALuminal ALuminal ALuminal A型型型型n nLuminal BLuminal BLuminal BLuminal B型型型型n nHER-2HER-2HER-2HER-2过表达型过表达型过表达型过表达型n n基底样型基底样型基底样型基底样型ERERERER（雌激素受体）、（雌激素受体）、（雌激素受体）、（雌激素受体）、PRPRPRPR（孕激素受体）、（孕激素受体）、（孕激素受体）、（孕激素受体）、HER-HER-HER-HER-2 2 2 2（人表皮生长因子受体（人表皮生长因子受体（人表皮生长因子受体（人表皮生长因子受体2 2 2 2）、）、）、）、Ki-67Ki-67Ki-67Ki-67（增殖指（增殖指（增殖指（增殖指数）数）数）数）Luminal ALuminal A型型乳腺癌雌激素受体乳腺癌雌激素受体(ER)(ER)和（或）孕激素受和（或）孕激素受体体(PR)(PR)阳性，阳性，Ki-67( -Ki-67( -种增殖指数种增殖指数)14%,)己知n n冰山一角冰山一角欢迎批评指正欢迎批评指正谢谢 谢！谢！
