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1、第第18章章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药与抗痛风药与抗痛风药蒋建敏蒋建敏 中山大学药学院药理与毒理学实验室中山大学药学院药理与毒理学实验室中山大学药学院药理与毒理学实验室中山大学药学院药理与毒理学实验室中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风第第一节一节 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风概述概述l l解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesic Antipyretic-analgesic and and anti-inflammatory anti-infl
2、ammatory drugsdrugs) ：是是一一类类具具有有解解热热、镇镇痛痛，而而且且大大多多数数还还有有抗抗炎炎、抗抗风风湿作用的药物。湿作用的药物。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风发展过程：发展过程：l l18291829年，年，LerousLerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；质；( (水解成葡萄糖和水杨醇水解成葡萄糖和水杨醇) )l l( (18751875年，年，水杨酸钠第一次用于治疗风湿病、痛风水杨酸钠第一次用于治疗风湿病、痛风等等l l18931893年年，Hoffman Hoffman 合成乙酰水杨酸合成乙酰水杨酸18991899年
3、年，以阿司匹林名称用于临床；以阿司匹林名称用于临床；2020世纪世纪6060年代，各种年代，各种NSAIDsNSAIDs广泛广泛进入临床进入临床. .中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风解热镇痛抗炎药的基本作用NSAIDsNSAIDs：本本章章所所属属的的这这些些解解热热镇镇痛痛抗抗炎炎药药虽虽然然化化学学结结构构不不同同，但但有有共共同同的的作作用用基基础础抑抑制制前前列列腺腺素素（ PG,prostaglandinPG,prostaglandin) )合合成成，为为了了与与肾肾上上腺腺糖糖皮皮质质激激素素类类抗抗炎炎药药区区别别，将将这这 类类 药药 物物 统统 称称 为为 非非 甾甾 体体
4、 抗抗 炎炎 药药 (non-(non-steroidal steroidal anti-inflammatory anti-inflammatory drugs, drugs, NSAIDsNSAIDs) )中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风自膜磷脂生成的各种物质自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图及其作用以及抗炎药的作用部位示意图中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风1.1.抗炎作用（除苯胺类外）抗炎作用（除苯胺类外） 实验实验资料：资料： 炎症时炎症时PG的合成，的合成， 控制症状控制症状 细胞黏附分子的活性表达细胞黏附分子的活性表达 (
5、退热退热退热退热, ,炎性渗炎性渗炎性渗炎性渗 出出出出, ,消炎消肿止痛消炎消肿止痛消炎消肿止痛消炎消肿止痛) ) 对对症治症治疗疗。 不能根治、不能延缓病程的发展、不能根治、不能延缓病程的发展、不能防止并发症的发生不能防止并发症的发生 适应证适应证：治疗治疗风湿性类风湿性关节炎、骨关节风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。炎、强直性脊柱炎等。抑抑制制中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 n n 炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍；障碍；n n致炎物质致炎物质: :组胺组胺, ,白三烯白三烯, ,缓激肽、缓激肽、PGPG。n n药物作用特点药物作
6、用特点 ： 控制症状，不能根治。控制症状，不能根治。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风2.2.解热作用解热作用n n体温调节中枢：下丘脑体温调节中枢：下丘脑 n n发发热热机机制制：病病原原体体及及其其毒毒素素刺刺激激中中性性粒粒细细胞胞释释放放内内热热原原（IL1( (白白介介素素interleukin) )、TNF(tumor necrosis factor）下下丘丘脑脑前前部部合合成成、释释放放PGPG体体温温调调节节中中枢枢调调定定点点提提高至高至3737以上以上产热产热、散热、散热体温体温。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风解热解热-抑制中枢抑制中枢PGPG合成合成发热者体温发热者体
7、温 正常正常感染感染 组织组织损伤损伤 炎症炎症 疾病疾病中中性性粒粒细细胞胞内内热热原原CNSPGE2IL-IFN TNF体温调节中枢体温调节中枢产热产热散热散热体温体温COXNSAIDs 用于感冒、肿瘤、炎症、组织损伤等所致发热用于感冒、肿瘤、炎症、组织损伤等所致发热IFN: immunoreactive fibronectin 免疫反应性纤维结合素免疫反应性纤维结合素 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 n n解热镇痛药解热镇痛药抑制抑制PGPG合成酶（环加氧酶）合成酶（环加氧酶）PGPG合成合成 散热散热 体温调定点恢体温调定点恢复正常水平复正常水平 。n n特点：特点：对正常人体温无
8、影响。对正常人体温无影响。( (思考题思考题: :与氯丙嗪降体温作用的区别与氯丙嗪降体温作用的区别?)?)中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风3.3.镇痛作用镇痛作用n n中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效；锐痛和剧痛无效；n n无成瘾性；（非处方药）无成瘾性；（非处方药）n n不抑制呼吸；不抑制呼吸；n n作用部位在外周；作用部位在外周；n n抑制抑制PGPG合成产生作用。合成产生作用。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 n n炎炎炎炎症症症症疼疼疼疼痛痛痛痛机机机机制制制制：组组组组织织织织损损损损伤伤伤伤或或或或发发发发炎炎炎炎释释释释放放放
9、放致致致致痛痛痛痛物物物物质质质质（缓缓缓缓激激激激肽肽肽肽(bradykinin)(bradykinin)(bradykinin)(bradykinin)、组组组组胺胺胺胺(histamine)(histamine)(histamine)(histamine)、5 5 5 5HT HT HT HT (5-hydroxytryptamine, (5-hydroxytryptamine, (5-hydroxytryptamine, (5-hydroxytryptamine, serotonin)serotonin)serotonin)serotonin)、PGPGPGPG）痛觉感受器痛觉感受器痛
10、觉感受器痛觉感受器 疼痛；疼痛；疼痛；疼痛；n nPGPGPGPG作作作作 用用用用 ： 直直直直 接接接接 致致致致 痛痛痛痛 ； 放放放放 大大大大 疼疼疼疼 痛痛痛痛 - - - -神神神神 经经经经 调调调调 质质质质neuromodulatorneuromodulatorneuromodulatorneuromodulator作用）；作用）；作用）；作用）；n n药物药物药物药物抑制抑制抑制抑制PGPGPGPG合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。合成，提高痛阈。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风镇痛作用镇痛作用：部位：部位：外周外周；程度：程度：中等中等适应证：适应证：头
11、、牙、神经、肌肉、关节、头、牙、神经、肌肉、关节、 月经等慢性钝痛月经等慢性钝痛组织损组织损伤炎伤炎 症症缓激肽、组缓激肽、组胺、胺、5-HT 5-HT 痛觉感痛觉感 受受 器器COX-2痛觉痛觉NSAIDsPG增敏增敏 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风关于关于COX 花花生生四四烯烯酸酸(arachidonic acid,AA)环环氧氧合合酶酶（cyclooxygenase,COX）有有多多种种同同工工酶酶，其其中中对对COX-1和和COX-2两两种种同同工工酶酶研研究究较较深深入入。COX-1为为结结构构型型（constitutive）,具具有有生生理理保保护护作作用用，主主要要存存在在
12、于于血血管管、胃胃、肾肾等等组组织织中中，参参与与血血管管舒舒缩缩、血血小小板板聚聚集集、胃胃黏黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节；中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 COX-2为为诱诱导导型型( (inducible) )，炎炎症症时时，细细胞胞因因子子和和其其它它炎炎症症因因子子直直接接诱诱导导激激活活炎炎症症 部部 位位 的的 COX-2， 产产 生生 PGG2/PGH2，NSAIDs的的抗抗炎炎作作用用与与抑抑制制PGs合合成成、同同时时也也可可能能与与抑抑制制某某些些细细胞胞黏黏附附分分子子的的活活性表达有关。性表达有关。药物：抑制药物：抑制 C
13、OX-2越强，抗炎、镇痛效果越强，抗炎、镇痛效果越显著。越显著。 抑制抑制 COX-1越强，消化道、肾越强，消化道、肾等不良反应越大等不良反应越大中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 NSAIDsNSAIDs的的解解热热镇镇痛痛抗抗炎炎作作用用可可能能与与抑抑制制COX-2COX-2有有关关；而而抗抗血血栓栓作作用用及及多多数数不不良良反反应应则则可可能能与与抑抑制制COX-1COX-1有有关关，药药物物对对两两种种COXCOX的的选选择择性性不不同同。现现已已明明确确这这两两种种COXCOX的的异异构构形形式式基基因因编编码码不不同同。选选择择性性COX-2COX-2抑抑制制药药的的研研制制提
14、提高高了了NSAIDsNSAIDs对对胃胃的的安安全全性性。然然而而两两种种COXCOX的的各各种种作作用用尚尚未未完完全全阐阐明明，COX-2COX-2抑抑制制药药对对肾肾脏脏有无毒性尚有争论。有无毒性尚有争论。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸中间体中间体皮质皮质激素激素LT生理刺激生理刺激炎性刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎症介质炎症介质LT: leukotriene白白三烯三烯PLA2磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶A2: phospholipase A2TXA2血栓素血栓素血栓素血栓素A2: thromboxan
15、e A2LOX: lipoxidase脂氧酶脂氧酶中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风COX-1COX-2COX-1COX-2生成生成生成生成 固有的固有的固有的固有的 需经诱导需经诱导需经诱导需经诱导功能功能功能功能 生理学：生理学：生理学：生理学： 生理学生理学生理学生理学：妊娠时妊娠时妊娠时妊娠时PGPGPGPG合成增加合成增加合成增加合成增加 保护胃粘摸保护胃粘摸保护胃粘摸保护胃粘摸 病理学：病理学：病理学：病理学：生成蛋白酶、生成蛋白酶、生成蛋白酶、生成蛋白酶、PGPGPGPG及及及及 调节血小板聚集调节血小板聚集调节血小板聚集调节血小板聚集(TXA(TXA(TXA(TXA2 2 2
16、2) ) ) ) 其他致炎介质，引其他致炎介质，引其他致炎介质，引其他致炎介质，引 调节外周血管阻力调节外周血管阻力调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI(PGI(PGI(PGI2 2 2 2) ) ) ) 起炎症起炎症起炎症起炎症 调节肾血流量分布调节肾血流量分布调节肾血流量分布调节肾血流量分布(PGI, PGE)(PGI, PGE)(PGI, PGE)(PGI, PGE)抑制剂：抑制剂：抑制剂：抑制剂： 选择性选择性选择性选择性 吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林 塞来昔布、尼美舒利塞来昔布、尼美舒利塞来昔布、尼美舒利塞来昔布、尼美舒利 萘丁美酮、舒
17、林酸萘丁美酮、舒林酸萘丁美酮、舒林酸萘丁美酮、舒林酸 非选择性非选择性非选择性非选择性 萘普生、氟比洛芬、双氯酚酸钠、萘丁美酮萘普生、氟比洛芬、双氯酚酸钠、萘丁美酮萘普生、氟比洛芬、双氯酚酸钠、萘丁美酮萘普生、氟比洛芬、双氯酚酸钠、萘丁美酮COX-1与与COX-2特性的比较特性的比较COX-1COX-1COX-1COX-1低选择性低选择性低选择性低选择性 布洛芬、对乙酰氨基酚布洛芬、对乙酰氨基酚布洛芬、对乙酰氨基酚布洛芬、对乙酰氨基酚中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 常用解热镇痛抗炎药常用解热镇痛抗炎药 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 化学分类化学分类化学分类化学分类 代表药物代表药物代
18、表药物代表药物 苯胺类苯胺类苯胺类苯胺类 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类吡唑酮类 保泰松保泰松保泰松保泰松 甲酸类甲酸类甲酸类甲酸类 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 乙酸类乙酸类乙酸类乙酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类吲哚乙酸类 吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛 茚乙酸类茚乙酸类茚乙酸类茚乙酸类 舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸 萘乙酸类萘乙酸类萘乙酸类萘乙酸类 萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮萘丁美酮 邻氨苯乙酸类邻氨苯乙酸类邻氨苯乙酸类邻氨苯乙酸类 双氯酚酸双氯酚酸双氯酚酸双氯酚酸 苯乙酸类苯乙酸类苯乙酸类苯乙酸类 芬布芬芬布芬芬布芬芬布芬 丙酸类丙酸类丙
19、酸类丙酸类 苯丙酸类苯丙酸类苯丙酸类苯丙酸类 布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 萘丙酸类萘丙酸类萘丙酸类萘丙酸类 萘普生萘普生萘普生萘普生 烯酸类烯酸类烯酸类烯酸类 苯并噻嗪类苯并噻嗪类苯并噻嗪类苯并噻嗪类 吡罗、美洛昔康吡罗、美洛昔康吡罗、美洛昔康吡罗、美洛昔康其他其他其他其他 尼美舒利尼美舒利尼美舒利尼美舒利有有有有机机机机酸酸酸酸类类类类羧羧羧羧酸酸酸酸类类类类NSAIDsNSAIDs的分类的分类的分类的分类 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风一一. . 水杨酸类水杨酸类l l水水杨杨酸酸类类（salicylatessalicylates）是是应应用用最最早早的的NSAIDs,NSAIDs,临临
20、床床使使用用最最为为广广泛泛和和持持久久的的为为阿阿司司匹匹林林（aspirinaspirin）, ,又又称称乙乙酰酰水水杨杨酸酸（acetylsalicylic acidacetylsalicylic acid）。）。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林赖氨酸盐阿斯匹林赖氨酸盐阿斯匹林赖氨酸盐阿斯匹林赖氨酸盐中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 阿司匹林阿司匹林 Aspirin【药理作用和临床应用】【药理作用和临床应用】l l 1. 解解热热镇镇痛痛 Aspirin具具有有显显著著的的解解热热镇镇痛痛作作用用，能能使使发发热热者者的的体体温温降降低低到到正
21、正常常，而而对对体体温温正正常常者者一一般般无无影影响响。其其镇镇痛痛作作用用对对轻轻、中中度度体体表表疼疼痛痛，尤尤其其是是炎炎症症性性疼疼痛痛有有明明显显疗疗效效。临临床床常常用用于于感感冒冒发发热热头头痛痛、偏偏头头痛痛、牙牙痛痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 2.抗抗风风湿湿 Aspirin在在使使用用最最大大耐耐受受剂剂量量（3 4g/d）下下有有明明显显的的抗抗炎炎、抗抗风风湿湿作作用用，能能使使急急性性风风湿湿热热患患者者在在用用药药后后24 48 h内内临临床床症症状状缓缓解解，血血沉沉下下降降，因因此此常常
22、作作诊诊断断性性用用药药和和治治疗疗；也也能能明明显显减减轻轻风风湿湿性性关关节节炎炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 3. 抗抗血血栓栓形形成成 血血小小板板聚聚集集是是血血栓栓形形成成的的重重要要环环节节有有关关。血血栓栓素素A2（thromboxane A2，TXA2）和和前前列列环环素素（PGI2）诱诱导导血血小小板板的的聚聚集集。血血小小板板内内存存在在COX-1和和TXA2合合成成酶酶，能能催催化化花花生生四四烯烯酸酸（arachidonic acid）形形成成TXA2。Aspirin能能与与COX-1氨氨基基酸
23、酸序序列列第第530位位丝丝氨氨酸酸共共价价结结合合，通通过过乙乙酰酰化化不不可可逆逆性性抑抑制制了了COX-1的的活活性性，干干扰扰了了TXA2的的生生物物合合成成，进进而而使使血血小小板板和和血血管管内内膜膜TXA2生生成成减减少少。因因此此小小剂剂量量aspirin可可用用于于预预防防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风血小板膜磷脂血小板膜磷脂PLAPLA2 2AACOXCOXNSAIDsNSAIDs大大大大剂量剂量剂量剂量TXA2PGI2 扩张扩张扩张扩张血管血管血管血管 抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑
24、制血小板聚集收缩收缩收缩收缩血管血管血管血管 促进血小板聚集促进血小板聚集促进血小板聚集促进血小板聚集 NSAIDsNSAIDs小小剂量剂量100mg/d100mg/dCOXCOX 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风【药动学】【药动学】吸收：口服小肠吸收：口服小肠 水杨酸（蛋白结合率水杨酸（蛋白结合率 80 置换作用置换作用 分布：水杨酸盐分布各组织、关节腔、脑脊液、分布：水杨酸盐分布各组织、关节腔、脑脊液、 胎盘胎盘肝代谢：肝代谢： 1g，一级动力学，一级动力学，t1/2 23h 1g, 零级动力学，零级动力学， t1/2 1530h，肾排泄：肾排泄：pH ，促进水杨酸盐排泄；，促进水杨酸盐
25、排泄；iv.d 碳酸碳酸氢钠氢钠，解毒。，解毒。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 【不良反应】【不良反应】本本药药在在短短期期应应用用一一般般解解热热镇镇痛痛剂剂量量时时不不良良反反应应较较少少。但但在在应应用用较较大大剂剂量量（抗抗风风湿湿治治疗疗）和和长长期期应应用用时时，则则有有一一定定不不良良反反应。应。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风 1.1.胃肠道反应胃肠道反应 l口口服服对对胃胃黏黏膜膜有有直直接接刺刺激激作作用用，同同时时胃胃肠肠黏黏膜膜存存在在COX-1COX-1，催催化化PGsPGs形形成成，后后者者对对胃胃肠肠黏黏膜膜有有保保护护作作用用。AspirinAspirin
26、抑抑制制COX-1COX-1，干干扰扰PGsPGs（主主要要为为PGEPGE2 2）合合成成，降降低低胃胃黏黏膜膜的的保保护护功功能能。抗抗风风湿湿剂剂量量aspirinaspirin可可刺刺激激延延髓髓催催吐吐化化学学感感受受区区兴兴奋奋而而引引起起恶恶心心和和呕呕吐吐。饭饭后后服用本药可减轻胃肠道反应。服用本药可减轻胃肠道反应。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风2.2.过敏反应过敏反应l少少数数患患者者可可出出现现为为荨荨麻麻疹疹和和血血管管神神经经性性水水肿肿等等皮皮肤肤黏黏膜膜过过敏敏反反应应。罕罕见见过过敏敏性性休休克克和和“aspirin哮哮喘喘”。据据研研究究认认为为哮哮喘喘的的
27、发发生生与与本本药药抑抑制制了了COX，进进而而抑抑制制了了PGE合合成成有有关关，PGE对对支支气气管管平平滑滑肌肌有有松松弛弛作作用用并并能能对对抗抗组组胺胺所所引引起起地地支支气气管管收收缩缩。此此外外，COX的的抑抑制制使使脂脂氧氧酶酶活活性性相相对对升升高高，白白三三烯烯合合成成增增加加。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风3.3.凝血障碍凝血障碍l本本药药在在一一般般剂剂量量下下长长期期使使用用可可抑抑制制血血小小板板聚聚集集功功能能，使使出出血血时时间间延延长长。大大剂剂量量可抑制肝脏合成凝血酶原。可抑制肝脏合成
28、凝血酶原。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风4.4.水杨酸反应水杨酸反应l l为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。应静恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。排出。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风5.5.瑞夷综合征（瑞夷综合征（Reyes syndrome）l l国外报道，患病毒感染伴有发热的青少国外报道，患病毒感染伴有发热的青少年，服用阿司匹林后可出现肝损害合
29、并年，服用阿司匹林后可出现肝损害合并脑病，可致死，脑病，可致死，10岁以下病毒感染者禁岁以下病毒感染者禁用。用。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风二二苯胺类苯胺类苯苯胺胺类类（Anilines）衍衍生生物物中中，以以非非那那西西汀汀（phenacetin）使使用用最最早早，但但因因毒毒性性大大，目目前前除除少少数数复复方方制制剂剂还还应应用用外外，均均为为其其活活性性代代谢谢产产物物对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（acetaminophen，又又名名扑扑热热息息痛痛，paracetamol）取取代代，acetaminophen是是目目前前应应用用量量最最大大的的解解热热镇镇痛药物之一。痛药物之一。中
30、山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚Acetaminophel l【药理作用及临床应用】【药理作用及临床应用】l l Acetaminophen解解 热热 镇镇 痛痛 作作 用用 与与aspirin相相当当，但但抗抗炎炎作作用用极极弱弱。因因此此临临床床仅仅用用于于解解热热镇镇痛痛。但但acetaminophen无无明明显显胃胃肠肠刺刺激激作作用用，对对不不宜宜使使用用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。的头痛、发热患者，适用本药。 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风【药动学】【药动学】n n口口口口服服服服易易易易吸吸吸吸收收收收，0.50.5 1 1 h h达达达
31、达到到到到最最最最大大大大血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度。在在在在常常常常用用用用临临临临床床床床剂剂剂剂量量量量下下下下，绝绝绝绝大大大大部部部部分分分分药药药药物物物物在在在在肝肝肝肝脏脏脏脏与与与与葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸和和和和硫硫硫硫酸酸酸酸结结结结合合合合为为为为无无无无活活活活性性性性代代代代谢谢谢谢物物物物，t t1/21/2为为为为2 2 4 4 h,h,小小小小部部部部分分分分代代代代谢谢谢谢为为为为对对对对乙乙乙乙酰酰酰酰苯苯苯苯醌醌醌醌亚亚亚亚胺胺胺胺(N-acetyl-(N-acetyl- -benzoquinone -benzoquinone im
32、ine)imine)。长长长长期期期期用用用用药药药药或或或或过过过过量量量量中中中中毒毒毒毒，体体体体内内内内谷谷谷谷胱胱胱胱甘甘甘甘肽肽肽肽被被被被耗耗耗耗竭竭竭竭时时时时，此此此此毒毒毒毒性性性性中中中中间间间间体体体体以以以以共共共共价价价价键键键键形形形形式式式式与与与与肝肝肝肝、肾肾肾肾中中中中重重重重要要要要的的的的酶酶酶酶和和和和蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分子子子子不不不不可可可可逆逆逆逆结结结结合合合合，引引引引起起起起肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞、肾肾肾肾小小小小管管管管细细细细胞胞胞胞坏坏坏坏死死死死（cell necrosiscell necrosis）。）。）。）。中山大学药
33、理学综合解热镇痛和抗痛风【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】n nAcetaminophen为为非非处处方方药药。偶偶见见皮皮肤肤黏黏膜膜过过敏敏反反应应。长长期期使使用用极极少少数数患患者者可可致致肾肾毒毒性性，如如肾肾乳乳头头坏坏死死和和慢慢性性间间质质性性肾肾炎炎等等。过过量量误误服服（10 15 g以以上上），可可致致急性中毒性肝坏死。急性中毒性肝坏死。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风三三. . 吡唑酮类吡唑酮类l l保泰松（保泰松（phenylbutazone）l l羟布宗（羟布宗（oxyphenbutazone）中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风作用特点1.1.解热、镇痛
34、作用较弱解热、镇痛作用较弱, ,一般不用一般不用, ,但对某些顽固性但对某些顽固性发热效发热效. .2.2.抗风湿作用很强抗风湿作用很强, ,常用于风湿性类风湿性关节炎常用于风湿性类风湿性关节炎, ,关节强直性脊椎炎等关节强直性脊椎炎等. . 3.3.较大剂量可促进尿酸排泄较大剂量可促进尿酸排泄, ,用于治疗急性痛风用于治疗急性痛风. . 不良反应不良反应 较多较多, ,毒性较大毒性较大, ,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等敏反应和肝、肾损害等. .中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风1.1.吲哚衍生物及类似物吲哚衍生物及类似物 indometha
35、cin 吲哚吲哚吲哚吲哚 美辛美辛美辛美辛 sulindac 舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸四四. . 其他有机酸类其他有机酸类 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风吲哚美辛吲哚美辛 Indomethacinl lIndomethacin是是很很强强的的非非选选择择性性COX抑抑制制剂剂，抗抗炎炎、镇镇痛痛和和解解热热作作用用强强大大。自自1963年年用用于于临临床床以以来来，不不良良反反应应多多见见而而且且严严重重，目目前前临临床床主主要要用用于于抗抗炎炎和和镇镇痛痛，如如关关节节炎炎、滑滑液液囊囊炎炎、腱腱鞘鞘炎炎、强强直直性性脊脊椎椎炎炎等等。对对痛痛经经也也有有较较好好疗疗效效。对对新新生生儿
36、儿动动脉脉导导管管未未闭闭者者或或早早产产儿儿，0.1 0.2 mg/kg静静脉脉注注射射，每每12 h一一次次，连续连续3次，能促进动脉导管闭合。次，能促进动脉导管闭合。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风不良反应不良反应l l常常常常用用用用量量量量不不不不良良良良反反反反应应应应发发发发生生生生率率率率高高高高达达达达35%35% 50%50%，约约约约20%20%的的的的患患患患者者者者必必必必须须须须停停停停药药药药。以以以以眩眩眩眩晕晕晕晕、前前前前额额额额痛痛痛痛、精精精精神神神神障障障障碍碍碍碍等等等等中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经系系系系统统统统不不不不良良良良反反反反应应应
37、应发发发发生生生生频频频频率率率率最最最最高高高高；厌厌厌厌食食食食、恶恶恶恶心心心心、腹腹腹腹痛痛痛痛、诱诱诱诱发发发发或或或或加加加加重重重重胃胃胃胃和和和和十十十十二二二二指指指指肠肠肠肠溃溃溃溃疡疡疡疡等等等等胃胃胃胃肠肠肠肠反反反反应应应应次次次次之之之之；也也也也可可可可出出出出现现现现皮皮皮皮肤肤肤肤黏黏黏黏膜膜膜膜过过过过敏敏敏敏反反反反应应应应、哮哮哮哮喘喘喘喘发发发发作作作作、中中中中性性性性粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞和和和和血血血血小小小小板板板板减减减减少少少少等等等等，但但但但罕罕罕罕有有有有再再再再生生生生障障障障碍碍碍碍性性性性贫贫贫贫血血血血发发发发生生生生。孕孕
38、孕孕妇妇妇妇、从从从从事事事事危危危危险险险险或或或或精精精精细细细细工工工工作作作作人人人人员员员员、精精精精神神神神病病病病、癫癫癫癫痫痫痫痫、活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风舒林酸舒林酸Sulindacl lSulindac为为吲吲哚哚类类似似物物，具具有有亚亚砜砜样样结结构构，该该结结构构在在体体内内转转变变成成硫硫醚醚样样化化合合物物而而发发挥挥强强大大的的抑抑制制COX作作用用。本本药药t1/2 为为7 h，其其活活性性代代谢谢物物为为18 h。适适应应
39、证证与与indomethacin相相似似。因因本本药药在在吸吸收收入入血血前前较较少少被被胃胃肠肠黏黏膜膜转转化化成成活活性性代代谢谢物物，故故胃胃肠肠反反应应发发生生率率较较低低；肾肾毒毒性性和和中中枢枢神神经经系系统统不不良良反反应应发发生率也低于生率也低于indomethacin。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风五五. . 丙酸类丙酸类l l丙丙酸酸类类衍衍生生物物（propionic acid derivatives）为为目目前前临临床床应应用用较较广广的的NSAIDs。常常用用药药物物包包括括 萘萘 普普 生生 （ naproxen） 、 布布 洛洛 芬芬（ibuprofen）、非
40、非诺诺洛洛芬芬（fenoprofen）、酮酮 洛洛 芬芬 （ ketoprofen） 、 氟氟 比比 洛洛 芬芬（flurbiprofen）等）等中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风萘普生萘普生萘普生萘普生 布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 非诺洛芬非诺洛芬非诺洛芬非诺洛芬 氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬酮洛芬酮洛芬酮洛芬酮洛芬 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风【药动学】【药动学】l l本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。血浆蛋白结合较少受食物和药物影响。血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。中山大学药理学综
41、合解热镇痛和抗痛风【不良反应】【不良反应】l l少少数数患患者者有有皮皮肤肤黏黏膜膜过过敏敏、血血小小板板减减少少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。头痛、头晕及视力障碍等不良反应。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】l本本本本类类类类药药药药物物物物为为为为非非非非选选选选择择择择性性性性COXCOX抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂。作作作作用用用用强强强强大大大大，抗抗抗抗炎炎炎炎作作作作用用用用突突突突出出出出，各各各各药药药药除除除除效效效效价价价价存存存存在在在在差差差差别别别别外外外外，其其其其他他他他药药药药理理理理学学学学性性性性质质质质非非非非
42、常常常常相相相相似似似似。其其其其中中中中naproxennaproxen的的的的效效效效价价价价强强强强度度度度为为为为aspirinaspirin的的的的2020倍倍倍倍，ibuprofenibuprofen和和和和fenoprofenfenoprofen的的的的效效效效价价价价强强强强度度度度与与与与aspirinaspirin相相相相当当当当。但但但但胃胃胃胃肠肠肠肠反反反反应应应应发发发发生生生生率率率率低低低低于于于于aspirinaspirin。患患患患者者者者服服服服用用用用本本本本类类类类药药药药物物物物的的的的耐耐耐耐受受受受性性性性明明明明显显显显优优优优于于于于aspi
43、rinaspirin和和和和吲吲吲吲哚哚哚哚类类类类NSAIDsNSAIDs。临临临临床床床床主主主主要要要要用用用用于于于于风风风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节节节炎炎炎炎、骨骨骨骨关关关关节节节节炎炎炎炎、强强强强直直直直性性性性关关关关节节节节炎炎炎炎、急急急急性性性性肌肌肌肌腱腱腱腱炎炎炎炎、滑滑滑滑液液液液囊囊囊囊炎炎炎炎等等等等，也也也也可可可可用用用用于于于于痛痛痛痛经经经经的的的的治疗。治疗。治疗。治疗。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风选择性COX-2抑制剂l l高高高高度度度度选选选选择择择择性性性性的的的的COX-2COX-2抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂是是是是提提提提供供供
44、供高高高高效效效效低低低低毒毒毒毒的的的的新新新新型型型型解解解解热热热热镇镇镇镇痛痛痛痛抗抗抗抗炎炎炎炎药药药药物物物物的的的的关关关关键键键键所所所所在在在在。近近近近来来来来已已已已经经经经合合合合成成成成了了了了多多多多种种种种 选选选选 择择择择 性性性性 COX-2COX-2抑抑抑抑 制制制制 剂剂剂剂 ， 如如如如 美美美美 洛洛洛洛 昔昔昔昔 康康康康（meloxicammeloxicam）、塞塞塞塞来来来来昔昔昔昔布布布布（celecoxibcelecoxib）和和和和尼尼尼尼美美美美舒舒舒舒利利利利（nimesulidenimesulide）等等等等，。临临临临床床床床用用
45、用用于于于于治治治治疗疗疗疗风风风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节节节炎炎炎炎、骨骨骨骨关关关关节节节节炎炎炎炎及及及及其其其其他他他他炎炎炎炎症症症症性性性性疼疼疼疼痛痛痛痛。初初初初步步步步显显显显示示示示出出出出此此此此类类类类药药药药物物物物疗疗疗疗效效效效确确确确实实实实、不不不不良良良良反反反反应应应应较较较较轻轻轻轻而而而而且且且且少少少少等等等等优优优优点点点点。但但但但这这这这类类类类药药药药物物物物临临临临床床床床应应应应用用用用的的的的远远远远期期期期疗疗疗疗效效效效及及及及不不不不良良良良反反反反应应应应有有有有待待待待进进进进一一一一步验证。步验证。步验证。步验证。中山
46、大学药理学综合解热镇痛和抗痛风美洛昔康 Meloxicaml lMeloxicamMeloxicam是是是是酸酸酸酸性性性性烯烯烯烯醇醇醇醇式式式式羰羰羰羰酰酰酰酰胺胺胺胺化化化化合合合合物物物物。该该该该药药药药口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收快快快快而而而而完完完完全全全全，吸吸吸吸收收收收率率率率为为为为89%89%，血血血血浆浆浆浆消消消消除除除除t t1/21/2为为为为20h20h，经经经经肝肝肝肝脏脏脏脏代代代代谢谢谢谢，并并并并主主主主要要要要由由由由肾肾肾肾脏脏脏脏排排排排出出出出。其其其其效效效效价价价价强强强强度度度度高高高高于于于于 indomethacinindome
47、thacin、 naproxennaproxen、 aspirinaspirin和和和和 双双双双 氯氯氯氯 芬芬芬芬 酸酸酸酸（diclofenacdiclofenac）。临临临临床床床床研研研研究究究究证证证证明明明明，每每每每日日日日口口口口服服服服7.5 7.5 15 15 mgmg对对对对风风风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节节节炎炎炎炎、骨骨骨骨关关关关节节节节炎炎炎炎、类类类类风风风风湿湿湿湿性性性性关关关关节节节节炎炎炎炎、神神神神经经经经炎炎炎炎、软软软软组组组组织织织织炎炎炎炎均均均均有有有有良良良良好好好好的的的的抗抗抗抗炎炎炎炎镇镇镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用，而而而而对
48、对对对血血血血小小小小板板板板聚聚聚聚集集集集功功功功能能能能无无无无明明明明显显显显影影影影响响响响。长长长长期期期期应应应应用用用用，胃胃胃胃黏黏黏黏膜膜膜膜损损损损伤伤伤伤及及及及胃胃胃胃肠肠肠肠出出出出血血血血发发发发生生生生率率率率也也也也远远远远低低低低于于于于naproxennaproxen和和和和diclofenacdiclofenac缓释片。缓释片。缓释片。缓释片。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风尼美舒利尼美舒利Nimesulidel lNimesulide是是一一新新型型的的非非甾甾体体类类抗抗炎炎药药，具具有有较较高高的的选选择择性性抑抑制制COX-2作作用用，抗抗炎炎
49、作作用用强强而而不不良良反反应应较较小小。口口服服后后吸吸收收迅迅速速、完完全全。其其血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率达达99%，t1/2约约2 3h。常常用用于于类类风风湿湿性性关关节节炎炎、骨骨关关节节炎炎及及呼呼吸吸道道、耳耳鼻鼻喉喉、软软组组织织和和口口腔腔的的炎炎症症。偶偶有有消消化化系系统统的不良反应，但轻微而短暂。的不良反应，但轻微而短暂。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风第二节第二节抗痛风药抗痛风药Drugs Used in Goutl l痛痛风风（gout）是是体体内内嘌嘌呤呤代代谢谢紊紊乱乱的的一一种种疾疾病病，由由于于血血中中尿尿酸酸过过多多，尿尿酸酸盐盐沉沉积积与与关关节节
50、、结结缔缔组组织织和和肾肾脏脏，引引起起粒粒细细胞胞浸浸润润，引引起起局局部部炎炎症症和疼痛。和疼痛。l l抗抗痛痛风风药药通通过过抑抑制制尿尿酸酸合合成成或或促促进进尿尿酸酸排排泄泄而而产生治疗作用。产生治疗作用。l l痛痛风风急急性性发发作作主主要要采采用用秋秋水水仙仙碱碱和和NSAIDs，慢慢性痛风常应用性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇丙磺舒和别嘌醇中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风（一）抑制尿酸生成药（一）抑制尿酸生成药l l别嘌醇（别嘌醇（allopurinol， 别嘌呤醇）别嘌呤醇）l l与次黄嘌呤和黄嘌呤竞争黄嘌呤氧化酶，与次黄嘌呤和黄嘌呤竞争黄嘌呤氧化酶，从而使尿酸生成减少。从而使尿
51、酸生成减少。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风（二）促进尿酸排泄药（二）促进尿酸排泄药l l丙磺舒（丙磺舒（probenecid）l l本本药药大大部部分分通通过过肾肾近近球球小小管管主主动动分分泌泌，因因脂脂溶溶性性高高易易被被重重吸吸收收，故故可可竞竞争争性性抑抑制制尿尿酸从肾小管的重吸收，促进尿酸的排泄。酸从肾小管的重吸收，促进尿酸的排泄。l l开开始始应应用用时时，为为避避免免大大量量尿尿酸酸排排泄泄在在泌泌尿尿道形成结晶，碱化尿液和大量饮水。道形成结晶，碱化尿液和大量饮水。中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风（二）抑制痛风炎症药（二）抑制痛风炎症药l l秋水仙碱（秋水仙碱（colchi
52、cine）l l可可抑抑制制急急性性痛痛风风发发作作时时的的粒粒细细胞胞浸浸润润，对对急急性性痛痛风风性性关关节节炎炎有有抗抗炎炎、镇镇痛痛作作用用，可迅速缓解急性痛风发作症状可迅速缓解急性痛风发作症状.l l慢性痛风患者禁用慢性痛风患者禁用中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风（二）抑制痛风炎症药（二）抑制痛风炎症药l l急急性性痛痛风风发发作作时时的的治治疗疗中中,吲吲哚哚美美辛辛,双双缕酚酸缕酚酸,萘普生萘普生,吡罗昔康较为常用吡罗昔康较为常用.中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风复习思考题复习思考题1.简述解热镇痛抗炎药的共同作用机制。简述解热镇痛抗炎药的共同作用机制。简述解热镇痛抗炎药的共
53、同作用机制。简述解热镇痛抗炎药的共同作用机制。2.阿司匹林的药理作用与不良反应有哪些阿司匹林的药理作用与不良反应有哪些阿司匹林的药理作用与不良反应有哪些阿司匹林的药理作用与不良反应有哪些? ?3.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚, ,布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬, ,萘普生的药理作用萘普生的药理作用萘普生的药理作用萘普生的药理作用. .4.何谓何谓何谓何谓COXCOX？1 1型与型与型与型与2 2型的区别型的区别型的区别型的区别? ?5.简述花生四烯酸的代谢过程简述花生四烯酸的代谢过程简述花生四烯酸的代谢过程简述花生四烯酸的代谢过程. .6.举例说明抗痛风药的作用机制是什么？举例说明抗痛风药的作用机制是什么？举例说明抗痛风药的作用机制是什么？举例说明抗痛风药的作用机制是什么？中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风谢谢！谢谢！祝学习进步！祝学习进步！ 中山大学药理学综合解热镇痛和抗痛风
