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1、HVAC系统在药品系统在药品GMP中的中的作用和意义作用和意义-HVAC系统设计和验证系统设计和验证上海市食品药品包装材料测试所上海市食品药品包装材料测试所地址：上海浦东张衡路地址：上海浦东张衡路15001500号号“ “上海市检测中心上海市检测中心” ”内内电话：电话：02102150798235 50798235 手机：手机：MailMail：8/13/20248/13/20241 1徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件欧盟、欧盟、欧盟、欧盟、FDAFDA、PIC/SPIC/S、WHOWHO、TGATGA和我国和我国和我国和我国GMPGMP的比较的比较的比较的比较设计和验证的参考依据设
2、计和验证的参考依据ISPE ISPE 制药工程指南制药工程指南制药工程指南制药工程指南.doc.docGuidance for IndustryGuidance for Industry：Sterile Drug Products Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing PracticeManufacturing Practice（September 2004September 2
3、004）FDA FDA CGMPCGMP 中文中文Quality assurance of pharmaceuticalsQuality assurance of pharmaceuticals Volume 2, 2nd Volume 2, 2nd updated edition updated edition Good manufacturing practices and Good manufacturing practices and inspection, Sterile pharmaceutical products inspection, Sterile pharmaceutic
4、al products WHO WHO 20062006EU Guidelines to Good Manufacturing Practice EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products Annex 1 Manufacture of Sterile Medic
5、inal Products 2008-02 2008-02 EU CGMPEU CGMP欧盟欧盟GMP2008GMP2008版版2008_02_12_gmp_annex1.pdf2008_02_12_gmp_annex1.pdf 中文中文8/13/20248/13/20242 2徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件欧盟、欧盟、欧盟、欧盟、FDAFDA、PIC/SPIC/S、WHOWHO、TGATGA和我国和我国和我国和我国GMPGMP的比的比的比的比较较较较设计和验证的参考依据设计和验证的参考依据PDA Journal of Pharmaceutical Science and Techn
6、ology PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology Technical Report No.13 Revised Fundamentals of an Technical Report No.13 Revised Fundamentals of an Environmental Monitoring Program Environmental Monitoring Program PDAPDAPIC/S CGMP PIC/S CGMP GMP2009PICGMP.pdfGMP2009PICGMP.pdf GMP2009PICS
7、GMP2009PICS GMP2006GMP2006中文中文.doc.docISO 14644 ISO 14644 洁净室以及相关环境控制洁净室以及相关环境控制ISO 14698ISO 14698洁净室以及相关环境控制微生物洁净室以及相关环境控制微生物GB 50073-2002GB 50073-2002洁净厂房设计规范洁净厂房设计规范JGJ 71 JGJ 71 洁净室施工及验收规范洁净室施工及验收规范GB 1629216294GB 1629216294医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法和沉降菌的测试方法药品生产质量管理规范药品生产质量管理
8、规范GMP2009GMP20098/13/20248/13/20243 3徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件目的侧重于无菌制剂生产企业洁净室设置及其空调净化系统通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）进行设计和验证。8/13/20248/13/20244 4徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC的设计原则生产工艺一般由设施内部或邻近区域其它功能辅生产工艺一般由设施内部或邻近区域其它功能辅助支持。包括仓储，办公室和实验室。助支持。包括仓储，办公室和实验室。生产设施的每个因素设计都应有助于最小化污染生产设施的每个因素设计都应有助于最小化污染风险。例
9、如，外来污染通过采用人员更衣制度或风险。例如，外来污染通过采用人员更衣制度或组分的前处理达到最小化。生产环境通过空气过组分的前处理达到最小化。生产环境通过空气过滤，空气流和加压方式控制。封闭环境通过物理滤，空气流和加压方式控制。封闭环境通过物理隔离如墙等达到。人员和物料从一个区域进入另隔离如墙等达到。人员和物料从一个区域进入另一个区域，同时要保持产品受到要求的保护，工一个区域，同时要保持产品受到要求的保护，工程师必须将设施作为一个整体考虑而不是单独分程师必须将设施作为一个整体考虑而不是单独分离个体。离个体。8/13/20248/13/20245 5徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件定义微
10、粒粒径气溶胶含尘浓度空气洁净度洁净度级别洁净室洁净工作区传递窗气闸缓冲室空态静态动态浮游菌沉降菌表面接触菌DQIQOQPQ报警限度纠偏限度8/13/20248/13/20246 6徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件生产环境的污染与生产环境质量相关的微粒污染与生产环境质量相关的微粒污染与生产环境质量相关的微粒污染与生产环境质量相关的微粒污染 微生物的污染途径通常有微生物的污染途径通常有4 4种：种：A A：自自身身污污染染由由于于患患者者或或工工作作人人员员自自身身带带菌而污染菌而污染B B：接接触触污污染染由由于于和和非非完完全全无无菌菌的的用用具具，器械和人的接触而污染器械和人的接触而
11、污染C C：空空气气污污染染由由于于空空气气中中所所含含细细菌菌的的沉沉降降、附着或被吸入而污染附着或被吸入而污染D D：其他污染由于昆虫等其他因素而污染：其他污染由于昆虫等其他因素而污染细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物8/13/20248/13/20247 7徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件产品或组件的生物负荷原材料原材料水水组件组件生产环境生产环境制剂的工艺过程制剂的工艺过程设备设备抑制微生物的活动抑制微生物的活动防腐剂的选择防腐剂的选择其他其他8/13/20248/13/20248 8徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件人体人体是微
12、生物和颗粒污染的主要来源是微生物和颗粒污染的主要来源颗粒无处不在颗粒无处不在颗粒无处不在颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为人眼可见最小颗粒为人眼可见最小颗粒为人眼可见最小颗粒为3030微米微米微米微米坐着不动能产生坐着不动能产生坐着不动能产生坐着不动能产生100,000100,000个颗粒个颗粒个颗粒个颗粒行走能产生行走能产生行走能产生行走能产生5,000,0005,000,000个颗粒个颗粒个颗粒个颗粒跑跑跑跑动能产生动能产生动能产生动能产生15,000,00015,000,000个颗粒个颗粒个颗粒个颗粒微生物在空气和人体内外表面微生物在空气和人体内外表面微生物在空气和人体内外表面微生物在空气
13、和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母包括细菌、病毒、霉菌和酵母包括细菌、病毒、霉菌和酵母包括细菌、病毒、霉菌和酵母人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异惯的不通因人而异惯的不通因人而异惯的不通因人而异8/13/20248/13/20249 9徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件微生物污染微生物污染难以察觉的污染源难以察觉的污染源一个字母一个字母一个字母一个字母“ “D”D”的发音可产生的发音可产生的发音可产生的发音可产生3030个颗粒（个颗粒
14、（个颗粒（个颗粒（=5um=5um）一个字母一个字母一个字母一个字母“ “P”P”的发音可产生的发音可产生的发音可产生的发音可产生100100个颗粒（个颗粒（个颗粒（个颗粒（=5um=5um）说话说话说话说话1 1分钟可产生分钟可产生分钟可产生分钟可产生15,000-20,00015,000-20,000个颗粒个颗粒个颗粒个颗粒（=5um=5um）咳嗽可产生咳嗽可产生咳嗽可产生咳嗽可产生700,000-20,000700,000-20,000个颗粒（个颗粒（个颗粒（个颗粒（=5um=5um）打喷嚏可产生打喷嚏可产生打喷嚏可产生打喷嚏可产生1,400,000-20,0001,400,000-20
15、,000个颗粒（个颗粒（个颗粒（个颗粒（=5um=5um）8/13/20248/13/20241010徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件污染源污污染染染染类类型型型型示例示例示例示例来源：来源：来源：来源：（举举例）例）例）例）处处理方法：理方法：理方法：理方法：（举举例）例）例）例）非活性非活性（粒子）（粒子）金属斑点金属斑点服装服装纤维纤维设备设备员员工服装工服装外界空气外界空气水供水供应应浮游粒子通浮游粒子通过过HEPAHEPA过滤过滤接触地方清洗和接触地方清洗和灭灭菌菌水水纯纯化系化系统统活性活性（微生物）（微生物）细细菌菌发发酵菌酵菌人人员员水水外界空气外界空气设备设备，工具，
16、工具辅辅料，原料料，原料药药限制无菌核心干限制无菌核心干扰扰浮游粒子通浮游粒子通过过HEPAHEPA过滤过滤液体无菌液体无菌过滤过滤（0.2um0.2um）组组分蒸汽分蒸汽灭灭菌或菌或辐辐射射灭灭菌菌内毒素内毒素（通常和浮游（通常和浮游细细菌不相关）菌不相关）来自某种生物（通来自某种生物（通常常为为水生）的水生）的细细胞壁胞壁残渣残渣暴露一段暴露一段时时候之后候之后的湿的湿设备设备更更换换零部件零部件或者容器或者容器/ /密封装置密封装置热热苛性苛性钠钠溶液溶液高温（高温（202000）根据）根据时间时间决定决定8/13/20248/13/20241111徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课
17、件空气净化的主要过程空空空空气气气气净净净净化化化化主主主主要要要要的的的的过过过过程程程程一一一一是是是是利利利利用用用用过过过过滤滤滤滤器器器器有有有有效效效效地地地地控控控控制制制制送送送送入入入入室室室室内内内内的的的的全全全全部部部部空空空空气气气气的的的的洁洁洁洁净净净净度度度度，由由由由于于于于细细细细菌菌菌菌都都都都会会会会依依依依附附附附在在在在微微微微粒粒粒粒上上上上，微微微微粒粒粒粒过过过过滤滤滤滤同同同同时时时时也滤掉了细菌；也滤掉了细菌；也滤掉了细菌；也滤掉了细菌；二二二二是是是是利利利利用用用用合合合合理理理理的的的的气气气气流流流流组组组组织织织织排排排排除除除除
18、已已已已经经经经发发发发生生生生的的的的污污污污染染染染，由由由由送送送送风风风风口口口口送送送送入入入入洁洁洁洁净净净净空空空空气气气气，使使使使室室室室内内内内产产产产生生生生的的的的微微微微粒粒粒粒和和和和细细细细菌菌菌菌被被被被洁洁洁洁净净净净空空空空气气气气稀稀稀稀释释释释后后后后强强强强迫迫迫迫其其其其由由由由回回回回风风风风口口口口进进进进入入入入系系系系统统统统的的的的回回回回风风风风管管管管路路路路，在在在在空空空空调调调调设设设设备备备备的的的的混混混混合合合合段段段段和和和和从从从从室室室室外外外外引引引引入入入入的的的的经经经经过过过过过过过过滤滤滤滤的的的的新新新新风
19、风风风混混混混合合合合，再再再再经经经经过过过过进进进进一一一一步步步步过过过过滤滤滤滤后后后后又又又又进进进进入入入入室室室室内内内内，通通通通过过过过反反反反复复复复的的的的循循循循环环环环就就就就可可可可以以以以把把把把污污污污染染染染控控控控制制制制在在在在一一一一个个个个稳稳稳稳定定定定的的的的水水水水平平平平上上上上，这这这这个个个个水平就应该低于相应的洁净度级别；水平就应该低于相应的洁净度级别；水平就应该低于相应的洁净度级别；水平就应该低于相应的洁净度级别；三三三三是是是是通通通通过过过过调调调调整整整整，使使使使不不不不同同同同级级级级别别别别洁洁洁洁净净净净室室室室室室室室内
20、内内内的的的的空空空空气气气气静静静静压压压压大大大大于于于于5 5帕帕帕帕（包包包包括括括括与与与与非非非非洁洁洁洁净净净净区区区区），与与与与室室室室外外外外大大大大气气气气大大大大于于于于1010帕帕帕帕，防防防防止止止止外外外外界界界界污污污污染染染染或或或或交交交交叉叉叉叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。污染从门或各种缝隙部位侵入室内。污染从门或各种缝隙部位侵入室内。污染从门或各种缝隙部位侵入室内。8/13/20248/13/20241212徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件空气净化系统的三级过滤示意图空气净化系统的三级过滤示意图8/13/20248/13/20241313徐敏
21、凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC的布局原则厂房和设备的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药品生产要求。为避免交叉污染、积灰以及对产品质量的不良影响，厂房和设备的设计和布局应能最大限度降低发生差错的风险，有利于清洁和维护。应根据厂房及生产保护措施综合考虑选址问题，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或产品遭受污染的风险。 8/13/20248/13/20241414徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC的布局原则厂房应适当维护，应确保维修活动不影响产品的厂房应适当维护，应确保维修活动不影响产品的质量。厂房应按详细的书面规程进行清洁或必要质量。厂房应按详细的书面规程进行清洁或
22、必要的消毒。的消毒。 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备的性能不直接或和贮存的药品质量以及相关设备的性能不直接或间接地受其影响。间接地受其影响。 厂房的设计和装备应能有效防止昆虫或其它动物厂房的设计和装备应能有效防止昆虫或其它动物的进入。的进入。 应采取适当措施，防止未经批准的人员进入。生应采取适当措施，防止未经批准的人员进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。的通道。 8/13/20248/13/20241515徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HV
23、AC的布局原则洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计的计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计的样本的特征包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑。楼板、墙体、样本的特征包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑。楼板、墙体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和HEPAHEPA过滤过滤器的层应该被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间而器的层应该被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间而且应该不含有不必要的装置和固定设备，物
24、料。且应该不含有不必要的装置和固定设备，物料。处理设备和系统应该装有消毒装置和阀门。一致认为，地漏不处理设备和系统应该装有消毒装置和阀门。一致认为，地漏不应该出现在无菌房间内。应该出现在无菌房间内。如果可行，设备应该被设计能够灭菌。为了改善灭菌，安装简如果可行，设备应该被设计能够灭菌。为了改善灭菌，安装简单应该也是重要的考量。关于洁净房间的环境的设备设计的影单应该也是重要的考量。关于洁净房间的环境的设备设计的影响也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在严格区响也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在严格区域，设备不应该阻隔气流。域，设备不应该阻隔气流。改变控制系统应该涉及由空气处理
25、系统或设备的关闭而引起的改变控制系统应该涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的非典型性环境，也应涉及建筑活动在设备控制上的影响。非典型性环境，也应涉及建筑活动在设备控制上的影响。8/13/20248/13/20241616徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC的布局原则房房间间完完整整性性很很关关键键时时，应应最最小小化化设设备备与与建建筑筑材材料料/ /涂涂料料的的接接触触面面。当当不不能能避避免免时时，设设备备的的位位置置应应保保证证可可以以从从设设备备四四周周轻轻易易接接触触设设备备，以以方方面面设设备备在在密封房间内安装，清洁和保养。密封房间内安装，清洁和保养。如如可可能能，
26、功功能能分分布布和和管管道道应应位位于于洁洁净净室室外外，设设置置在邻近独立多样房内以便于保养维修。在邻近独立多样房内以便于保养维修。设设备备可可交交换换性性也也应应和和日日常常/ /长长期期保保养养/ /替替换换问问题题一一起被说明，如可能应将接触要求也加入设计中。起被说明，如可能应将接触要求也加入设计中。8/13/20248/13/20241717徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC的布局原则建建筑筑内内部部的的一一般般管管道道和和功功能能分分布布应应通通过过水水平平和和垂垂直分布区分配阐明。直分布区分配阐明。HVACHVAC产产生生的的气气流流模模式式应应与与设设备备布布局局
27、比比较较，确确保保不不符符合合要要求求的的乱乱流流或或死死角角在在关关键键区区内内不不存存在在，且且气气流应位于产品接触面可能被污染的区域。流应位于产品接触面可能被污染的区域。隔隔断断隔隔离离技技术术的的采采用用会会严严重重影影响响隔隔断断隔隔离离装装置内物流以及人员的接近置内物流以及人员的接近在在无无菌菌中中心心区区应应避避免免平平坦坦表表面面，以以防防止止对对层层流流造造成不必要的干扰。成不必要的干扰。无菌加工区不允许有水槽无菌加工区不允许有水槽8/13/20248/13/20241818徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件生产区为降低由交叉污染所致严重药害的风险，一些特殊药品，为降低
28、由交叉污染所致严重药害的风险，一些特殊药品，如高致敏药品（如青霉素类）或生物制品（如用活性微生如高致敏药品（如青霉素类）或生物制品（如用活性微生物制备而成）必须采用专用和独立的生产设施。某些抗生物制备而成）必须采用专用和独立的生产设施。某些抗生素、激素、细胞毒素、高活性药物类产品，不应和非医药素、激素、细胞毒素、高活性药物类产品，不应和非医药产品使用同一生产设施；特殊情况下，如采取特别防护措产品使用同一生产设施；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，则可通过阶段生产方式共用同一生施并经过必要的验证，则可通过阶段生产方式共用同一生产设施。药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等工业毒产设施
29、。药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等工业毒性物品的生产。性物品的生产。厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局。厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局。 GMP2009GMP090505GMP2009GMP090505附件附件2 2：药品生产：药品生产.pdf.pdf8/13/20248/13/20241919徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件生产区工作区和中间物料存贮区应有足够的空间，以有工作区和中间物料存贮区应有足够的空间，以有序地存放设备和物料，避免不同药品或组分混淆，序地存放设备和物料，避免不同药品或组分混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗避免交叉污染
30、，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。漏或差错。 原辅料、内包装材料、中间产品或待包装产品暴原辅料、内包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑，无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于有滑，无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于有效清洁和必要时进行消毒。效清洁和必要时进行消毒。管道、照明设施、送风口和其它公用设施的设计管道、照明设施、送风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现难以清洁的部位。应尽可能做和安装应避免出现难以清洁的部位。应尽可能做到在生产区外部对它们进行维护。到在生产区外部对它们进行维护。 8/13/2024
31、8/13/20242020徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件生产区排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。以方便清洁和消毒。 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，以利于生产区有效的通风配置空调净化系统，以利于生产区有效的通风（包括温度控制、必要的湿度控制和空气净化过（包括温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤）。滤）。 原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行。原辅料的称量通常
32、应在专门设计的称量室内进行。 在产尘区域（如干品的取样、称量、混合、生产在产尘区域（如干品的取样、称量、混合、生产和包装区域）内，应采取专门的措施避免交叉污和包装区域）内，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。染并便于清洁。 8/13/20248/13/20242121徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件无菌生产区无菌生产区是产品很可能暴露在环境中的区域。灌装点至无菌生产区是产品很可能暴露在环境中的区域。灌装点至少要求少要求100100级环境，单向层流保护。级环境，单向层流保护。无菌生产区嵌套在为最小化对无菌条件挑战而设计的保护无菌生产区嵌套在为最小化对无菌条件挑战而设计的保护罩内。但是
33、，生产要发生，无菌区必须配备适当物料，设罩内。但是，生产要发生，无菌区必须配备适当物料，设备，服务和人员。对于无菌生产，良好的人流和物流是保备，服务和人员。对于无菌生产，良好的人流和物流是保持工艺安全性和工艺环境的必要条件。已经通过空气过滤，持工艺安全性和工艺环境的必要条件。已经通过空气过滤，气流，适当的压差等方法建立了所要求的环境标准，保证气流，适当的压差等方法建立了所要求的环境标准，保证环境质量不因为潜在污染的进入（如通过服装或容器带入）环境质量不因为潜在污染的进入（如通过服装或容器带入）而受到影响很重要。这通过人流，物流和设备移动的合理而受到影响很重要。这通过人流，物流和设备移动的合理规
34、划，通过确保所有批准的洁净室表面设计都方便清洁，规划，通过确保所有批准的洁净室表面设计都方便清洁，消毒和灭菌（如可行）来控制。整个无菌生产区都要求如消毒和灭菌（如可行）来控制。整个无菌生产区都要求如此高质量的表面，关键工艺区对表面的要求最高。此高质量的表面，关键工艺区对表面的要求最高。周围辅助区的设计也同等重要，只有这样才能确保关键区周围辅助区的设计也同等重要，只有这样才能确保关键区域符合域符合GMPGMP要求。要求。8/13/20248/13/20242222徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件产品保护无菌加工区无菌加工区无菌加工区无菌加工区是产品配制，灌封（通常灌装进西林瓶，安瓿是产品
35、配制，灌封（通常灌装进西林瓶，安瓿或预先灌装好的针筒）的区域。在这些操作期间或预先灌装好的针筒）的区域。在这些操作期间产品和容产品和容产品和容产品和容器器器器/ /密封系统的保护密封系统的保护密封系统的保护密封系统的保护是至关重要的，因此必须控制是至关重要的，因此必须控制人流和人流和人流和人流和物流物流物流物流。为了达到洁净操作和肮脏操作的合理分离，。为了达到洁净操作和肮脏操作的合理分离，设计整设计整设计整设计整体设施布局体设施布局体设施布局体设施布局时必须仔细考虑所有特征。时必须仔细考虑所有特征。 HVACHVAC设计和洁净室分级应与动态环境相关。工程师应了设计和洁净室分级应与动态环境相关。
36、工程师应了解微粒和微生物污染的来源以及空气质量在生产期间可以解微粒和微生物污染的来源以及空气质量在生产期间可以保持的各种方法，如过滤法，洁净喷淋等。保持的各种方法，如过滤法，洁净喷淋等。关键加工区周围有保护嵌套区关键加工区周围有保护嵌套区严格控制关键区域进出活动严格控制关键区域进出活动相关行为控制，如接触部分的清洁相关行为控制，如接触部分的清洁/ /灭菌等灭菌等8/13/20248/13/20242323徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件嵌套生产区（壳式屏障系统）8/13/20248/13/20242424徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件生产流程图8/13/20248/13/20
37、242525徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件位置规划示例8/13/20248/13/20242626徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件无菌生产区布局示例8/13/20248/13/20242727徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC系统的资本成本设计师应确保符合所有现行施工，安全，卫生和环境法规，设计师应确保符合所有现行施工，安全，卫生和环境法规，同时也应考虑将来工艺弹性要求的选择。同时也应考虑将来工艺弹性要求的选择。无菌生产的无菌生产的HVACHVAC系统价格昂贵，占了总设施成本中很大系统价格昂贵，占了总设施成本中很大的比例。一个系统的资本成本可以差异很大，取决于整
38、个的比例。一个系统的资本成本可以差异很大，取决于整个设计阶段作出的决定。影响设计阶段作出的决定。影响HVACHVAC成本的主要因素如下：成本的主要因素如下：无菌加工区的大小。无菌加工区的大小。无菌加工区的大小。无菌加工区的大小。这应在不影响物流和产品质量的基础这应在不影响物流和产品质量的基础上最优化设计（上最优化设计（HVACHVAC的大小会相应最优化）的大小会相应最优化）车间的备用原则考虑车间的备用原则考虑车间的备用原则考虑车间的备用原则考虑这可能要基于故障模式风险分析。这可能要基于故障模式风险分析。通常没有必要双倍主要的通常没有必要双倍主要的HVACHVAC车间项目。车间项目。设计的简单性
39、。设计的简单性。设计的简单性。设计的简单性。过分复杂的方案成本更高，且更可能有失过分复杂的方案成本更高，且更可能有失败趋势。败趋势。HVACHVAC设计和其它设施方面的整合设计和其它设施方面的整合设计和其它设施方面的整合设计和其它设施方面的整合，尤其是房间布局，工，尤其是房间布局，工艺设备和其它功能。艺设备和其它功能。8/13/20248/13/20242828徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC系统的运行成本HVACHVAC系统设计会影响生产设施的运行成本，尤其因为通常要系统设计会影响生产设施的运行成本，尤其因为通常要求求2424小时运作。小时运作。设计师可以通过在设计过程中考虑
40、以下因素而影响运行成本：设计师可以通过在设计过程中考虑以下因素而影响运行成本：最优换气次数最优换气次数适合设施运行性质的最优投资回报周期适合设施运行性质的最优投资回报周期最优化压差最优化压差空气过滤安排以最大化空气过滤安排以最大化HEPAHEPA过滤器的使用寿命过滤器的使用寿命所有设计中使用同样尺寸的所有设计中使用同样尺寸的HEPAHEPA过滤器，减少零部件投入。过滤器，减少零部件投入。良好的保养检测规程设计良好的保养检测规程设计使用循环空气或热量回收使用，如果交叉污染问题解决使用循环空气或热量回收使用，如果交叉污染问题解决良好的工艺良好的工艺/ /设备确认和设施检验以及试车符合工程质量管理设
41、备确认和设施检验以及试车符合工程质量管理规范（规范（GEPGEP）规划布局的最小化成本规划布局的最小化成本8/13/20248/13/20242929徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件微粒控制的设计与监控要达到动态条件下要达到动态条件下10,00010,000级必须设计和测试级必须设计和测试“ “静态条件静态条件” ”标准标准在一个更好的水平，使得房间在运行状态下环境条件可以适当在一个更好的水平，使得房间在运行状态下环境条件可以适当下降。下降。设计师应设计一个设计师应设计一个“ “静态静态” ”数据条件，并计算数据条件，并计算“ “动态动态” ”条件下条件下产生粒子数抵消值。通常产生粒子
42、数抵消值。通常1010，000000级的动态环境要求设计的对级的动态环境要求设计的对应应“ “静态静态” ”环境要求为环境要求为100100级。随后通过测量模拟操作期间粒级。随后通过测量模拟操作期间粒子含量确认和证明设计数据，这是工艺子含量确认和证明设计数据，这是工艺/ /设备确认的组成部分。设备确认的组成部分。无菌区域的持续环境监控数据应与工艺无菌区域的持续环境监控数据应与工艺/ /设备（如灌装线）确认设备（如灌装线）确认期间获得的操作数据做比较。期间获得的操作数据做比较。当生产停止，人员离开现场，洁净室开始当生产停止，人员离开现场，洁净室开始“ “复原复原” ”会变得更会变得更干净，即从干
43、净，即从“ “动态动态” ”变为变为“ “静态静态” ”。理论上，洁净室会恢复到。理论上，洁净室会恢复到和供应气流相同的洁净等级。迅速统一的恢复是不可能的，因和供应气流相同的洁净等级。迅速统一的恢复是不可能的，因为可能会有脏空气残留。为可能会有脏空气残留。“ “恢复恢复” ”时间呈指数性，因而达到终时间呈指数性，因而达到终点可能需要花很长时间。点可能需要花很长时间。一个特定洁净室的一个特定洁净室的“ “恢复恢复” ”时间是系统整体性能的很好指导值。时间是系统整体性能的很好指导值。如定期测量，在时间周期内的任何重大变化都可能是一个潜在如定期测量，在时间周期内的任何重大变化都可能是一个潜在问题的迹
44、象。问题的迹象。8/13/20248/13/20243030徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件设计的关键参数产品具体参数环境条件（参见表51）关键区可接受的单向气流模式和流速无菌室内保护关键操作的气流模式温度湿度确保免受低等级环境污染的压差洁净区换气次数8/13/20248/13/20243131徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件关键点“ “灌装点灌装点” ”无菌西林瓶无菌西林瓶/ /盖子进入无菌加工区的地方盖子进入无菌加工区的地方无菌加工区内打开产品容器的地方无菌加工区内打开产品容器的地方与产品容器相联的地方与产品容器相联的地方无菌生产区内灭菌容器无菌生产区内灭菌容器/ /密封装
45、置和机器接触面密封装置和机器接触面无菌生产区内灭菌容器无菌生产区内灭菌容器/ /密封装置和机器接触面在热力灭密封装置和机器接触面在热力灭菌后冷却的时候菌后冷却的时候任何灭菌过滤器连接，打开或组装任何灭菌过滤器连接，打开或组装容器容器/ /密封装置和机器接触面已清洗完毕等待灭菌后进入密封装置和机器接触面已清洗完毕等待灭菌后进入无菌生产区（应设定该步骤的间隔时间限制）无菌生产区（应设定该步骤的间隔时间限制）组装已灭菌设备时组装已灭菌设备时8/13/20248/13/20243232徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件压力梯度示例8/13/20248/13/20243333徐敏凤徐敏凤HVACH
46、VAC讲课件讲课件压力梯度为设定等级为设定等级“ “阶梯阶梯” ”而选择压差时，应考虑以下因素：而选择压差时，应考虑以下因素：最低最低FDAFDA无菌指南（无菌指南（CDER 1987CDER 1987年年6 6月）规定数值月）规定数值现场测量压差的能力现场测量压差的能力当缓冲室打开时可接受的压差变化当缓冲室打开时可接受的压差变化阶梯内的混合压力阶梯内的混合压力打开或关闭推拉门的能力打开或关闭推拉门的能力洁净室空气洁净室空气“ “损失损失” ”量（通过门缝泄漏）量（通过门缝泄漏）压差对跨越不同区域设备的影响压差对跨越不同区域设备的影响门打开和关闭可能持续的时间（即压差的短暂丧失）门打开和关闭可
47、能持续的时间（即压差的短暂丧失）压差丧失警报的响应规程压差丧失警报的响应规程8/13/20248/13/20243434徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件隔离系统布局示例8/13/20248/13/20243535徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件隔离系统的环境控制隔离系统的环境为隔离系统的环境为100100级级环境监控计划类似于洁净室的监控计划。必须特别注意取环境监控计划类似于洁净室的监控计划。必须特别注意取样仪器的无菌质量以避免样品被污染。首选非侵入式取样样仪器的无菌质量以避免样品被污染。首选非侵入式取样方法，如使用位于隔离系统外部的设备冲击取样，或使用方法，如使用位于隔离系统
48、外部的设备冲击取样，或使用设备暴露在与隔断隔离系统相同的灭菌物质中。反过来，设备暴露在与隔断隔离系统相同的灭菌物质中。反过来，微生物试验仪器必须做微生物生长促进设计和验证。另外微生物试验仪器必须做微生物生长促进设计和验证。另外擦拭取样和接触盘也可以提供有用数据。擦拭取样和接触盘也可以提供有用数据。物料和液体从隔离系统进出的传输对隔离系统的无菌性和物料和液体从隔离系统进出的传输对隔离系统的无菌性和其周围环境是一个极大的挑战。其周围环境是一个极大的挑战。另外，应考虑护手的特殊要求，特别是因为一些操作员会另外，应考虑护手的特殊要求，特别是因为一些操作员会使用相同的手套，这样对手套系统的卫生是一个挑战
49、。使用相同的手套，这样对手套系统的卫生是一个挑战。8/13/20248/13/20243636徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件隔离系统的泄漏测试隔离系统的类型和其设计决定了泄漏特征（即窗口，手套口，隔离系统的类型和其设计决定了泄漏特征（即窗口，手套口，传递窗口等的数量）。当存在灭菌气体或有毒产品泄漏的潜在传递窗口等的数量）。当存在灭菌气体或有毒产品泄漏的潜在可能时，隔离系统的泄漏是一个特别要关注的问题。不能假定可能时，隔离系统的泄漏是一个特别要关注的问题。不能假定隔断隔离系统的正压能弥补泄漏，保护其无菌性。隔断隔离系统的正压能弥补泄漏，保护其无菌性。设计泄漏试验以确保隔离系统持续在其原
50、始设计特征内运行。设计泄漏试验以确保隔离系统持续在其原始设计特征内运行。尽管可以发现气体泄漏，但可能不能发现小泄漏。检漏试验方尽管可以发现气体泄漏，但可能不能发现小泄漏。检漏试验方法应在设计阶段规定，且生产商和用户之间应设定一个可接受法应在设计阶段规定，且生产商和用户之间应设定一个可接受的泄漏值。有一些不同的检漏试验方法：的泄漏值。有一些不同的检漏试验方法：通过压力降低检漏通过压力降低检漏用已知速率气流保持一个恒压来检漏用已知速率气流保持一个恒压来检漏使用跟踪烟雾检漏使用跟踪烟雾检漏超声波等超声波等可以开发其它选择试验，对于某一特定设计同样适用。应建立可以开发其它选择试验，对于某一特定设计同样
51、适用。应建立一份相关的泄漏试验标准作为维修保养方案的一部分。一份相关的泄漏试验标准作为维修保养方案的一部分。8/13/20248/13/20243737徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件生产区域照明装置安安装装应应防防止止灰灰尘尘堆堆积积；且且密密封封以以确确保保没没有有外外来来物物质进入生产环境质进入生产环境l l内嵌式的或泪珠状装置可能适用于内嵌式的或泪珠状装置可能适用于100100级环境级环境l l当当房房间间内内进进行行生生产产工工艺艺时时，装装置置的的位位置置应应不不直直接接位位于于工作区上面。工作区上面。l l装置的密封特征应能在彻底冲洗区承受水喷射的压力。装置的密封特征应能
52、在彻底冲洗区承受水喷射的压力。l l不不锈锈钢钢或或铝铝装装置置，因因为为其其不不脱脱落落纤纤维维，抗抗多多种种腐腐蚀蚀环环境，可以适当考虑。境，可以适当考虑。l l在在1010，000000级级区区域域，内内嵌嵌装装置置是是有有利利的的，因因为为他他们们可可以以通通过过天天花花板板安安装装，保保养养维维修修可可以以从从可可走走动动的的天天花花板板上上进行。进行。l l从从房房间间内内维维修修的的灯灯泡泡或或装装置置可可以以每每年年更更换换一一次次以以减减少少由于偶尔的灯泡故障而干扰生产活动。由于偶尔的灯泡故障而干扰生产活动。8/13/20248/13/20243838徐敏凤徐敏凤HVACHV
53、AC讲课件讲课件HVAC系统设计应该注意的生产区环境设计（运行）生产区环境设计（运行）生产区环境设计（运行）生产区环境设计（运行）例如：例如：限制限制100100级和级和10,00010,000级区域内操作员的数量级区域内操作员的数量避免人员走动经过关键区，除非必要避免人员走动经过关键区，除非必要了解一般操作期间操作员的位置了解一般操作期间操作员的位置如果经常需要干涉关键区内的操作，考虑使用手如果经常需要干涉关键区内的操作，考虑使用手套孔防止污染。套孔防止污染。了解人员移动路径，可能在最繁忙区域增加换气了解人员移动路径，可能在最繁忙区域增加换气次数，即更衣室。次数，即更衣室。进出无菌生产区的穿
54、衣和脱衣路线独立进出无菌生产区的穿衣和脱衣路线独立8/13/20248/13/20243939徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件设计涉及的其他问题“ “墙壁上的洞墙壁上的洞” ”（如传输带，喷淋头罩子等）（如传输带，喷淋头罩子等）门缝隙和限值门缝隙和限值缓冲室如何维持压差，门可以打开多久（考虑时间延迟压缓冲室如何维持压差，门可以打开多久（考虑时间延迟压差消失警报器）差消失警报器）推拉门（可以逆着压差关闭不？可以抵住压差打开不）推拉门（可以逆着压差关闭不？可以抵住压差打开不）设备位置设备位置有关工艺操作关键区和其它区域的物理位置有关工艺操作关键区和其它区域的物理位置动态压力控制规定或一个静
55、态系统维持房间之间的压差动态压力控制规定或一个静态系统维持房间之间的压差房间如何清洁消毒（如消毒持续时间，气味必须多快被淡房间如何清洁消毒（如消毒持续时间，气味必须多快被淡化）化）避免洁净区内不可接受的乱流或死角（如通过避免复杂房避免洁净区内不可接受的乱流或死角（如通过避免复杂房间内部布局）间内部布局）8/13/20248/13/20244040徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件设计涉及的其他问题由于无菌处理的多种房间的互相依赖，由于无菌处理的多种房间的互相依赖，仔细确定和控制可仔细确定和控制可房间之间的动态交叉影响房间之间的动态交叉影响是非常重要的。是非常重要的。双开门和一体灭菌器的使
56、用在确定产品流方面，经常是从双开门和一体灭菌器的使用在确定产品流方面，经常是从低到高的级别，是非常有价值的。低到高的级别，是非常有价值的。互锁门和气闸可以加强通过无菌处理设施的空气平衡的控互锁门和气闸可以加强通过无菌处理设施的空气平衡的控制。气闸通常设置在无菌区域和非洁净区之间。制。气闸通常设置在无菌区域和非洁净区之间。其他界面诸如人员换班或物料存放区域也是放置气闸的合其他界面诸如人员换班或物料存放区域也是放置气闸的合适区域。控制物料（例如，在生产中的物料，设备，器具）适区域。控制物料（例如，在生产中的物料，设备，器具）当它从低级别到高级别的控制区域，是用来防止污染的侵当它从低级别到高级别的控
57、制区域，是用来防止污染的侵入，所以控制是非常严格的。入，所以控制是非常严格的。例如，成文的规程必须包括物料如何进入无菌处理房间从例如，成文的规程必须包括物料如何进入无菌处理房间从而保证房间的环境不被危害。在这个关系上，物料的消毒而保证房间的环境不被危害。在这个关系上，物料的消毒应该与规程一致。应该与规程一致。8/13/20248/13/20244141徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件气流设计设计师必须仔细考虑送风口格栅性能，尤其使用终端设计师必须仔细考虑送风口格栅性能，尤其使用终端HEPAHEPA过滤器时。过滤器时。送风格栅确保了房间内空气的迅速混合，是送风格栅确保了房间内空气的迅速混
58、合，是HVACHVAC系统的基本原理。系统的基本原理。送风格栅的位置一般必须和照明等协调，所以可能不能处于最佳位置。送风格栅的位置一般必须和照明等协调，所以可能不能处于最佳位置。在设计最佳布局时有一个重复因素。有些考虑的因素如：在设计最佳布局时有一个重复因素。有些考虑的因素如：要达到房间设计的换气次数所需要的风量要达到房间设计的换气次数所需要的风量最少量的终端最少量的终端HEPAHEPA装置以限制过滤器替换和资金成本，但同时要达装置以限制过滤器替换和资金成本，但同时要达到要求的空气质量和模式到要求的空气质量和模式达到良好空气分布的最佳终端装置数量达到良好空气分布的最佳终端装置数量标准化终端装置
59、大小和每个装置的风量以最小化替换成本和过滤器堵标准化终端装置大小和每个装置的风量以最小化替换成本和过滤器堵塞效应塞效应对于非单向流，排风格栅的位置（尽管因为其对气流移动影响不大，对于非单向流，排风格栅的位置（尽管因为其对气流移动影响不大，所以不是和送风格栅的位置一样关键）应处于低气流区域（即理想位所以不是和送风格栅的位置一样关键）应处于低气流区域（即理想位置是房间内的底层角落）置是房间内的底层角落）对于单向流，排风格栅必须位于接近地面的位置。对于单向流，排风格栅必须位于接近地面的位置。8/13/20248/13/20244242徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件单向流气流设计局部单向流模
60、式局部单向流模式必须考虑操作时局部空气移动对房间条件的影响。有一些必须考虑操作时局部空气移动对房间条件的影响。有一些单向气流装置保护的关键区。动态条件下，它们改变空间单向气流装置保护的关键区。动态条件下，它们改变空间内的空气模式。空间内也可能有大量的热量负荷（如设备内的空气模式。空间内也可能有大量的热量负荷（如设备运行散热或灭菌后冷却散热）。这会引起热气流移动，设运行散热或灭菌后冷却散热）。这会引起热气流移动，设计时候必须考虑。计时候必须考虑。回风不携带来自操作员等的污染物或微粒，不对关键环境回风不携带来自操作员等的污染物或微粒，不对关键环境造成风险这点很重要。造成风险这点很重要。原则上，单向
61、流保护的空气从较洁净环境（即产品，容器原则上，单向流保护的空气从较洁净环境（即产品，容器/ /密封装置，或产品接触表面暴露的区域）朝操作员和其密封装置，或产品接触表面暴露的区域）朝操作员和其它潜在污染源方向吹。房间内气流应在模拟动态条件下用它潜在污染源方向吹。房间内气流应在模拟动态条件下用烟雾法确认。烟雾法确认。8/13/20248/13/20244343徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC设计和验证设计和验证准备设计和验证准备设计和验证内容设计和验证内容l l设计和验证目的设计和验证目的设计和验证目的设计和验证目的l l对设计和验证项目各组成部分的描述对设计和验证项目各组成部分的
62、描述对设计和验证项目各组成部分的描述对设计和验证项目各组成部分的描述l l设计和验证项目范围设计和验证项目范围设计和验证项目范围设计和验证项目范围l l要求收集的数据，实施设计和验证人员需要注意的事项及签字要求收集的数据，实施设计和验证人员需要注意的事项及签字要求收集的数据，实施设计和验证人员需要注意的事项及签字要求收集的数据，实施设计和验证人员需要注意的事项及签字l l设计和验证参与人员的职责设计和验证参与人员的职责设计和验证参与人员的职责设计和验证参与人员的职责l l从立项开始的文件资料的整理从立项开始的文件资料的整理从立项开始的文件资料的整理从立项开始的文件资料的整理l l仪器、计量器具
63、校验检查（应有校验频率、异常情况的行动计划等）；仪器、计量器具校验检查（应有校验频率、异常情况的行动计划等）；仪器、计量器具校验检查（应有校验频率、异常情况的行动计划等）；仪器、计量器具校验检查（应有校验频率、异常情况的行动计划等）；l l有关操作规程（手册）的检查（应有关键性参数的可接受范围，在正有关操作规程（手册）的检查（应有关键性参数的可接受范围，在正有关操作规程（手册）的检查（应有关键性参数的可接受范围，在正有关操作规程（手册）的检查（应有关键性参数的可接受范围，在正常及不正常状况下安装的过程描述，完善报警或行动限时应采用的措常及不正常状况下安装的过程描述，完善报警或行动限时应采用的措
64、常及不正常状况下安装的过程描述，完善报警或行动限时应采用的措常及不正常状况下安装的过程描述，完善报警或行动限时应采用的措施）；施）；施）；施）；l l运行确认的试验运行检查；运行确认的试验运行检查；运行确认的试验运行检查；运行确认的试验运行检查；l l维护手册维护手册维护手册维护手册l l对设计和验证项目最后的评定、处理意见对设计和验证项目最后的评定、处理意见对设计和验证项目最后的评定、处理意见对设计和验证项目最后的评定、处理意见8/13/20248/13/20244444徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件序号序号主要内容主要内容确认确认1 1平面上的分区分级平面上的分区分级2 2预防交
65、叉污染的不同工序隔离预防交叉污染的不同工序隔离3 3防昆虫防昆虫4 4青霉素要独立厂房青霉素要独立厂房5 5洁具清洗室的设置洁具清洗室的设置6 6更衣室的区分和设置更衣室的区分和设置A A需独立设置的系统需独立设置的系统B B不能用循环风的系统不能用循环风的系统C C必须用负压的系统必须用负压的系统D D系统规模与划分原则系统规模与划分原则E E常用系统图式和特点常用系统图式和特点F F排风系统图式和特点排风系统图式和特点G G系统的自控要求系统的自控要求H H自动和手动自动和手动I I防排烟系统自控防排烟系统自控i i单向流要有利于单向流要有利于“ “活塞流活塞流” ”迅速排污迅速排污ii
66、ii乱流要有利于气流加快稀释作用乱流要有利于气流加快稀释作用8/13/20248/13/20244545徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC设计确认（DQ）厂房与设施l l布局布局l l洁净分区洁净分区l l人流人流/ /物流物流关于隔离l l物理隔离物理隔离l l静态隔离（压差隔离）静态隔离（压差隔离）l l动态隔离（流动气流隔离）动态隔离（流动气流隔离）8/13/20248/13/20244646徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件压差隔离8/13/20248/13/20244747徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件流动气流隔离8/13/20248/13/202448
67、48徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC设计确认（DQ）系统设置系统设置l l独立系统独立系统 内酰胺结构类药物、青霉素等强致敏性药物、避孕药、放内酰胺结构类药物、青霉素等强致敏性药物、避孕药、放射性药物、抗肿瘤类药物、强毒微生物及芽孢杆菌制品、其他射性药物、抗肿瘤类药物、强毒微生物及芽孢杆菌制品、其他特别需要防范的有菌有毒操作区、产尘量大的工序、生产无菌特别需要防范的有菌有毒操作区、产尘量大的工序、生产无菌制剂的产品暴露位置如分装口和压塞、轧盖应有单向流制剂的产品暴露位置如分装口和压塞、轧盖应有单向流5 5级洁级洁净空气保护净空气保护l l不宜使用循环风的系统不宜使用循环风的系统
68、 产生易爆易燃气体或粉尘的场合、产生有剧毒、有严重危害物产生易爆易燃气体或粉尘的场合、产生有剧毒、有严重危害物质的场合、有可能通过系统混药并有严重后果的场合、有可能质的场合、有可能通过系统混药并有严重后果的场合、有可能通过系统交叉污染的场合等通过系统交叉污染的场合等8/13/20248/13/20244949徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC设计确认（DQ）负压系统l l青霉素等高致敏性药品的精制、干燥特别是分青霉素等高致敏性药品的精制、干燥特别是分装车间。装车间。l l强毒、致病微生物及芽孢制品车间。强毒、致病微生物及芽孢制品车间。l l产尘量大对相邻环境洁净度构成威胁的，如口
69、产尘量大对相邻环境洁净度构成威胁的，如口服固体制剂的配料、制粒和压片等操作室。服固体制剂的配料、制粒和压片等操作室。8/13/20248/13/20245050徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC设计确认（DQ）系统的划分l l系统风量最好不大于系统风量最好不大于30000m30000m3 3/ /单个系统单个系统l l按不同品种按不同品种l l按不同剂型按不同剂型l l按不同洁净度（若必须）按不同洁净度（若必须）l l按楼层或平面按楼层或平面l l按运行班次按运行班次l l其他其他8/13/20248/13/20245151徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件关于新风（DQ和
70、IQ）新风至少用粗效空气过滤器过滤新风至少用粗效空气过滤器过滤室内回风口上也必须设中效、最低为粗效的过滤器室内回风口上也必须设中效、最低为粗效的过滤器 新风口设置高度应离地不少于新风口设置高度应离地不少于2.5m 2.5m 新风口水平方向应离排风口新风口水平方向应离排风口10m10m以上，垂直方向在排风口以上，垂直方向在排风口2m2m以下。屋顶上的新风口应高出屋顶以下。屋顶上的新风口应高出屋顶1m1m以上以上新风口应有防雨措施，宜在新风口安装阀门，停运时可以新风口应有防雨措施，宜在新风口安装阀门，停运时可以关闭关闭为减少卷吸杂物，新风口风速不应大于为减少卷吸杂物，新风口风速不应大于5m/s5m
71、/s，以，以3 34m/s4m/s为宜为宜 新风过滤装置应安装于新风口部，之前不宜留有水平管道，新风过滤装置应安装于新风口部，之前不宜留有水平管道，新风口应直接对室外，不能开口于机房内、顶棚内或走廊新风口应直接对室外，不能开口于机房内、顶棚内或走廊内内 8/13/20248/13/20245252徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件排风系统排风系统根据污染源情况可分为全室排风和局部排风系统根据污染源情况可分为全室排风和局部排风系统根据污染源情况可分为全室排风和局部排风系统根据污染源情况可分为全室排风和局部排风排风排风排风 l l当排风对环境能造成有毒有害影响时，排风口的室内当排风对环境能造
72、成有毒有害影响时，排风口的室内侧的排风过滤装置中必须设计高效过滤器，其前后可侧的排风过滤装置中必须设计高效过滤器，其前后可以有粗效滤网保护。然后是排风机、逆止阀，排风机以有粗效滤网保护。然后是排风机、逆止阀，排风机应紧靠出口，保持排风管道为负压管道应紧靠出口，保持排风管道为负压管道l l仅含有大量粉尘的排风，过滤装置应为除尘设备，设仅含有大量粉尘的排风，过滤装置应为除尘设备，设计的排风浓度应低于标准允许值计的排风浓度应低于标准允许值l l排风可能含有排风可能含有类生物危险度的生物气溶胶时，排风类生物危险度的生物气溶胶时，排风口上的过滤应设计为国标口上的过滤应设计为国标B B类或更高效率的高效过
73、滤器类或更高效率的高效过滤器l l排除可能含有排除可能含有类生物危险度的生物气溶胶时，必须类生物危险度的生物气溶胶时，必须设计为国标设计为国标B B、C C类两道高效过滤器类两道高效过滤器l l排风装置均应设计为零泄漏排风装置均应设计为零泄漏8/13/20248/13/20245353徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件自控系统根据对温湿度精度的要求可设有自动监控装置，根据对温湿度精度的要求可设有自动监控装置，监控的内容包括参数检测、参数与设备状态显示、监控的内容包括参数检测、参数与设备状态显示、自动调节与控制、工况自动转换、设备联锁与自自动调节与控制、工况自动转换、设备联锁与自动保护、中
74、央监控与管理等，保证满足各个区域动保护、中央监控与管理等，保证满足各个区域的温度、相对湿度、静压差等参数的要求的温度、相对湿度、静压差等参数的要求应有自动和手动控制自由切换功能，应急手动应应有自动和手动控制自由切换功能，应急手动应有优先控制权，且应具备硬件连锁功能有优先控制权，且应具备硬件连锁功能或有实际工作和值班运行等工况下的参数切换措或有实际工作和值班运行等工况下的参数切换措施施防排烟和防火系统等防排烟和防火系统等8/13/20248/13/20245454徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件温度和相对湿度的控制1 室内外温度、湿度；2 空气过滤器进出口静压差的超限报警；3 表冷器出口
75、的冷水温度；4 表冷器出口空气温度、湿度；5 空调器出口空气温度、湿度；6 加热器进出口的热媒温度和压力；7 风机、水泵、加湿器、加热器等设备启停状态。8/13/20248/13/20245555徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件自控系统对于对于洁净室（区）的加湿处理洁净室（区）的加湿处理，应使用高质量的水以避免污染。，应使用高质量的水以避免污染。对于对于气闸开启时间的控制及报警气闸开启时间的控制及报警：人流和物流都应该被优化来防止可：人流和物流都应该被优化来防止可能增加的对暴露的产品，容器密封，或周围的污染。设备的布置应能增加的对暴露的产品，容器密封，或周围的污染。设备的布置应该为生物
76、工程优化操作者的舒适性和行为。在无菌处理室的人员数量该为生物工程优化操作者的舒适性和行为。在无菌处理室的人员数量应该被减少。人流应该被设计能够限制，进、出无菌房间特别是最严应该被减少。人流应该被设计能够限制，进、出无菌房间特别是最严格区域的频率。考虑到后者，进入隔离间和严格区域的传送的数量应格区域的频率。考虑到后者，进入隔离间和严格区域的传送的数量应该减少。为了防止空气气流的变化，即导致引入低品质空气，所以在该减少。为了防止空气气流的变化，即导致引入低品质空气，所以在严格区域附近的动作应该被限制。严格区域附近的动作应该被限制。压力报警压力报警过滤器阻力报警过滤器阻力报警其他其他8/13/202
77、48/13/20245656徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件自动控制系统的应用GMPGMP关关键键参数参数主主动动/ /被被动动控制控制 建建议议房房间间温度温度总总是主是主动动推荐持推荐持续记录续记录房房间间相相对对湿度百分比湿度百分比总总是主是主动动推荐持推荐持续记录续记录房房间压间压差差1, 1, 主主动动2 2，被，被动动本指南不推荐使用促本指南不推荐使用促动动控制控制阀阀主主动动控制控制压压差。如果采差。如果采用用该该方法，建方法，建议对议对每个每个压压差做持差做持续记录续记录。当当压压差通差通过过空气容量平衡和房空气容量平衡和房间间泄泄压风门进压风门进行被行被动动控控制制时
78、时，其，其记录频记录频率可以降低（即率可以降低（即对对于于辅辅助无菌加工区助无菌加工区的的压压差差记录记录不用持不用持续进续进行）行）粒子粒子计计数数被被动动对对粒子粒子计计数，数，低泄漏管道系低泄漏管道系统统，人人员员控制，空气交控制，空气交换换次数等方法次数等方法进进行被行被动动控制。控制。有有报报警，持警，持续续的的记录记录可可选择选择。8/13/20248/13/20245757徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件温度限度控制示例8/13/20248/13/20245858徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件悬浮粒子报警限度示例（ISPE）悬浮粒子监控系统可以被用来几乎持续测量
79、洁净室内多个悬浮粒子监控系统可以被用来几乎持续测量洁净室内多个点的非活性粒子浓度。但是洁净室内这样的粒子监控不能点的非活性粒子浓度。但是洁净室内这样的粒子监控不能替代使用便携式仪器定期测试房间的必要性，在评估一个替代使用便携式仪器定期测试房间的必要性，在评估一个固定粒子监控系统时要考虑的一些主要点如下：固定粒子监控系统时要考虑的一些主要点如下：动态条件下相对小数量取样点取得数据和静态条件下从大动态条件下相对小数量取样点取得数据和静态条件下从大量取样点获得数据之间的相互关系量取样点获得数据之间的相互关系确定房间的确定房间的“ “最差最差” ”点并将其与房间整体条件联系在一起点并将其与房间整体条件
80、联系在一起确定适当的取样频率确定适当的取样频率潜在大量数据的管理和分析来确认问题所在潜在大量数据的管理和分析来确认问题所在报警限度的确定报警限度的确定8/13/20248/13/20245959徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件气流组织（污染的影响）单侧下回风室宽不超过3m时风口和生产线的布置两列生产线的布置风口和局部100级的匹配气流障碍造成干扰及改进缓冲室的设置其他8/13/20248/13/20246060徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件缓冲室的设置单侧正压缓冲单侧正压缓冲双侧正压缓冲双侧正压缓冲双侧一正一负缓冲双侧一正一负缓冲压差的时间特性压差的时间特性l l开门时压差随
81、时间变化开门时压差随时间变化l l外泄浓度与压差：负压从外泄浓度与压差：负压从0Pa0Pa到到-6Pa-6Pa，泄漏最多减少，泄漏最多减少41%41%；从；从0Pa0Pa到到-30Pa-30Pa，减少，减少62%62%l l负压室开关门时侵入室内的微粒：负压从负压室开关门时侵入室内的微粒：负压从0Pa0Pa到到-6Pa-6Pa，最多减少，最多减少41%41%；从；从0Pa0Pa到到-30Pa-30Pa，减少，减少60%60%8/13/20248/13/20246161徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC安装确认（IQ）安装文件齐全安装文件齐全l l要有开工、竣工报告和竣工验收单；要
82、有开工、竣工报告和竣工验收单；l l要存材料、零部件、设备合格证、检验报告要存材料、零部件、设备合格证、检验报告l l要有一套施工安装记录：要有一套施工安装记录：l l土建隐蔽工程记录，土建隐蔽工程记录，l l管线隐蔽工程记录，管线隐蔽工程记录，l l设备开箱检查记录，设备开箱检查记录，l l管道压力试验记录，管道压力试验记录，l l管道系统吹洗（脱脂）记录，管道系统吹洗（脱脂）记录，l l风管漏风检查记录，风管漏风检查记录，l l风管清扫卫生记录等风管清扫卫生记录等外观检查外观检查8/13/20248/13/20246262徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC安装确认（IQ）分项
83、确认分项确认l l新风系统（见前新风系统（见前 关于新风）关于新风）l l送风系统送风系统 风管、风管法兰、柔性短管、密封垫、防火阀、消声器等风管、风管法兰、柔性短管、密封垫、防火阀、消声器等 空调器（箱）内，至少应有表冷器和加热器，不得无再热器空调器（箱）内，至少应有表冷器和加热器，不得无再热器（特殊干燥地区如新疆除外）。寒冷地区空调器（箱）或新风（特殊干燥地区如新疆除外）。寒冷地区空调器（箱）或新风空调器（箱）入口必须有预热器空调器（箱）入口必须有预热器 宜采用表冷器安在风机正压段，并不用水封排凝结水而是用气宜采用表冷器安在风机正压段，并不用水封排凝结水而是用气封的办法；空调器负压段表冷段
84、的冷凝水排水口下必须有足够封的办法；空调器负压段表冷段的冷凝水排水口下必须有足够高的存水弯，如有阀门，应有冬季关掉阀门的指示高的存水弯，如有阀门，应有冬季关掉阀门的指示 ； 空调器内加湿器不应采用有水介入空气的加湿方式，以消除细空调器内加湿器不应采用有水介入空气的加湿方式，以消除细菌生存条件和水中杂质菌生存条件和水中杂质 过滤器检查过滤器检查8/13/20248/13/20246363徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC安装确认（IQ）回、排风系统回、排风系统l l回风管上最好设消声器、防火阀回风管上最好设消声器、防火阀l l采取有效措施避免污染和交叉污染，回风口应有过滤采取有效措
85、施避免污染和交叉污染，回风口应有过滤器器l l回风口上边离地宜不超过回风口上边离地宜不超过500mm500mm，下边离地宜不小于，下边离地宜不小于100mm 100mm l l回风口格栅应为竖条，单向流场合宜采用定风向可调回风口格栅应为竖条，单向流场合宜采用定风向可调风量的形式风量的形式 l l排除可能含有排除可能含有类及生物危险度的生物气溶胶的类及生物危险度的生物气溶胶的管道必须是不锈钢焊接成型的负压管道。高效过滤器管道必须是不锈钢焊接成型的负压管道。高效过滤器应有过滤器安全拆卸的措施应有过滤器安全拆卸的措施 l l当采用动态气流密封的零漏泄排风装置时，指示正压当采用动态气流密封的零漏泄排风
86、装置时，指示正压腔内压力的仪表应显示腔内压力的仪表应显示5Pa 5Pa 8/13/20248/13/20246464徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC安装确认（IQ）自控系统l l安装正确安装正确l l目检目检l l模拟试验模拟试验l l模拟故障报警模拟故障报警l l电加热器与送风机连锁，应有无风断电、超温电加热器与送风机连锁，应有无风断电、超温断电保护装置断电保护装置l l电加热器的金属风管接地电加热器的金属风管接地8/13/20248/13/20246565徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件自控系统的报警空调净化系统的电加热器应与送风机联锁，并应有无风断空调净化系统的电
87、加热器应与送风机联锁，并应有无风断电、超温断电保护装置；电加热器的金属风管应接地。电、超温断电保护装置；电加热器的金属风管应接地。要求电加热器与送风机联锁，是一种保护控制，可避免系要求电加热器与送风机联锁，是一种保护控制，可避免系统中因无风电加热器单独工作导致的火灾。为了进一步提统中因无风电加热器单独工作导致的火灾。为了进一步提高安全可靠性，还要求设无风断电、超温断电保护措施，高安全可靠性，还要求设无风断电、超温断电保护措施，例如，用监视风机运行的风压差开关信号及在电加热器后例如，用监视风机运行的风压差开关信号及在电加热器后面设超温断电信号与风机启停联锁等方式，来保证电加热面设超温断电信号与风
88、机启停联锁等方式，来保证电加热器的安全运行。器的安全运行。连接电加热器的金属风管接地，可避免因漏电造成触电类连接电加热器的金属风管接地，可避免因漏电造成触电类的事故。的事故。 8/13/20248/13/20246666徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC运行确认（OQ）检查竣工图检查竣工图/ /设计变更文件设计变更文件检查运行操作规程或手册检查运行操作规程或手册l l有关注意事项；有关注意事项；l l关键性参数可接受范围；关键性参数可接受范围；l l不正常运行时的纠正措施和报警功能；不正常运行时的纠正措施和报警功能；l l指示仪表的运行状况；指示仪表的运行状况；l l必要的电气图
89、纸必要的电气图纸l l其他其他8/13/20248/13/20246767徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC运行确认（OQ）单机试运转单机试运转l l风机风机 风机在额定转速下运行时间不小于风机在额定转速下运行时间不小于2h2h，注意电源线是否接反。滑动轴，注意电源线是否接反。滑动轴承最高温度不得超过承最高温度不得超过7070，滚动轴承最高温度不得超过，滚动轴承最高温度不得超过8080。 l l水泵水泵 在设计负荷下连续运转不应少于在设计负荷下连续运转不应少于2h2h，注意电源线是否接反。滑动轴承，注意电源线是否接反。滑动轴承最高温度不得超过最高温度不得超过7070，滚动轴承最高
90、温度不得超过，滚动轴承最高温度不得超过7575。密封处。密封处无明显漏水（无明显漏水（320320滴滴/min/min）。）。 l l空调机组空调机组 空调风量、阻力、湿度、换热器换热量等测定数据空调风量、阻力、湿度、换热器换热量等测定数据 l l冷却塔冷却塔 应进行通水调试。应进行通水调试。 l l冷水机组和空调主机冷水机组和空调主机 应存泄漏或其它试验结果应存泄漏或其它试验结果 8/13/20248/13/20246868徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HVAC运行确认（OQ）系统联合试运转系统联合试运转l l单单机机试试运运转转合合格格后后，必必须须进进行行带带冷冷（热热）源源的
91、的系系统统正正常常联联合合试试运运转，并不少于转，并不少于8h8h，无异常。，无异常。l l联合试运转正常得以确认后，应进行调整测试并对其内容和结果联合试运转正常得以确认后，应进行调整测试并对其内容和结果确认。确认。 系统调试系统调试l l通风机的转数、风量及出口静压的检测；通风机的转数、风量及出口静压的检测；l l各室、各分支系统风量的测定和平衡；各室、各分支系统风量的测定和平衡；l l室内静压的检测和调整；室内静压的检测和调整；l l自自动动控控制制调调节节系系统统联联合合运运转转，精精密密设设定定和和调调整整，温温、湿湿度度的的设定和调整；设定和调整；l l高效过滤器的检漏（如安装确认已
92、有此项，则不必测试）；高效过滤器的检漏（如安装确认已有此项，则不必测试）；l l室内洁净度级别。室内洁净度级别。l l有有工工况况转转换换或或联联锁锁功功能能，压压力力调调节节功功能能的的应应进进行行各各种种工工况况转转换调整。换调整。结果确认结果确认8/13/20248/13/20246969徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HEPA挑战性试验气溶胶挑战性试验气溶胶PAOFDAFDA的的的的CGMPCGMP陈述：陈述：陈述：陈述：无菌条件的重要一环是对无菌条件的重要一环是对HEPAHEPA过滤器的维护。泄漏测试应该在安装时进行过滤器的维护。泄漏测试应该在安装时进行以检测在密封垫圈处、结
93、构、过滤媒介处的不同以检测在密封垫圈处、结构、过滤媒介处的不同点的裂缝情况。其后，针对安装在无菌处理设备点的裂缝情况。其后，针对安装在无菌处理设备中的中的HEPAHEPA过滤器的泄漏测试应该定期进行。例如，过滤器的泄漏测试应该定期进行。例如，无菌处理房间的测试应该有一年两次。如果当空无菌处理房间的测试应该有一年两次。如果当空气质量不能接受时，就可能调整设施的状况，这气质量不能接受时，就可能调整设施的状况，这样可能导致天花板和墙体结构的变化，这就需要样可能导致天花板和墙体结构的变化，这就需要补充测试，它也可以作为药品灭菌失败后的测试。补充测试，它也可以作为药品灭菌失败后的测试。应该通过泄漏测试的
94、过滤器是安装在干热隧道中。应该通过泄漏测试的过滤器是安装在干热隧道中。8/13/20248/13/20247070徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HEPA挑战性试验气溶胶挑战性试验气溶胶PAO任何HEPA 过滤器的气溶胶挑战实验必须满足严格的物理化学参数（如，粘度）的规范。合成树脂可塑剂（DOP）和Poly-alpha-olefin(PAO)是合适的泄漏测试气溶胶溶胶。一些替代的气溶胶似是有问题的，因为它们会引起测试环境的微生物污染。所以必须确保所使用的替代气溶胶不会促进微生物生长。8/13/20248/13/20247171徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HEPA挑战性试验气
95、溶胶挑战性试验气溶胶PAO过滤泄漏测试和效率测试之间有很大的不同。效过滤泄漏测试和效率测试之间有很大的不同。效率测试是确定过滤器穿透率的一般测试。一个紧率测试是确定过滤器穿透率的一般测试。一个紧密的密的HEPAHEPA过滤器能够留住过滤器能够留住99.9799.97的直径大于的直径大于0.30.3微米的粒子。微米的粒子。8/13/20248/13/20247272徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件HEPA挑战性试验气溶胶挑战性试验气溶胶PAO定期进行泄漏测试的目的，换句话说，是来监测过滤网、定期进行泄漏测试的目的，换句话说，是来监测过滤网、过滤框、或密封的泄漏情况。挑战试验应该使用，有光
96、学过滤框、或密封的泄漏情况。挑战试验应该使用，有光学散射多分散系的粒子，大小在亚微细粒的范围，包括足够散射多分散系的粒子，大小在亚微细粒的范围，包括足够数量的数量的0.30.3微米直径的粒子。没有引入足够的已知粒径的微米直径的粒子。没有引入足够的已知粒径的上游挑战测试，过滤器的上游对检测泄漏是无效的。例如，上游挑战测试，过滤器的上游对检测泄漏是无效的。例如，依靠光度计的精确性，依靠光度计的精确性，DOPDOP挑战应该以过滤器设计的流量，挑战应该以过滤器设计的流量，在上游引入浓度在在上游引入浓度在2525100100微克微克/ /升的气溶胶。泄漏试验升的气溶胶。泄漏试验应该现场进行，在过滤器下游
97、面应该通过光度计进行扫描，应该现场进行，在过滤器下游面应该通过光度计进行扫描，标准流量应该是每分钟一立方英尺。下游的泄漏应该通过标准流量应该是每分钟一立方英尺。下游的泄漏应该通过探测器换算为上游挑战的百分数。扫描应该在过滤器的整探测器换算为上游挑战的百分数。扫描应该在过滤器的整个过滤面上进行。个过滤面上进行。HEPAHEPA过滤器的全部测试应该被完全记过滤器的全部测试应该被完全记录下来。录下来。ISO_14644-3-20051.pdfISO_14644-3-20051.pdf8/13/20248/13/20247373徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件八、性能确认分类举例八、性能确认分
98、类举例举例布局举例布局举例布局举例布局l l大输液大输液大输液大输液.bmp.bmpl l多品种冻干多品种冻干多品种冻干多品种冻干.bmp.bmpl l无菌粉针无菌粉针无菌粉针无菌粉针.bmp.bmpl l小针小针小针小针.bmp.bmpl l口服液口服液口服液口服液.bmp.bmp不同类型药品生产企业的洁净区布置不同类型药品生产企业的洁净区布置不同类型药品生产企业的洁净区布置不同类型药品生产企业的洁净区布置l l照片照片照片照片 冻干冻干冻干冻干.ppt.pptl l照片照片照片照片 水针水针水针水针.ppt.pptl l照片照片照片照片 疫苗疫苗疫苗疫苗.ppt.pptl l照片照片照片照
99、片 口服制剂口服制剂口服制剂口服制剂.ppt.pptl l照片照片照片照片 包装包装包装包装.ppt.ppt8/13/20248/13/20247474徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件欧盟的CGMP（附录1)尘尘粒最大允粒最大允许许数数/m/m3 3静静态态(b)(b)动态动态(b)(b)级别级别0.5m 0.5m 5.0m5.0m0.5m0.5m5.0m5.0mA A352035202020352035202020B B35203520292935200035200029002900C C352000352000290029002900029000D D2900029000不作不作规
100、规定定不作不作规规定定8/13/20248/13/20247575徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件与国际标准比较与国际标准比较动态与静态动态与静态(粒子和细菌）粒子和细菌）分级分级数值数值对核心区的控制对核心区的控制8/13/20248/13/20247676徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件ISO/TC209 14644.1ClassificatioClassification number(N)n number(N)0.10.10.20.20.30.30.50.51 15 5ISO class 1ISO class 110102 2ISO class 2ISO class 2
101、100100242410104 4ISO class 3ISO class 31000100023723710210235358 8ISO class 4ISO class 4100001000023702370102010203523528383ISO class 5ISO class 5100000100000 2370023700 1020010200352035208328322929ISO class 6ISO class 6237000237000 102000102000352003520083208320293293ISO class 7ISO class 7352000352
102、000832008320029302930ISO class 8ISO class 88320008320002930029300ISO class 9ISO class 92930002930008/13/20248/13/20247777徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件以浮游菌为例与国际标准比较以浮游菌为例与国际标准比较EU GMP 附录 1FDA GMPUSP 31TGA GMPISO 14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别Grade A11001M3.53Grade A1Class 5Grade B1010007/Grade B10Clas
103、s 6Grade C1001000010M5.520Grade C100Class 7Grade D200100000100M6.5100Grade D200Class 8/8/13/20248/13/20247878徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件以沉降菌为例与国际标准比较以沉降菌为例与国际标准比较EU GMP 附录 1FDA GMPUSP 31TGA GMPISO 14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别Grade A11001M3.5/Grade A1Class 5Grade B510003/Grade B5Class 6Grade C5010
104、0005M5.5/Grade C50Class 7Grade D10010000050M6.5/Grade D100Class 8/8/13/20248/13/20247979徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件无菌生产的典型工程系统示例8/13/20248/13/20248080徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件典型确认示例8/13/20248/13/20248181徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件纠偏限度和报警限度纠偏限度和报警限度对对对对于于于于微微微微生生生生物物物物测测测测试试试试的的的的取取取取样样样样频频频频次次次次，如如如如果果果果出出出出现现现现下下下下列列
105、列列情情情情况况况况应应应应考考考考虑虑虑虑修修修修改改改改，在在在在评评评评估估估估以以以以下下下下情情情情况况况况后后后后，也也也也应应应应确确确确定定定定其其其其它它它它项目的测试频次：项目的测试频次：项目的测试频次：项目的测试频次： 连续超过报警限和启动限；连续超过报警限和启动限；连续超过报警限和启动限；连续超过报警限和启动限； 停工时间比预计延长；停工时间比预计延长；停工时间比预计延长；停工时间比预计延长； 关键区域内发现有传染的试剂；关键区域内发现有传染的试剂；关键区域内发现有传染的试剂；关键区域内发现有传染的试剂； 在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；在生产期间，空气净化
106、系统进行任何重大的维修；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修； 环境设施的限制引起工艺的改变；环境设施的限制引起工艺的改变；环境设施的限制引起工艺的改变；环境设施的限制引起工艺的改变； 日常操作记录反映出倾向性的数据；日常操作记录反映出倾向性的数据；日常操作记录反映出倾向性的数据；日常操作记录反映出倾向性的数据； 净化和消毒规程的改变；净化和消毒规程的改变；净化和消毒规程的改变；净化和消毒规程的改变； 引起生物污染的事故等引起生物污染的事故等引起生物污染的事故等引起生物污染的事故等8/13/20248/13/20248282徐敏凤徐敏凤HVAC
107、HVAC讲课件讲课件性能确认性能确认（PQ）涉及的项目涉及的项目高效过滤器高效过滤器HEPAHEPA的气溶胶挑战性试验（的气溶胶挑战性试验（DOPDOP或或PAOPAO）l lAerosol.wmvAerosol.wmv气流流型的测试气流流型的测试气流方向气流方向.mov.mov 62.mpg62.mpg自净时间的测试自净时间的测试系统送风量的平衡和调整系统送风量的平衡和调整测试仪器图片测试仪器图片.ppt.ppt系统静压差的平衡和调整系统静压差的平衡和调整测定换气次数或截面平均风速测定换气次数或截面平均风速测定悬浮粒子和微生物测定悬浮粒子和微生物测定温度湿度测定温度湿度照度与噪声照度与噪声8
108、/13/20248/13/20248383徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件GMP对洁净室（区）的相关测试参数换气次数（截面平均风速）换气次数（截面平均风速）温度温度相对湿度相对湿度静压差静压差悬浮粒子悬浮粒子浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌噪声噪声照度照度8/13/20248/13/20248484徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件洁净室测试注意事项首首先先要要建建立立环环境境监监测测程程序序，否否则则不不能能保保证证设设计计和和验验证证的的成成果果。设设计计和和验验证证本本身身是是一一项项长长期期的的工工作作，这这样样才才能能证证实实设设备备以以及及产产品品的的接接触触环环境境是是洁洁
109、净净和和卫卫生生的的，并并可可以以确确定定潜潜在在的污染物是否能被控制到适当水平；的污染物是否能被控制到适当水平；在在进进行行项项目目测测试试之之前前，应应先先确确定定待待测测区区域域、测测试试状状态态、仪仪器器设设备备、测测试试规规程程、采采样样点点位位置置、评评价价标标准准以以及及相相关关注注意意事项；事项；所所有有仪仪器器设设备备在在未未进进入入被被测测区区域域时时，应应保保证证其其符符合合性性、有有效效性性和和已已完完成成清清洁洁，或或在在相相应应的的洁洁净净室室内内准准备备和和存存放放（用用保保护护罩罩或或其其它它适适当当地地外外罩罩保保护护仪仪器器）；测测试试人人员员在在测测试试时
110、时必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服；必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服；在在测测试试时时应应避避免免肤肤屑屑、微微生生物物或或人人体体皮皮肤肤上上的的油油造造成成潜潜在在的污染；的污染；8/13/20248/13/20248585徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件测试方法测试顺序温度, 相对湿度的影响换气次数/风速的影响静压差的影响气流组织与自净时间对测试的影响测试数据的处理8/13/20248/13/20248686徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件浮游菌浮游菌/沉降菌沉降菌/表面接触菌测试表面接触菌测试浮游菌l l测试前应检查采样器培养皿等测试前应检查采样器培养皿等l l
111、消毒消毒l l气流速度和采样时间气流速度和采样时间沉降菌l l测试前的检查测试前的检查l l采样的步骤采样的步骤l l真菌的采样真菌的采样表面接触菌8/13/20248/13/20248787徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件相关措施更更衣衣应应遵遵守守规规定定，外外面面的的衣衣服服不不能能带带进进100000100000级级以上的区域；以上的区域；洗洗衣衣设设施施的的隔隔离离是是非非常常理理想想的的选选择择，使使得得它它不不会会集集聚聚和和传传播播污污染染，洗洗衣衣应应根根据据衣衣服服材材质质选选择择合合适适的的洗洗涤涤干干燥燥程程序序，不不正正确确的的洗洗涤涤会会损损害害衣衣服服纤纤
112、维维，可能增加落尘的危险；可能增加落尘的危险；物物品品进进出出洁洁净净区区域域应应设设置置缓缓冲冲设设施施，宜宜采采用用气气闸闸或连锁装置或连锁装置8/13/20248/13/20248888徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件改进和维护在洁净厂房内，操作人员被认为是微粒和细菌的在洁净厂房内，操作人员被认为是微粒和细菌的在洁净厂房内，操作人员被认为是微粒和细菌的在洁净厂房内，操作人员被认为是微粒和细菌的最主要制造者最主要制造者最主要制造者最主要制造者. . . .人员的管理要靠严格的工艺纪律和人员的管理要靠严格的工艺纪律和人员的管理要靠严格的工艺纪律和人员的管理要靠严格的工艺纪律和完善的完
113、善的完善的完善的SOPSOPSOPSOP，还有良好的监督机制来保证，还有良好的监督机制来保证，还有良好的监督机制来保证，还有良好的监督机制来保证 出入洁净区域的人员数量和出入方式非常关键出入洁净区域的人员数量和出入方式非常关键出入洁净区域的人员数量和出入方式非常关键出入洁净区域的人员数量和出入方式非常关键 洁净厂房应定期消毒洁净厂房应定期消毒洁净厂房应定期消毒洁净厂房应定期消毒 洁净工作服清洁周期的确定也非常重要洁净工作服清洁周期的确定也非常重要洁净工作服清洁周期的确定也非常重要洁净工作服清洁周期的确定也非常重要 初效、中效过滤器的定期清洗、高效过滤器的定初效、中效过滤器的定期清洗、高效过滤器的定初效、中效过滤器的定期清洗、高效过滤器的定初效、中效过滤器的定期清洗、高效过滤器的定期更换等期更换等期更换等期更换等8/13/20248/13/20248989徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件结束语若有不妥之处，务请指正！8/13/20248/13/20249090徐敏凤徐敏凤HVACHVAC讲课件讲课件
