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1、 药品注册标准修改的要求药品注册标准修改的要求 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 药品审评中心药品审评中心 2011.6主要内容主要内容国家药品标准分类与注册标准现状国家药品标准分类与注册标准现状中药质量标准修改的各种情况中药质量标准修改的各种情况中药质量标准修订的要求中药质量标准修订的要求质量标准修订的问题分析质量标准修订的问题分析小结小结1.1.国家药品标准的定义国家药品标准的定义国家药品标准国家药品标准国家为保证药品质量所制订的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括国家药品监督管理局颁发的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准。药品注册标准药品注册标准国家药
2、品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。一、国家药品标准状况与注册标准现状一、国家药品标准状况与注册标准现状2.2.现有中成药国家标准的状况现有中成药国家标准的状况中国药典一部（1953年版起各版）卫生部药品标准：中药成方制剂120册，4052个品种国家中成药汇编（2002年，1518个试行标准）卫生部药品标准：藏、蒙、维药分册SFDA药品转正标准（1100多）SFDA药品试行标准其他3.3. 中成药注册标准的现状中成药注册标准的现状不同企业的同品种标准差别大质量控制水平差别大注册标准情况尚难于统计有的品种执行标准不明确4.4. 执行标准的迁移执行标
3、准的迁移国家食品药品监督管理局公告2010年第43号“关于实施中国药典2010年版有关事宜的公告”要求，中国药典2010年版一部收载品种自动执行中国药典2010版标准。二、质量标准修改的总体要求二、质量标准修改的总体要求1、中药质量标准的项目编号项目备注1名称2汉语拼音说明书3处方4制法说明书5性状6鉴别7检查8含量测定9功能主治说明书10规格说明书11用法用量说明书12贮藏说明书13制剂原料药14附注2、质量标准检验项目的修订2.1性状 本品硬胶囊，内容物为灰褐色至棕褐色的颗粒；气香，味微苦 本品硬胶囊，内容物为灰褐色至棕褐色的颗粒和粉末；气香，味微苦2、质量标准检验项目的修订2.2 鉴别修
4、改鉴别方法和内容删除标准内容增加鉴别内容妇炎康复片原标准企业注册标准鉴别1显微鉴别显微鉴别2陈皮（对照药材），TLC陈皮（对照品），TLC3黄芪（对照药材），TLC黄芪（对照药材），TLC4柴胡（对照药材），TLC5赤芍（芍药苷对照品）， TLC2、质量标准检验项目的修订2.3 检查修改或增加检查内容例：注射剂【检查】装量、可见异物、不溶性微粒、有关物质（蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子）、无菌、热源或细菌内毒素色泽、澄明度、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体量异常毒性、溶血试验、刺激性试验、过敏试验2、质量标准检验项目的修订2.4 含量测定修改含量测定方法和指标增加含量测定内容例： 修
5、改或增加【含量测定】指标标准原标准现注册标准要求黄藤素片盐酸巴马汀，重量法每片含盐酸巴马汀（C21H21O4N*HCL*3H2O)应为标示量的90.0%110.0%盐酸巴马汀，HPLC每片含盐酸巴马汀（C21H21O4N*HCL应为标示量的90.0%110.0%XXX胶囊无HPLC法，芍药苷1.0mg/粒3、关联变更项目导致质量标准修订变更工艺、辅料变更规格贮存条件其他：如处方、名称三、质量标准修订的具体技术要求三、质量标准修订的具体技术要求1 1、质量标准修订的研究、质量标准修订的研究修订的目的和必要性中药新药研究的技术要求已上市中药变更研究指导原则中药注射剂研究基本技术要求2 2、性状变更
6、的要求、性状变更的要求应按颜色、外形、气味依次描述颜色描述可根据实际情况规定一定幅度变更应与实际情况相符，色差等变化不应过大 本品硬胶囊，内容物为灰褐色至棕褐色的颗粒；气香，味微苦 、咸 本品硬胶囊，内容物为灰棕色至灰褐色带白点及黄点的颗粒和粉末；气香，味微苦、咸3 3、鉴别项修订的要求、鉴别项修订的要求3.1 鉴别方法新增鉴别方法应结合制剂情况研究制定方法要求专属性强、灵敏度高、重现性好胃康灵胶囊原标准现注册标准要求鉴别（1）化学定性反应（2）甘草，TLC（甘草次酸对照品）（1）甘草，TLC（甘草次酸对照品）（2）延胡索，TLC，（对照药材）（3）三七，TLC，(人参皂苷Rg1和三七皂苷R1
7、对照品、对照药材）含量测定无HPLC法，芍药苷1.0mg/粒3 3、鉴别项修订的要求、鉴别项修订的要求3.2 鉴别内容修订或增加一般不应因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不建立鉴别方法妇康宁片原标准现注册标准要求鉴别1-香附（香附酮）TLC鉴别2-当归（对照药材） TLC鉴别3-三七（对照药材） TLC鉴别4-益母草（盐酸水苏碱） TLC鉴别检查制剂通则制剂通则含量测定HPLC，芍药苷,1.5mg/片3 3、鉴别项修订的要求、鉴别项修订的要求3.3 删除鉴别内容 例： XXXX胶囊标准内容国家局药品标准企业申请鉴别1显微鉴别香附（香附酮）TLC鉴别2化学反应-3化学反应化学反应4白芍（芍药苷
8、），TLC白芍（芍药苷），TLC5淫羊藿（淫羊藿苷），TLC淫羊藿（淫羊藿苷），TLC6黄芪（黄芪甲苷），TLC黄芪（黄芪甲苷），TLC4 4、检查项修订的要求、检查项修订的要求4.1 未列入标准的检查内容 对含有朱砂、雄黄等制剂的重金属、砷盐的检查要求例如：XXX片 研究资料提供的重金属和砷盐的检查研究数据说明重金属和砷盐的含量分别低于10ppm和2ppm。 本品处方含有重金属，每片含朱砂(HgS)1.5mg，每片含重金属的量1.29mg，相当于重金属含量430ppm4 4、检查项修订的要求、检查项修订的要求4.2 制剂的特殊检查安全性相关的检查-毒性分成的限量含有毒性药材，如川乌、草乌（乌
9、头生物碱）、马钱子（士的宁）、千里光（吡咯里西啶类生物碱）、山豆根（金雀花碱等）含有被污染的有毒成分。如黄曲霉素、农药残留含有新被发现的有害物质。如马兜铃酸和含马兜铃酸的药材、银杏叶酚酸类成分4 4、检查项修订的要求、检查项修订的要求4.2 制剂的特殊检查杂质检查例：黄藤素片中的盐酸小檗碱限量【检查】盐酸小檗碱 根据标准拟定方法计算，本品标准限定盐酸小檗碱的量应为每片不超过20mg。 制剂每片含有黄藤素为100mg。 原料药黄藤素中盐酸巴马汀含量应在90%以上。4 4、检查项修订的要求、检查项修订的要求4.3 注射剂的检查有关物质（中国药典2010年版一部附录IX S) 有关杂质指纹图谱标准图
10、谱5 5、含量测定项修订的要求、含量测定项修订的要求5.1 原有含量测定方法的修订容量法变更为色谱法例：益母草片【含量测定】 容量法测定盐酸水苏碱含量【规格】每片含盐酸水苏碱15mg（容量法测定）【制法】采用益母草浸膏中盐酸水苏碱的含量（容量测定）控制投料量 -容量法测定的含量数值作为投料的依据。 修订标准增加HPLC测定盐酸水苏碱单一成分的含量测定方法。5 5、含量测定项修订的要求、含量测定项修订的要求5.2 原有含量测定方法的比较研究含量限度调整应提供不同方法测定的比较研究数据含量限度应在合理的范围内炎立消胶囊原标准企业注册标准含量测定1分光光度法，总原儿茶酸3,4-二羟基苯乙醇和3,4-
11、二羟基苯甲酸按原儿茶酸计2.0mg/粒分光光度法，总原儿茶酸 3,4-二羟基苯乙醇和3,4-二羟基苯甲酸按原儿茶酸计2.0mg/粒2- HPLC，原儿茶酸 原儿茶酸含量0.2mg/粒5 5、含量测定项修订的要求、含量测定项修订的要求5.3 增加含量测定内容参照新药的质量标准要求，合理考虑处方、工艺因素 例 XXX颗粒 【处方】 百部332g、紫苑250g、前胡250g、桔梗250g、僵蚕187、蝉蜕125g、苦杏仁187、芦根250g、麻黄125g 【制法】以上十味，百部、前胡、麻黄、苦杏仁加70%乙醇回流二次，。合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.151.25（50）的稠
12、膏。 紫苑等其余六味加水煎煮二次。，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.031.05（50）的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，静置，上清液回收乙醇并浓缩至稠膏，合并，加入适量辅料，制粒，干燥，制成1000g 【含量测定】HPLC，盐酸麻黄碱，2.3mg/袋5 5、含量测定项修订的要求、含量测定项修订的要求5.3 增加含量测定内容多指标含量测定的可能性 例 XXX片 【处方 制法】 骨碎补28g、段自然铜14 g、土鳖虫14 g、三七14 g、血竭14 g、黄芪28 g、枳壳28 g、乌药14 g、马钱子（制）10 g、细辛7 g、羌活7 g、独活7 g、狗脊14 g、蒺藜14 g、 、朱砂
13、7g等二十味，生药粉直接压片，制成1000片 【鉴别】（1）显微鉴别：（2）骨碎补、枳壳的TLC鉴别（柚皮苷对照品）法:(3)马钱子的TLC鉴别（士的宁对照品） 【含量测定】TLCsHPLC， 每片含马钱子以士的宁计，应为0.08-0.25mg；（ TLCs） 每片含马钱子以士的宁计，应为0.12-0.22mg；（ HPLC ）。 应增加的含量测定内容应增加的含量测定内容5 5、含量测定项修订的要求、含量测定项修订的要求5.4 对含量限度的要求应符合实际情况 例 XXX颗粒 HPLC法测定盐酸麻黄碱的含量测定方法。 含量限度依据：十批次样品的含量在2.82mg/袋5.0mg/袋，平均含测结果为
14、3.85mg/袋，含量最低批次为2.82mg/袋 申请人拟定含量限度：每袋含麻黄碱以盐酸麻黄碱（C10H15NO*HCL）计，不得少于2.30mg 建议提高为：本品每袋含麻黄碱以盐酸麻黄碱（C10H15NO*HCL）计，不得少于3.50mg 5 5、含量测定项修订的要求、含量测定项修订的要求5.4 对含量限度的要求考虑指标成分特点 例 XXX丸 按照处方量计算,每丸含有朱砂为80mg。含量测定方法：朱砂容量法，为硫化汞（HgS)的含量测定。含量限度：本品每丸含朱砂以硫化汞（HgS)计，小丸应为7090mg。 5 5、含量测定项修订的要求、含量测定项修订的要求5.4 对含量限度的要求考虑标准要求
15、 例 XXX片，规格：每片重0.15g（含野黄芩苷27mg） 含量测定方法：野黄芩苷，HPLC法。 本品每片含灯盏花素以野黄芩苷计，应为标示量得到90.0%110.0%。 四、质量标准修订的问题分析四、质量标准修订的问题分析1 1、关联变更申请质量标准应按要求研究提高、关联变更申请质量标准应按要求研究提高1.11.1研究申报项目未对质量标准进行必要的研究完善例：XXX片，申请增加薄膜衣片规格XXX片原标准企业申报注册标准鉴别1显微鉴别显微鉴别2理化鉴别理化鉴别3-4-检查制剂通则制剂通则含量测定-1 1、关联变更申请质量标准应按要求研究提高、关联变更申请质量标准应按要求研究提高1.21.2比较
16、研究用质量标准不能说明两种物质的一致性例：XXX胶囊，申请技术转让XXX胶囊原标准企业申报注册标准鉴别1显微鉴别显微鉴别2理化鉴别理化鉴别3-4-检查制剂通则制剂通则含量测定-2 2、注射剂质量标准应按国家有关要求提高、注射剂质量标准应按国家有关要求提高中药注射剂研究的基本技术要求例：中药注射剂“XXX注射液”质量标准修订企业原标准企业原标准企业申请修订的内容企业申请修订的内容企业提供的研究内容企业提供的研究内容鉴别和含量测定的指标均为阿魏酸。检查:pH、装量、热原、无菌和可见异物的检查。含量测定：每支（2ml）含阿魏酸不得少于15.0ug。（1）灭菌条件由原来的115*35分钟的程序，变更为
17、116 *40分钟的程序。（2）提取纯化工艺变化。（3）调节pH至7.0为调pH7.67.8.（1）F0值的考察。（2）提取纯化工艺变化依据不足。（3）灭菌造成pH降低过下限。3 3、检验方法应与法定标准的要求和规范一致、检验方法应与法定标准的要求和规范一致3.1检查方法应符合法定标准的规范例：XXX阴道泡腾片质量标准中的【检查】发泡量制剂通则规定发泡量检查法制剂通则规定发泡量检查法企业原标准企业原标准企业申请企业申请 除另有规定外，取25ml具塞刻度试管（内径1.5cm）10支，各精密加水2ml，置36 38 水浴中5分钟后，各管中分别投入供试品1片，密塞，20分钟内观察最大发泡量的体积，平
18、均发泡体积应不少于6ml，且少于4ml的不得超过2片。，各精密加水2ml，。，各精密加水5ml，。3 3、检验方法应与法定标准的要求和规范一致、检验方法应与法定标准的要求和规范一致3.2检查限度应符合制剂通则要求例：XXX栓申请延长检查项中的融变时限制剂通则规定融变时限检查法制剂通则规定融变时限检查法企业原标准企业原标准企业申请企业申请 脂肪性基质的栓剂3粒均应在30分钟内完全融化、软化或触压时无硬心； 水溶性基质的栓剂3粒均应在60分钟内全部溶解。应在120分钟内完全溶解。应在180分钟内完全溶解.3 3、检验方法应与法定标准的要求和规范一致、检验方法应与法定标准的要求和规范一致3.3检查内
19、容应符合一般规定例：XXX颗粒的重金属限量的检查制剂通则一般规定制剂通则一般规定企业检验结果企业检验结果企业申请标准企业申请标准 重金属低于10ppm30ppm未列入重金属限量检查4 4、修订标准应符合质量控制性的要求、修订标准应符合质量控制性的要求4.1删除国家标准中具专属性鉴别项内容理由应充分例：XXX胶囊的标准中韭菜子的TLC鉴别企业要求删除或修改的理由企业要求删除或修改的理由企业研究改进方面企业研究改进方面修订标准内容修订标准内容 重现性不好； 特征斑点不清楚。对照药材的制备方法；展开系统改进；改变检视方法。新方法分离度好、阴性无干扰，与对照药材特征一致。4 4、修订标准应符合质量控制
20、性的要求、修订标准应符合质量控制性的要求4.2毒性成分的限量检查方法和限度应合理例：XXX片的乌头碱限量【检查】取样量：30片，提取后乙醇溶液2ml作为供试品溶液。 乌头碱对照品溶液 每1ml含1mg。 薄层色谱法上样量：供试品溶液10ul、对照品溶液2ul 检查限量：每片含有乌头碱不超过13.3ug。-口服0.2mg乌头碱就会令人中毒，致死量：34mg4 4、修订标准应符合质量控制性的要求、修订标准应符合质量控制性的要求4.3拟定含量测定限度应合理 申请降低含量测定限度的理由应充分、合理例：XXX颗粒的含量限度降低的申请企业要求降低限度的理由企业要求降低限度的理由修订标准评审审批修订标准评审
21、审批购买药材含量不一；药材标准规定的含量限度偏高；原标准拟定时限度偏高不批准4 4、修订标准应符合质量控制性的要求、修订标准应符合质量控制性的要求4.4拟定含量限度范围应合理 与药材或原料药含量范围的一致性例：骨刺片的士的宁含量限度范围马钱子粉中含量马钱子粉中含量企业注册标准的含量企业注册标准的含量0.78%0.82%0.15mg/g1.20mg/g5 5、修订质量标准内容应符合稳定性考察的要求、修订质量标准内容应符合稳定性考察的要求5.1加速稳定性考察指标变化范围应明确例：标准过低的加速稳定性考察，企业申请有效期：24个月XXX颗粒企业注册标准加速稳定性指标鉴别1显微鉴别+2理化鉴别+3-4
22、-检查制剂通则+含量测定-5 5、修订质量标准内容应符合稳定性考察的要求、修订质量标准内容应符合稳定性考察的要求5.2稳定性考察指标应高于质量标准要求中药稳定性研究指导原则要求稳定性考察指标应符合标准内容例：软胶囊内容物状态的稳定性考察6 6、修订质量标准的申报事项应与申报要求一致、修订质量标准的申报事项应与申报要求一致新药上市前的质量标准修订 （临床批件要求、临床前研究欠完善的情况、研究者主动研究提高；临床研究发现其他与质控、安全性相关的问题）五、小结五、小结标准修订的情况复杂、细节多，对变更要求的验证研究内 容因事而异不断研究提高产品质量和质控水平提升药品研发的整体质量和水平，提升药品研发的系统性 和科学性
